Orladeyo 150mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Orladeyo 150mg
Lek Orladeyo je indikovan za rutinsku prevenciju rekurentnih napada hereditarnog angioedema (HAE) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih.
Doziranje
Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa ≥ 40 kg iznosi 150 mg berotralstata, jednom dnevno.
Upotreba u slučaju propuštanja doze
U slučaju propuštene doze berotralstata, pacijent treba da uzme zaboravljenu dozu što pre, pri čemu ne sme da uzme više od jedne doze na dan.
Lek Orladeyo nije namenjen za lečenje akutnih napada HAE (videti odeljak 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se da se izbegne primena berotralstata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotriti odgovarajući monitoring pacijenta (npr. putem EKG-a) (videti odeljak 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka za primenu berotralstata kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD), kojima je potrebna hemodijaliza. Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene berotralstata kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD), (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba izbegavati primenu berotralstata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C), (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efikasnost berotralstata kod dece mlađe od 12 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Orladeyo je namenjen za oralnu primenu. Kapsula se može uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
Opšte
Lek Orladeyo nije namenjen za lečenje akutnih napada HAE, ukoliko dođe do napada, potrebno je započeti individualizovanu terapiju odgovarajućim lekom za hitno ublažavanje simptoma.
Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata sa HAE-om, koji imaju normalnu aktivnost inhibitora C1-esteraze (C1-INH).
Nema dostupnih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg, pa je potrebno izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata.
Produženi QT interval
Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu se razviti povećane koncentracije berotralstata u serumu, koje su povezane sa rizikom od produžetka QT intervala. Treba izbegavati primenu berotralstata kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti u riziku od produžetka QT intervala. Poželjno je izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotriti odgovarajući monitoring pacijenta (npr. putem EKG-a).
Nema dostupnih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata sa nezavisnim faktorima rizika za razvoj produženog QT intervala, kao što su poremećaji elektrolita, dijagnostifikovani postojeći produžetak QT intervala (stečeni ili nasledni), starije godine (videti odeljak 4.2) ili istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da dovode do produžetka QT intervala. Preporučuje se da se izbegne primena leka berotralstata kod ovih pacijenata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotriti odgovarajući monitoring pacijenta (npr. putem EKG-a).
Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Uticaj drugih lekova na berotralstat
P-gp i BCRP inhibitori
Ciklosporin kao inhibitor P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), povećava maksimalnu koncentraciju berotralstata u stanju
dinamičke ravnoteže (Cmax) za 25%, a PIK berotralstata za 55%. Izloženost berotralstatu može se povećati istovremenom primenom inhibitora P-gp-a i BCRP-a, pri čemu nije potrebno podešavanje doze.
Preporučuje se pažljivo praćenje neželjenih događaja u slučaju istovremene primene sa inhibitorima P-gp- a i BCRP-a.
P-gp i BCRP induktori
Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Induktori P-gp i BCRP (npr. rifampicin, kantarion) mogu smanjiti koncentraciju berotralstata u plazmi, što dovodi do smanjene efikasnosti berotralstata. Ne preporučuje se primena P-gp induktora sa berotralstatom.
Uticaj berotralstata na druge lekove
Supstrati enzima CYP3A4
Berotralstat je umereni inhibitor CYP3A4 koji povećava Cmax i PIK oralnog midazolama za 45%, odnosno, 124%, kao i Cmax i PIK amlodipina za 45%, odnosno, 77%. Istovremena primena može dovesti do povećanja koncentracija drugih lekova koji su supstrati enzima CYP3A4. Pogledajte Sažetke karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji se pretežno metabolišu putem enzima CYP3A4, a posebno onih sa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze ovih lekova (videti odeljak 5.2).
Supstrati enzima CYP2D6
Berotralstat je umereni inhibitor CYP2D6 enzima, koji povećava Cmax i PIK dekstrometorfana za 196% odnosno, 177%, kao i Cmax i PIK dezipramina za 64%, odnosno, 87%. Istovremena primena može
povećati izloženost drugim lekovima koji su supstrati CYP2D6 enzima. Pogledajte Sažetke karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji se pretežno metabolišu putem enzima CYP2D6, a posebno onih sa uskim terapijskim indeksom (npr. tioridazin, pimozid) ili u čijim se uputstvima o propisivanju preporučuje terapijski monitoring (npr. triciklički antidepresivi). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova (videti odeljak 5.2).
