Mounjaro 10mg rastvor za injekciju u bočici

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za lečenje dijabetesa, lekovi za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, isključujući insuline, ATC kod: A10BX16

Mehanizam dejstva

Tirzepatid je dugodelujući agonist receptora za GIP i GLP-1 sa visokom selektivnošću za humane GIP i GLP-1 receptore. Tirzepatid ima visok afinitet za vezivanje i sa GIP i za GLP-1 receptorima. Aktivnost tirzepatida na GIP receptoru slična je aktivnosti nativnog hormona GIP. Aktivnost tirzepatida na GLP-1 receptoru manja je u odnosu na nativni hormon GLP-1. Oba receptora su prisutna u endokrinim alfa i beta ćelijama pankreasa, srcu, krvotoku, imunskim ćelijama (leukociti), crevima i bubrezima. Receptori GIP prisutni su i u adipocitima.

Pored toga, i receptori za GIP i receptori za GLP-1 eksprimiraju se u delovima mozga važnim za regulaciju apetita. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se tirzepatid distribuira u neurone u moždanim regijama koje su uključene u regulaciju apetita i unosa hrane, i aktivira ih. Ispitivanja na životinjama pokazuju da tirzepatid putem GIP receptora može modulirati iskorišćavanje masti. U in vitro kulturi humanih adipocita tirzepatid deluje na GIP receptore kako bi regulisao preuzimanje glukoze i modulirao preuzimanje lipida i lipolizu.

Kontrola glikemije

Tirzepatid poboljšava kontrolu glikemije tako što kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 putem nekoliko mehanizama smanjuje koncentracije glukoze natašte i postprandijalno.

Regulisanje apetita i energetski metabolizam

Tirzepatid smanjuje telesnu masu i masu masnog tkiva u telu. Smanjenje telesne mase uglavnom je posledica smanjene mase masnog tkiva. Mehanizmi povezani sa smanjenjem telesne mase i mase masnog tkiva u telu uključuju smanjenje unosa hrane regulisanjem apetita. Kliničke studije su pokazale da tirzepatid smanjuje kalorijski unos i apetit povećavanjem osećaja sitosti i punoće želuca i smanjivanjem osećaja gladi. Tirzepatid takođe smanjuje intenzitet želje za hranom i sklonost ka hrani sa visokim udelom šećera i masti. Tirzepatid modulira iskorišćavanje masti.

Farmakodinamska dejstva

Lučenje insulina

Tirzepatid povećava osetljivost β-ćelija pankreasa na glukozu. Poboljšava prvu i drugu fazu lučenja insulina na način zavisan od glukoze.

U ispitivanju zasnovanom na hiperglikemijskoj sponi (engl. clamp) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, upoređen je uticaj tirzepatida na lučenje insulina sa placebom i sa selektivnim agonistom receptora GLP-1 semaglutidom u dozi od 1 mg. Tirzepatid je u dozi od 15 mg poboljšao prvu fazu lučenja insulina za 466%, a drugu za 302% u odnosu na početne vrednosti. Kod primene placeba nije bilo promena stopa prve i druge faze lučenja insulina.

Osetljivost na insulin

Tirzepatid poboljšava osetljivost na insulin.

Tirzepatid je u dozi od 15 mg poboljšao osetljivost celog tela na insulin za 63%, što je mereno M-vrednošću, koja predstavlja merilo za unos glukoze u tkiva, primenom hiperinsulinemijske euglikemijske spone (engl. clamp). Kod primene placeba M-vrednost je bila nepromenjena.

Tirzepatid smanjuje telesnu masu kod pacijenata sa gojaznošću i prekomernom telesnom masom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (nezavisno od telesne mase), što može doprineti poboljšanju osetljivosti na insulin.

Koncentracija glukagona

Tirzepatid je smanjio koncentracije glukagona natašte i postprandijalno na način zavisan od glukoze. Tirzepatid je u dozi od 15 mg smanjio koncentraciju glukagona natašte za 28%, a vrednost PIK glukagona nakon mešanog obroka za 43% u poređenju sa placebom koji nije doveo do promena.

