Pricoron® 10mg film tableta

Hipertenzija

Terapija hipertenzije.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.

Doziranje

Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) i odgovoru krvnog pritiska na terapiju.

Hipertenzija

Lek Pricoron se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza je 5 mg koja se uzima jednom dnevno, ujutru.

Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno sa renovaskularnom hipertenzijom, sa gubitkom soli i/ili smanjenim volumenom, srčanom dekompenzacijom ili teškom hipertenzijom) mogu doživeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih pacijenata preporučena početna doza je 2,5 mg i terapiju treba započeti pod nadzorom lekara.

Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.

Simptomatska hipotenzija može nastupiti posle započinjanja terapije perindopril-argininom; to je verovatnije kod pacijenata koji se već istovremeno leče diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili koncentracija soli.

Ukoliko je moguće, primenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom Pricoron (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa hipertenzijom kojima se ne može ukinuti diuretik, terapiju lekom Pricoron treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. Doziranje leka Pricoron treba uskladiti prema odgovoru krvnog pritiska na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapija diuretikom se može nastaviti.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se može povećati na 5 mg posle mesec dana, a zatim na 10 mg ukoliko je potrebno u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu u nastavku teksta).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka Pricoron je 5 mg jednom dnevno tokom dve nedelje, a zatim se može povećati na 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega i ukoliko se doza od 5 mg dobro podnosi.

Starijim pacijentima bi trebalo davati 2,5 mg jednom dnevno tokom nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno tokom narednih nedelju dana pre uvođenja doze od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).

Dozu povećati samo ukoliko se prethodna niža doza dobro podnosila.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega doziranje treba da bude zasnovano na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

* Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju posle dijalize.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka za doziranje. Zbog toga se upotreba ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene

Za oralnu upotrebu. Preporučuje se uzimanje leka Pricoron jednom dnevno, ujutru pre obroka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Ranija pojava angioedema povezanog sa prethodnom terapijom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

• Nasledni ili idiopatski angioedem;

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Istovremena primena leka Pricoron sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• Istovremena primena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija perindoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti i odeljke 4.4 i 4.5);

• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ukoliko se tokom prvog meseca terapije perindoprilom pojavi epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne), treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije.

Hipotenzija

Primena ACE inhibitora može izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenziom, a verovatnije je da će se javiti kod pacijenata sa poremećajem volumena izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa teškom renin-zavisnom hipertenzijom (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije uočena je simptomatska hipotenzija. Najverovatnije je da će se to javiti kod pacijenata sa težim stepenima srčane insuficijencije, kao posledica upotrebe visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili oštećene bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doza treba sprovesti pod nadzorom lekara (videti odeljke 4.2 i 4.8). Sličan pristup se primenjuje i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preterani pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta. Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon podizanja krvnog pritiska posle povećanja volumena. Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, perindopril-arginin može dovesti do dodatnog smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze leka Pricoron ili prekid njegove primene.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, tako i perindopril-arginin treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz leve komore, kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećene funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) početna doza perindoprila treba da se prilagodi prema pacijentovom klirensu kreatinina (videti odeljak 4.2) a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Kod ovih pacijenata rutinsko praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma u serumu je deo uobičajene medicinske prakse (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala primenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. U takvoj situaciji prijavljena je akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećena su povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna posle prekida terapije. Naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom lekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik, trebalo bi ih isključiti, a bubrežnu funkciju pratiti u prvim nedeljama terapije lekom Pricoron.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata sa neprepoznatom prethodno postojećom bubrežnom vaskularnom bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se perindopril-arginin daje u kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. U ovom slučaju može biti potrebno da se smanji doza i/ili isključi diuretik i/ili lek Pricoron.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje druge vrste dijalizne membrane ili druge vrste antihipertenziva.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u upotrebi perindopril-arginina kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u vrednosti kreatinina u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa su prijavljeni retko prilikom terapije ACE inhibitorima, uključujući i perindopril-arginin (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti u bilo koje vreme u toku terapije.

U takvim slučajevima, lek Pricoron treba odmah obustaviti i na odgovarajući način pacijenta pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima kada su edemi bili ograničeni na lice ili usne, obično su prolazili bez terapije, iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kod edema jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, treba bez odlaganja primeniti hitnu terapiju, koja može uključivati adrenalin i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivim nadzorom lekara sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa upotrebom ACE inhibitora mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3). Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog oticanja lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostifikovan

procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvučni pregled ili tokom hirurške intervencije, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema. Sakubitril/valsartan se ne sme uvoditi dok ne istekne 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati pre nego što istekne 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa neprilizin (NEP) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju neprilizin (NEP) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin.

Anafilaktoidne reakcije za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze)

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na otrov hymenoptera venom) mogu doživeti anafilaktoidne reakcije. Kod nekih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javile pri slučajnom izlaganju otrovu.