Supstrati enzima CYP2C9
Berotralstat je slab inhibitor enzima CYP2C9 koji povećava Cmax i PIK tolbutamida za 19% odnosno 73%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za istovremenu primenu lekova koji se pretežno metabolišu putem enzima CYP2C9 (npr. tolbutamid) (videti odeljak 5.2).
Efekat berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel (aktivni metabolit) delovanjem CYP2C9 bio je zanemarljiv. Ne preporučuje se podešavanje doze kod istovremene primene dezogestrela.
Supstrati enzima CYP2C19
Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19 jer su se Cmax i PIK omeprazola povećali samo za 21%, odnosno 24%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za istovremenu primenu lekova koji se pretežno metabolišu putem CYP2C19 (npr. omeprazol) (videti odeljak 5.2).
Supstrati P-gp-a
Berotralstat je slab inhibitor P-gp, pa je povećao Cmax i PIK digoksina, kao supstrata P-gp-a za 58% odnosno 48%. Pogledajte Sažetak karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati P-gp-a, posebno onih sa uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) ili u čijim se uputstvima o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. dabigatran). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova (videti odeljak 5.2).
Oralni kontraceptivi
Kao umereni inhibitor enzima CYP3A4, berotralstat može povećati koncentracije oralnih kontraceptiva koji se metabolišu putem CYP3A4. Istovremena primena berotralstata sa dezogestrelom povećala je PIK etonogestrela (aktivnog metabolita) za 58%, pri čemu nije bilo uticaja na Cmax. Efekat berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel delovanjem CYP2C9 bio je zanemarljiv. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod istovremene primene dezogestrela.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom lečenja berotralstatom i najmanje jedan mesec nakon poslednje doze. Berotralstat se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Trudnoća
Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o primeni berotralstata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Primena berotralstata se ne preporučuje tokom trudnoće. Dojenje
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje pokazali su da se berotralstat izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).
Ne može se isključiti rizik za dojenu decu.
Neophodno je doneti odluku da li treba prekinuti dojenje ili treba prekinuti lečenje/suzdržati se od terapije lekom Orladeyo, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije primećeno dejstvo na plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Orladeyo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su bol u abdomenu (u svim delovima abdomena) (što je prijavilo 21% pacijenata), dijareja (što je prijavilo 15% pacijenata) i glavobolja (što je prijavilo 13% pacijenata). Gastrointestinalne neželjene reakcije prijavljene su prvenstveno u prvih 1–3 meseca primene leka Orladeyo (medijana dana pojave simptoma bila je 66. dan za bol u abdomenu i 45. dan za dijareju) i povukli su se bez primene lekova, pri čemu je terapija lekom Orladeyo nastavljena. Gotovo svi događaji (99%) bola u abdomenu bili su blagi ili umereni sa medijanom trajanja od 3,5 dana (95% CI 2 – 8 dana). Gotovo svi događaji (98%) dijareje bili su blagi ili umereni sa medijanom trajanja od 3,2 dana (95% CI 2 – 8 dana).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednost leka Orladeyo procenjena je u dugoročnim kliničkim ispitivanjima u kojima je učestvovao 381 pacijent sa HAE (kako u nekontrolisanim ispitivanjima otvorenog tipa, tako i u slepim ispitivanjima kontrolisanim placebom). Neželjene reakcije prikazane su u nastavku prema klasi sistema organa i MedDRA klasifikaciji učestalosti . Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavoboljaa |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Bol u abdomenub, dijarejac |
| Često | Povraćanje, gastroezofagealni refluks,flatulencija | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | Osip |
| Isptivanja d | Često | Povišena koncentracija ALT i AST |
a Obuhvata događaje glavobolje, sinusne glavobolje
b Obuhvata događaje bola u abdomenu, nelagodnosti u abdomenu, bola u gornjem delu abdomena, bola u donjem delu abdomena, epigastrične nelagodnosti, osetljivosti abdomena
c Obuhvata događaje dijareje, mekog fecesa, učestalog pražnjenja creva
d Povišene koncentracije LFT, koje su se uglavnom poboljšale sa prekidom uzimanja berotralstata ili bez prekida, zabeležene su kod nekih pacijenata, prvenstveno onih koji su prekinuli androgenu terapiju
tokom 14 dana od početka lečenja lekom Orladeyo. Potrebno je izbeći nagli prekid uzimanja androgena neposredno pre početka primene leka Orladeyo.