Pražnjenje želuca

Tirzepatid odlaže pražnjenje želuca što može usporiti resorpciju glukoze nakon obroka i dovesti do povoljnog dejstva na postprandijalnu glikemiju. Odlaganje pražnjenja želuca izazvano tirzepatidom se smanjuje tokom vremena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tipa 2

Bezbednost i efikasnost tirzepatida ocenjivani su u pet globalnih, randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3 (SURPASS 1- 5) u kojima je primarni cilj bio da se oceni kontrola glikemije. U ispitivanja je bilo uključeno 6263 lečenih pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 (4199 pacijenata je lečeno tirzepatidom). Sekundarni ciljevi za ocenu uključivali su telesnu masu, procenat pacijenata koji su postigli ciljno smanjenje telesne mase, koncentraciju glukoze u serumu natašte (engl. fasting serum glucose, FSG) i udeo pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA^1c. U svih pet ispitivanja faze 3 ocenjivan je tirzepatid u dozama od 5 mg, 10 mg i 15 mg. Svi pacijenti lečeni tirzepatidom započeli su lečenje dozom od 2,5 mg tokom 4 nedelje. Zatim se doza tirzepatida povećavala za 2,5 mg svake 4 nedelje do postizanja njihove dodeljene doze.

U svim ispitivanjima terapija tirzepatidom je pokazala održiva, statistički značajna i klinički važna smanjenja vrednosti HbA^1c u odnosu na početne vrednosti, kao primarnog cilja u poređenju bilo sa placebom ili sa aktivnim kontrolnim lekom (semaglutid, insulin degludek i insulin glargin) koja su trajala do 1 godine. U jednom ispitivanju ti efekti su se održali do 2 godine. Potvrđena su i statistički značajna i klinički važna smanjenja telesne mase u odnosu na početne vrednosti. Rezultati iz ispitivanja faze 3 prikazani su u nastavku na osnovu podataka prikupljenih tokom lečenja bez dodatne terapije za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue therapy) u modifikovanoj populaciji predviđenoj za lečenje (engl. modified intent-to-treat, mITT), koja je obuhvatala sve randomizovane pacijente koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi ispitivane terapije, izuzimajući pacijente koji su prekinuli ispitivanu terapiju zbog neplaniranog uključenja.

SURPASS-1- Monoterapija

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 40 nedelja, 478 pacijenata kojima glikemija nije bila adekvatno kontrolisana dijetom i fizičkom aktivnošću, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Srednja vrednost starosti pacijenta je bila 54 godine, a 52% su bili muškarci. Na početku ispitivanja pacijenti su imali dijabetes u srednjem trajanju od 5 godina, dok je srednja vrednost BMI bila 32 kg/m².

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

SURPASS-2 - Kombinovana terapija sa metforminom

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (dvostruko slepom u pogledu dodeljene doze tirzepatida) u trajanju od 40 nedelja, 1879 pacijenata bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno, sve u kombinaciji sa metforminom. Srednja vrednost starosti pacijenata bila je 57 godina, a 47% su bili muškarci. Srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 9 godina, dok je srednja vrednost BMI bila 34 kg/m².

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na semaglutid u dozi od 1 mg, nije prilagođeno za multiplicitet. # p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

Vreme (nedelje)

Vreme (nedelje)

Srednja vrednost HbA1c (%)

Srednja vrednost telesne mase (kg)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15mg Semaglutid 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg

SURPASS-3 - Kombinovana terapija sa metforminom i sa inhibitorom SGLT2 ili bez njega

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje, 1444 pacijenta bila su randomizovana da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili insulin degludek, sve u kombinaciji sa metforminom i sa inhibitorom SGLT2 ili bez njega. Na početku ispitivanja 32% pacijenata koristilo je inhibitor SGLT2. Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 8 godina, srednja vrednost BMI je bila 34 kg/m², srednja vrednost starosti je bila 57 godina i 56% su bili muškarci.

Pacijenti koji su primali insulin degludek počeli su terapiju dozom od 10 jedinica/dan koja je prilagođavana korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte < 5 mmol/l. Srednja vrednost doze insulina degludek u 52. nedelji bila je 49 jedinica/dan.