Insuficijencija jetre

Terapija ACE inhibitorima je retko povezivana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima i njihovo stanje treba pratiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati sa krajnjim oprezom pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije, koje ponekad nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita, i pacijente treba uputiti da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Rasa

ACE inhibitori dovode do veće stope nastanka angioedema kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa. Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u smanjenju krvnog pritiska kod pripadnika crne populacije, u odnosu na ostatak populacije, najverovatnije zbog česte pojave stanja malih vrednosti renina kod pripadnika crne populacije.

Kašalj

Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE inhibitorom. Kašalj usled upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije /anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili će primati anestetike koji izazivaju hipotenziju, perindopril-arginin može usled kompenzatornog oslobađanja renina da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usled pomenutog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena plazme.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje kao što je dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu upotrebu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemente kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim, kotrimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je upotreba navedenih supstanci neophodna, treba ih pažljivo upotrebljavati i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvih meseci terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i perindoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odgovoriti na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća,

terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pomoćne supstance

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin- aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Neki lekovi ili terapeutske klase mogu povećati učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije.

Istovremena upotreba je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka iz druge grupe.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Aliskiren

Rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora

U literaturi se navodi da kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE

inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina je povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na određene pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin

Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid,...), soli kalijuma, suplementi koji sadrže kalijum ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji perindoprilom može se javiti hiperkalemija, naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva).

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum mogu značajno povećati vrednosti kalijuma u serumu. Zbog toga kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima nije preporučljiva. Ako je uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti u nastavku teksta.

Litijum

Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma i toksičnosti prilikom istovremene upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se istovremena upotreba perindoprila sa litijumom, ali ako se ta kombinacija pokaže neophodnom, koncentraciju litijuma u krvi treba često kontrolisati (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na sniženje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj uticaj je izraženiji u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen

Povećano antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni čija je zapremina cirkulišuće tečnosti i/ili elektrolita smanjena, mogu doživeti preveliko smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih dejstava može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre uvođenja terapije i primenom male doze perindoprila koja se postepeno povećava. Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla prouzrokovati smanjenje volumena/koncentracije elektrolita i tečnosti, mora se se prestati sa uzimanjem diuretika pre uvođenja ACE u terapiju, nakon čega se diuretik koji ne štedi kalijum može ponovo uvesti, ili se lečenje ACE inhibitorom mora započeti u maloj dozi koja se postepeno povećava. Kod kongestivne

srčane insuficijencije lečene diureticima, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Primena terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, kod pacijenata ranije lečenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje povećan je rizik od hiperkalemije sa potencijalno smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije. Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da li kod pacijenta postoji hiperkalemija ili oštećena funkcija bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a kasnije jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primeniti uz oprez, naročito starijim pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu odgovarajuće hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu funkciju bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično nakon toga.

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj rizik može da bude povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lek koji se koristi protiv akutne dijareje) (videti odeljak 4.4).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja angioedema (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do pojave hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do pojave hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba koja zahteva pažnju

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može još više sniziti krvni pritisak.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Rizik od nastanka angioedema je povećan, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP- IV) gliptinom kod pacijenata koji se istovremeno leče ACE inhibitorom.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatikomimetici

Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Kod pacijenata na terapiji zlatom u obliku injekcija (natrijum-aurotiomalat) i na istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, uključujući i perindopril, retko su bile prijavljene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju nalete crvenila na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim u slučajevima kada se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorom neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne lekove sa jasno utvrđenim bezbedonosnim profilom za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi preći na drugi lek.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva kod ljudi fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučna provera funkcije bubrega i razvoja lobanje. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće treba pažljivo posmatrati zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o upotrebi perindopril-arginina tokom dojenja, primena leka Pricoron u toku dojenja se ne preporučuje, već je tokom dojenja poželjno preći na druge terapije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito u slučajevima dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođenih beba.

Plodnost

Nije bilo dejstva na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Perindopril-arginin nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali individualne reakcije zbog niskog krvnog pritiska se mogu javiti kod nekih pacijenata, naročito na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilom ACE inhibitora:

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja leka i primećena tokom upotrebe su: vrtoglavica, glavobolja, parestezije, vertigo, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja,

abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog perioda primene perindoprila i razvrstana su prema učestalosti u sledeće grupe: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko

(< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Klinička ispitivanja

Tokom randomizovanog perioda studije EUROPA, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javila su se ozbiljna neželjena dejstva: 16 (0,3%) od 6122 pacijenta koji su primali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je primećena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril (6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Lečenje

Preporučena terapija u slučaju predoziranja je primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora (0,9% rastvor natrijum-hlorida). Ukoliko nastupi hipotenzija, pacijenta treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Kod bradikardije rezistentne na terapiju indikovana je ugradnja pejsmejkera. Neophodno je stalno pratiti vitalne znake, kao i koncentraciju elektrolita i kreatinina u serumu.