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na insulin degludek, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

Vreme (nedelje)

Vreme (nedelje)

Srednja vrednost HbA1c (%)

Srednja vrednost telesne mase (kg)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulin degludek MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulin degludek

Kontinuirano praćenje koncentracije glukoze (CGM)

Podgrupa pacijenata (N = 243) učestvovala je u oceni 24-časovnih profila glukoze utvrđenih kontinuiranim praćenjem koncentracija glukoze na slepi način. U 52. nedelji pacijenti lečeni tirzepatidom (objedinjeni podaci za doze od 10 mg i 15 mg) proveli su značajno više vremena sa koncentracijama glukoze u euglikemijskom opsegu, definisanom kao vrednosti od 71 do 140 mg/dl (3,9 do 7,8 mmol/l) u poređenju sa pacijentima lečenim insulinom degludekom, sa 73% i 48% perioda od 24 časa u euglikemijskom opsegu, redom.

SURPASS-4- Kombinovana terapija sa 1-3 oralna antidijabetika: sa metforminom, sulfonilureama ili inhibitorom SGLT2

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju do 104 nedelje (primarni parametar praćenja ocenjen u 52. nedelji), 2002 pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom su randomizovana da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili insulin glargin jednom dnevno uz osnovno lečenje metforminom (95%) i/ili sulfonilureama (54%) i/ili inhibitorom SGLT2 (25%). Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 12 godina, srednja vrednost BMI je bila 33 kg/m², srednja vrednost starosti je bila 64 godine i 63% su bili muškarci. Pacijenti koji su primali insulin glargin počeli su lečenje dozom od 10 jedinica/dan koja je prilagođavana korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte od

< 5,6 mmol/l. Srednja vrednost doze insulina glargina u 52. nedelji bila je 44 jedinice/dan.

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na insulin glargin, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

Vreme (nedelje)

Vreme (nedelje)

Srednja vrednost HbA1c (%)

Srednja vrednost telesne mase (kg)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulin glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulin glargin

SURPASS-5- Kombinovana terapija sa titriranim bazalnim insulinom, sa metforminom ili bez njega

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 40 nedelja, 475 pacijenata kojima glikemija nije bila adekvatno kontrolisana insulinom glarginom sa metforminom ili bez njega, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Doze insulina glargina su prilagođavane korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 13 godina, srednja vrednost BMI je bila 33 kg/m², srednja vrednost starosti je bila 61 godina i 56% su bili muškarci. Ukupna procenjena medijana doze insulina glargina na početku ispitivanja bila je 34 jedinice/dan. Medijana doze insulina glargina u 40. nedelji je bila 38, 36, 29 i 59 jedinica/dan pri primeni tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba, redom.

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

Vreme (nedelje)

Vreme (nedelje)

Srednja vrednost HbA1c (%)

Srednja vrednost telesne mase (kg)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo

Kontrola telesne mase

Efikasnost i bezbednost tirzepatida za kontrolu telesne mase u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću kod pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m²) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom (kao što su lečena ili nelečena dislipidemija, hipertenzija, opstruktivna apneja u spavanju ili kardiovaskularna bolest) i sa predijabetesom ili normalnom glikemijom, ali koji nisu imali dijabetes melitus tipa 2, ocenjene su u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 i SURMOUNT-4). U ta ispitivanja bilo je uključeno ukupno 3900 odraslih pacijenata (2518 bilo je randomizovano da primaju tirzepatid).

Terapija tirzepatidom pokazala je klinički značajno i održivo smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom. Osim toga, veći procenat pacijenata je postigao smanjenje telesne mase ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% i

≥ 20% pri primeni tirzepatida nego sa placebom.

Efikasnost i bezbednost tirzepatida za kontrolu telesne mase kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 ocenjeni su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (SURMONT-2) i u podpopulaciji pacijenata sa BMI ≥ 27 kg/m² u 5 randomizovanih ispitivanja faze 3 (SURPASS-1 do -5). U ta ispitivanja je bilo uključeno ukupno 6330 pacijenata sa BMI ≥ 27 kg/m² (4249 pacijenata je bilo randomizovano da primaju tirzepatid). U ispitivanju SURMOUNT-2 terapija tirzepatidom pokazala je klinički važno i održivo smanjenje telesne mase u odnosu na placebo. Osim toga, veći procenat pacijenata postigao je smanjenje telesne mase za ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% i ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo. Analize podgrupa pacijenata sa gojaznošću ili prekomernom telesnom masom iz ispitivanja SURPASS (86% celokupne populacije iz ispitivanja SURPASS 1-5) pokazale su održivo smanjenje telesne mase i veći procenat pacijenata koji su postigli ciljno smanjenje telesne mase u odnosu na aktivan komparator/placebo.

U svim ispitivanjima SURMOUNT korišćena je ista shema povećanja doze tirzepatida kao i u programu SURPASS (počinje se sa 2,5 mg tokom 4 nedelje, nakon čega sledi povećanje u koracima od 2,5 mg svake 4 nedelje do postizanja dodeljene doze).

SURMOUNT-1

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 72 nedelje kod 2539 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m²) ili sa prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m² do

< 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno, ili placebo. Svi pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti tokom celog ispitivanja. Na početku ispitivanja, srednja vrednost starosti pacijenata bila je 45 godina i 67,5% su bile žene, a 40,6% pacijenata imalo je predijabetes. Srednja vrednost BMI na početku je bila 38 kg/m².

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

U ispitivanju SURMOUNT-1, prema objedinjenim podacima za doze od 5 mg, 10 mg i 15 mg tirzepatid je u poređenju sa placebom doveo do značajnog poboljšanja sistolnog krvnog pritiska (-8,1 mmHg prema -1,3 mmHg), vrednosti triglicerida (-27,6% prema -6,3%), ne-HDLholesterola (-11,3%

prema -1,8%), HDL-holesterola (7,9% prema 0,3%) i insulina natašte (-46,9% prema -9,7%).

Među pacijentima u ispitivanju SURMOUNT-1 koji su na početku ispitivanja imali predijabetes (N=1032), 95,3% pacijenata lečenih tirzepatidom ponovo je postiglo normalnu glikemiju u 72. nedelji, u poređenju sa 61,9% pacijenata koji su primali placebo.

SURMOUNT-2

U 72-nedeljnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju, 938 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m²) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) i dijabetes melitusom tipa, 2 bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Pacijenti uključeni u studiju imali su vrednost HbA^1c od 7 - 10%, a lečeni su ili samo dijetom i vežbanjem ili primenom jednog ili više oralnih antihiperglikemiskih lekova. Svi pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i fizičkoj aktivnosti tokom celog ispitivanja. Srednja vrednost starosti pacijenata iznosila je 54 godine, a 51% su bile žene. Srednja vrednost BMI na početku ispitivanja bila je 36,1 kg/m².

†p < 0,05 u odnosu na početnu vrednost.

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

#p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Prema objedinjenim podacima za doze od 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-2 doveo do značajnog poboljšanja sistolnog krvnog pritiska (-7,2 mmHg prema -1,0 mmHg) i vrednosti triglicerida (-28,6% prema -5,8%), ne-HDL-holesterola (-6,6% prema

2,3%) i HDL-holesterola (8,2% prema 1,1%).

SURMOUNT-3

U 84-nedeljnom ispitivanju, 806 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m²) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, uključeno je u 12-nedeljni interventni uvodni period intenzivne promene načina života koje su obuhvatale niskokaloričnu dijetu (1200 – 1500 kcal na dan), pojačanu fizičku aktivnost i često bihevioralno savetovanje. Na kraju 12-nedeljnog uvodnog perioda 579 pacijenata koji su postigli smanjenje telesne mase za ≥ 5,0% randomizovani su da primaju tirzepatid u najvećoj podnošljivoj dozi od 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo tokom 72 nedelje (dvostruko slepa faza). Pacijenti su bili na niskokaloričnoj dijeti i pojačanoj fizičkoj aktivnosti tokom trajanja dvostruko slepe faze ispitivanja. U trenutku randomizacije srednja vrednost starosti pacijenata bila je 46 godina, a 63% su bile žene. Srednja vrednost BMI na randomizaciji je bila 35,9 kg/m².

1 Randomizacija (0. nedelja)

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost1.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

SURMOUNT-4

U 88-nedeljnom ispitivanju, 783 odrasla pacijenta sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m²) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, uključena su u 36-nedeljni uvodni period otvorene terapije tirzepatidom. Na početku uvodnog perioda srednja vrednost telesne mase uključenih pacijenata je bila 107,0 kg, a srednja vrednost BMI 38,3 kg/m². Na kraju uvodnog perioda 670 pacijenata koji su postigli najveću podnošljivu dozu tirzepatida od 10 mg ili 15 mg randomizovano je za nastavak terapije tirzepatidom jednom nedeljno ili za prebacivanje na primanje placeba tokom 52 nedelje (dvostruko slepa faza). Pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti tokom trajanja ispitivanja. Prilikom randomizacije (u 36. nedelji) srednja vrednost starosti pacijenata je bila 49 godina, a 71% su bile žene. Srednja vrednost telesne mase pacijenata pri randomizaciji je bila je 85,2 kg, a srednja vrednost BMI 30,5 kg/m².

Pacijenti koji su nastavili terapiju tirzepatidom tokom dodatne 52 nedelje (do ukupno 88 nedelja) održali su i dodatno povećali smanjenje telesne mase nakon inicijalnog smanjenja telesne mase ostvarenog tokom 36-nedeljnog uvodnog perioda. Smanjenje telesne mase bilo je superiorno i klinički značajno u poređenju sa grupom koja je primala placebo, a u kojoj je primećen znatan povratak telesne mase izgubljene tokom uvodnog perioda (videti tabelu 10 i sliku 9). Ipak, primećena srednja vrednost telesne mase kod pacijenata koji su primali placebo bila je manja u 88. nedelji nego na početku uvodnog perioda (videti sliku 9).

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Rizik od povratka telesne mase na > 95% početne vrednosti u ispitivanju (0. nedelja) u 88. nedelji Analiza vremena do nastupa događaja pokazala je da je kontinuirana terapija tirzepatidom tokom dvostruko slepog perioda smanjila rizik od povratka na više od 95% telesne mase primećene u 0. nedelji kod pacijenata koji su nakon 0. nedelje već izgubili najmanje 5% mase za približno 99% u poređenju sa placebom (hazard ratio, 0,013 [95 % CI: 0,004; 0,046]; p < 0,001).

Dejstvo na telesni sastav

Promene telesnog sastava ocenjivane su u podstudiji ispitivanja SURMOUNT-1 primenom dvoenergetske rendgenske apsorpciometrije (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Rezultati DEXA ispitivanja pokazali su da je terapija tirzepatidom bila povezana sa većim smanjenjem mase masnog tkiva nego mase nemasnog tkiva, što je nakon 72 nedelje dovelo do poboljšanja telesnog sastava u poređenju sa placebom. Osim toga, smanjenje mase ukupnog masnog tkiva je bilo praćeno smanjenjem mase visceralnog masnog tkiva. Navedeni rezultati ukazuju na to da se ukupan gubitak telesne mase najvećim delom mogao pripisati smanjenju masnog tkiva, uključujući visceralno masno tkivo.

Poboljšanje fizičke funkcije

Kod pacijenata sa gojaznošću ili prekomernom telesnom masom koji nisu imali dijabetes i koji su primali tirzepatid pokazala su se mala poboljšanja kvaliteta života vezano za zdravlje, uključujući fizičku funkciju. Poboljšanja su bila veća kod pacijenata koji su lečeni tirzepatidom nego kod onih koji su primali placebo. Kvalitet života vezan za zdravlje ocenjivan je korišćenjem opšteg kratkog upitnika o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36v2 Health Survey Acute Version, SF-36v2).

Opstruktivna apneja u spavanju

Efikasnost i bezbednost tirzepatida za lečenje umerene do teške (AHI>15) opstruktivne apneje u spavanju (OSA), u kombinaciji sa dijetom i fizičkom aktivnošću kod pacijenata sa gojaznošću procenjena je u dva randomizovana dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3 (SURMOUNT-OSA ispitivanje 1 i ispitivanje 2). U ova ispitivanja uključeno je ukupno 469 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom OSA i gojaznošću (234 pacijenta su randomizovana na terapiju tirzepatidom). Pacijenti sa T2DM nisu bili uključeni u ispitivanja. U ispitivanje 1 uključeni su pacijenti koji nisu mogli ili nisu bili voljni da koriste terapiju pozitivnim vazdušnim pritiskom (engl. Positive Airway Pressure, PAP). U ispitivanje 2 su uključeni pacijenti koji su bili na PAP terapiji. Iz ispitivanja 2 nije se mogao doneti nikakav zaključak o potencijalno dodatnoj koristi tirzepatida kada se daje zajedno sa PAP terapijom, jer je primena PAP terapije obustavljena 7 dana pre merenja parametra praćenja efikasnosti. Svi pacijenti su lečeni maksimalnom podnošljivom dozom (engl. maximum tolerated dose, MTD; 10 mg ili 15 mg) tirzepatida ili su primali placebo, jednom nedeljno tokom 52 nedelje.

U oba ispitivanja, terapija tirzepatidom pokazala je statistički značajno i klinički značajno smanjenje indeksa apneje-hipopneje (engl. apnoea-hypopnoea index, AHI) u poređenju sa placebom (videti tabelu 11). Među pacijentima lečenim tirzepatidom, veći udeo pacijenata postigao je smanjenje AHI od najmanje 50% u poređenju sa placebom.

SURMOUNT-OSA, ispitivanje 1 i ispitivanje 2

U dva 52-nedeljna dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja, 469 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom opstruktivnom apnejom u spavanju (OSA) i gojaznošću, randomizovano je na maksimalnu podnošljivu dozu (MTD) za tirzepatid od 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno, ili na placebo, jednom nedeljno. U ispitivanju 1, srednja vrednost starosti pacijenata je bila 48 godina, 33% su bili pacijenti ženskog pola, 35% pacijenata je imalo umerenu OSA, 63% je imalo tešku OSA, 65% je imalo predijabetes, 76% je imalo hipertenziju, 10% je imalo srčane poremećaje, a 81% je imalo dislipidemiju. Pacijenti su imali srednju vrednost pospanosti od 10,5 na Epworth skali pospanosti (engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS).

U ispitivanju 2, srednja vrednost starosti pacijenata je bila 52 godine, 28% su bili pacijenti ženskog pola, 31% pacijenata je imalo umerenu OSA, 68% je imalo tešku OSA, 57% je imalo predijabetes, 77% je imalo hipertenziju, 11% je imalo srčane poremećaje, a 84% je imalo dislipidemiju. Pacijenti su imali srednju vrednost ESS od 10,0.

† p < 0,05, ††p < 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

* p < 0,05, **p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

a Analizirano korišćenjem transformisanih log podataka.

b Krvni pritisak je procenjen u 48. nedelji jer obustavljanje PAP terapije u 52. nedelji može da ometa procenu krvnog pritiska.

Kardiovaskularna procena

Kardiovaskularni (KV) rizik procenjen je putem meta-analize podataka prikupljenih kod pacijenata sa najmanje jednim potvrđenim velikim kardiovaskularnim neželjenim događajem (engl. major adverse cardiovascular event, MACE). Kombinovani parametar praćenja MACE-4 uključivao je smrt zbog KV uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizaciju zbog nestabilne angine.

U primarnoj meta-analizi registracionih ispitivanja faze 2 i 3 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, ukupno 116 pacijenata (tirzepatid: 60 [n=4410]; svi komparatori: 56 [n=2169]) imali su najmanje jedan potvrđen događaj MACE-4. Rezultati su pokazali da primena tirzepatida nije povezana sa dodatnim rizikom od KV događaja u poređenju sa svim komparatorima (HR: 0,81; CI: 0,52 do 1,26).

Sprovedena je dodatna analiza posebno za ispitivanje SURPASS-4 koje je uključivalo pacijente sa utvrđenom KV bolešću. Ukupno 109 pacijenata (tirzepatid: 47 [n=995]; insulin glargin: 62 [n=1000])

imalo je najmanje jedan potvrđen događaj MACE-4. Rezultati su pokazali da primena tirzepatida nije povezana sa dodatnim rizikom od KV događaja u poređenju sa primenom insulina glargina (HR: 0,74; CI: 0,51 do 1,08).

U 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze 3 za kontrolu telesne mase (SURMOUNT 1-3) potvrđen je najmanje jedan MACE događaj kod ukupno 27 učesnika (tirzepatid: 17 [n = 2806]; placebo: 10 [n = 1250]); stopa događaja bila je slična u grupama koje su primale placebo i u grupama koje su primale tirzepatid.

Krvni pritisak

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 sprovedenim kod pacijenata sa T2DM, terapija tirzepatidom dovela je do srednje vrednosti smanjenja sistolnog krvnog pritiska za 6 do 9 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska za 3 do 4 mmHg. Kod pacijenata koji su primali placebo, srednja vrednost smanjenja i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bila je 2 mmHg.

U 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze 3 za kontrolu telesne mase (SURMOUNT 1-3) terapija tirzepatidom dovela je do srednje vrednosti smanjenja sistolnog krvnog pritiska za 7 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska za 4 mmHg. Kod pacijenata koji su primali placebo srednja vrednost smanjenja i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bila je < 1 mmHg.

U dva placebom kontrolisana ispitivanja opstruktivne apneje u spavanju (OSA) faze 3 sa objedinjenom analizom bezbednosti, terapija tirzepatidom dovela je u 52. nedelji do srednje vrednosti smanjenja sistolnog krvnog pritiska za 9,0 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska za 3,8 mmHg. Kod pacijenata koji su primali placebo u 52. nedelji srednja vrednost smanjenja sistolnog krvnog pritiska je bila 2,5 mmHg, a srednja vrednost smanjenja dijastolnog krvnog pritiska je bila 1,0 mmHg.

Ostale informacije

Glukoza u serumu natašte

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 terapija tirzepatidom dovela je do značajnih smanjenja koncentracije glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrednosti (promene od početka ispitivanja do procene primarnog parametra praćenja bile su -2,4 mmol/l do -3,8 mmol/l). Značajna smanjenja koncentracije glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrednosti mogla su se uočiti već nakon 2 nedelje. Daljnje poboljšanje koncentracije glukoze u serumu natašte primećeno je do kraja 42. nedelje i zatim se održalo do kraja najdužeg ispitivanog perioda od 104 nedelje.

Postprandijalna glukoza

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 terapija tirzepatidom dovela je do značajnih smanjenja srednje vrednosti koncentracije postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (srednja vrednost za 3 glavna dnevna obroka) u odnosu na početnu vrednost (promena od početka ispitivanja do procene primarnog parametra praćenja: -3,35 mmol/l do -4,85 mmol/l).

Trigliceridi

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 primena tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg dovela je do smanjenja vrednosti triglicerida u serumu za 15 - 19%, 18- 27% i 21- 25%, redom.

U ispitivanju u trajanju od 40 nedelja u kome je tirzepatid upoređivan sa semaglutidom u dozi od 1 mg, primena tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg dovela je do smanjenja vrednosti triglicerida u serumu za 19%, 24% i 25%, redom, u poređenju sa smanjenjem od 12% pri primeni semaglutida u dozi od 1 mg.

U placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3 u trajanju od 72 nedelje kod pacijenata sa gojaznošću ili prekomernom telesnom masom koji nisu imali T2DM (SURMONT-1), terapija tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg dovela je do smanjenja vrednosti triglicerida u serumu za 24%, 27% i 31%, redom, u poređenju sa smanjenjem od 6% pri primeni placeba.

U 72-nedeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenata sa gojaznošću ili prekomernom telesnom masom i dijabetes melitusom tipa 2 (SURMOUNT-2), terapija tirzepatidom u dozi od 10 mg i 15 mg smanjila je vrednosti triglicerida u serumu za 27% i 31% u poređenju sa smanjenjem od 6% pri primeni placeba.

Udeo pacijenata koji su postigli HbA^1c< 5,7% bez klinički značajne hipoglikemije

U 4 ispitivanja u kojima tirzepatid nije kombinovan sa bazalnim insulinom (SURPASS-1 do -4), 93,6% do 100% pacijenata koji su pri viziti radi ocene primarnog parametra praćenja postigli normalnu glikemiju sa HbA^1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol) je to ostvarilo bez klinički značajne hipoglikemije. U ispitivanju SURPASS-5, 85,9% pacijenata lečenih tirzepatidom koji su postigli HbA^1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol) je to ostvarilo bez klinički značajne hipoglikemije.

Posebne populacije

Na efikasnost tirzepatida za lečenje T2DM nisu uticali starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo, geografska oblast, početni BMI, HbA^1c, trajanje dijabetesa i stepen oštećenja funkcije bubrega.

Na efikasnost tirzepatida za kontrolu telesne mase nisu uticali starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo, geografska oblast, početni BMI i prisustvo ili odsustvo predijabetesa.

Na efikasnost tirzepatida za lečenje umerene do teške opstruktivne apneje u spavanju (OSA) kod pacijenata sa gojaznošću nisu uticali starost, pol, etnička pripadnost, početna vrednost BMI ili početna težina OSA.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Mounjaro u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 i za kontrolu telesne mase (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Tirzepatid se sastoji od 39 aminokiselina i dela C20 dikarboksilne masne kiseline koji omogućava vezivanje za albumin i produžava poluvreme eliminacije.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija tirzepatida se postiže 8 do 72 sata nakon primene doze. Izloženost u stanju ravnoteže postiže se nakon 4 nedelje primene leka jednom nedeljno. Izloženost tirzepatidu povećava se proporcionalno dozi.

Slična izloženost postignuta je kod supkutane primene tirzepatida u abdomen, butinu ili nadlakticu. Apsolutna bioraspoloživost supkutano primenjenog tirzepatida je 80%.

Distribucija

Srednja vrednost prividnog volumena distribucije tirzepatida u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 je približno 10,3 l, a kod pacijenata sa gojaznošću 9,7 l.

Tirzepatid se u velikoj meri vezuje za albumin u plazmi (99%). Biotransformacija

Tirzepatid se metaboliše proteolitičkim cepanjem peptidne strukture, beta-oksidacijom dela C20 dikarboksilne masne kiseline i hidrolizom amida.

Eliminacija

Populaciona srednja vrednost prividnog klirensa tirzepatida je približno 0,06 l/h sa poluvremenom eliminacije od približno 5 dana, što omogućava primenu jednom nedeljno.

Tirzepatid se eliminiše metabolizmom. Metaboliti tirzepatida prvenstveno se izlučuju putem mokraće i fecesa. Tirzepatid u nepromenjenom obliku nije uočen u urinu niti u fecesu.

Posebne populacije

Starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo, telesna masa

Starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo i telesna masa nemaju klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tirzepatida. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost tirzepatidu se povećava sa smanjenjem telesne mase; međutim, uticaj telesne mase na farmakokinetiku tirzepatida nije klinički relevantan.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg procenjena je kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega (blago, umereno, teško, završni stadijum bolesti bubrega) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega pri čemu nisu uočene klinički značajne razlike. To isto je utvrđeno i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i istovremenim oštećenjem funkcije bubrega na osnovu podataka iz kliničkih studija.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg procenjena je kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre pri čemu nisu uočene klinički značajne razlike.

Pedijatrijska populacija

Tirzepatid nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata.

Bočica, jednodozna

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (E339) Natrijum-hlorid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (E339) Benzilalkohol (E1519)

Glicerol Fenol

Natrijum-hlorid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.

Bočica, jednodozna

Pre upotrebe

2 godine

Lek Mounjaro se može čuvati van frižidera do ukupno 21 dan na temperaturi do 30 ºC, a zatim se bočica mora baciti.

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Pre upotrebe

2 godine

Nakon prve upotrebe

30 dana. Čuvati van frižidera na sobnoj temperaturi do 30 ºC. Napunjen injekcioni pen KwikPen se mora baciti 30 dana nakon prve upotrebe.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.

Bočica, jednodozna

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Za uslove čuvanja nakon prve upotrebe leka videti odeljak 6.3.

Bočica, jednodozna

Bočica od providnog stakla sa čepom i zaštitnim zatvaračem. Jedna bočica sadrži 0,5 ml rastvora.

Veličina pakovanja od 1 bočice, odnosno 4 bočice. Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Uložak od providnog stakla smešten u višedozni napunjen injekcioni pen.

Jedan napunjen injekcioni pen KwikPen sadrži 2,4 ml rastvora za injekciju (4 doze od 0,6 ml). Svaki pen sadrži dodatnu zapreminu za ispitivanje protoka pena. Međutim, ako pokušate da primenite preostalu količinu leka, nećete primeniti punu dozu iako je preostalo još leka u penu. Igle nisu uključene u pakovanje.

Veličina pakovanja od 1, odnosno 3 napunjena injekciona pena KwikPen.