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost leka Orladeyo procenjena je u kliničkim ispitivanjima u podgrupi od 28 adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina čija je telesna masa bila najmanje 40 kg. Bezbednosni profil bio je sličan onom koji je zabeležen kod odraslih osoba.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Orladeyo 150mg
Farmakoterapijska grupa: drugi hematološki lekovi, lekovi za lečenje hereditarnog angioedema
ATC šifra: B06AC06 Mehanizam dejstva
Berotralstat je inhibitor plazmatskog kalikreina. Plazmatski kalikrein je serinska proteaza koja cepa kininogen velike molekulske mase (engl. high-molecular-weight-kininogen, HMWK), oslobađajući bradikinin, snažni vazodilatator koji povećava vaskularnu propustljivost. Kod pacijenata sa HAE uzrokovanim nedostatkom ili disfunkcijom C1-INH poremećena je normalna regulacija aktivnosti plazmatskog kalikreina, što dovodi do nekontrolisanog povećanja aktivnosti plazmatskog kalikreina i oslobađanja bradikinina, uzrokujući napade HAE koji se manifestuju oticanjem (angioedemom).
Elektrofiziologija srca
U stanju dinamičke ravnoteže Cmax berotralstata pri preporučenoj dozi od 150 mg, jednom dnevno, srednja vrednost korigovanog QT intervala povećala se za 3,4 msec (90% gornje granice CI od 6,8 msec), što je ispod praga za zabrinutost od 10 msec. Pri supraterapijskoj dozi od 450 mg, jednom dnevno, izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4 puta veće od onih pri preporučenoj dozi od 150 mg, a srednja vrednost povećanja korigovanog QT intervala iznosila je 21,9 ms.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost berotralstata ispitivana je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju paralelnih grupa NCT 03485911.
Studija NCT 03485911
Ova studija obuhvatila je 120 pacijenata (114 odraslih i 6 dece uzrasta od 12 godina i starije) sa HAE tipa I ili II koji su imali barem dva napada koje je potvrdio istraživač u prvih 8 nedelja uvodnog perioda i koji su primili barem jednu dozu terapije koja se koristi u studiji. Devetoro pacijenata imalo je ≥ 65 godina.
Pacijenti su bili randomizovani u jednu od 3 paralelne terapijske grupe, stratifikovani prema stopi napada na početku ispitivanja, u srazmeri 1 : 1 : 1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ili peroralna primena placeba jednom dnevno, uz hranu) u periodu lečenja od 24 nedelje.
Ukupno 81 pacijent primio je barem jednu dozu berotralstata u periodu lečenja od 24 nedelje. Ukupno 66% pacijenata bile su žene, a 93% pacijenata bili su bele rase, srednje vrednosti godina života od 41,6 godina. U istoriji bolesti 74% pacijenata prijavilo je napade laringealnog angioedema, a 75% pacijenata prijavilo je prethodnu primenu dugotrajne profilakse. Medijana stope napada tokom prospektivnog uvodnog perioda (početna stopa napada) iznosila je 2,9 napada mesečno. Kod 70% pacijenata koji su učestvovali u studiji početna stopa napada iznosila je ≥ 2 napada mesečno.
Pacijenti su prekinuli primenu drugih profilaktičkih lekova protiv HAE pre učestvovanja u studiji. Međutim, svim pacijentima je dozvoljeno uzimanje lekova za hitno ublažavanje simptoma probojnih napada HAE.
Kod pacijenata lečenih berotralstatom 51,4% probojnih napada lečeno je pomoću C1-INH (videti odeljak 4.4). Istovremena primena C1-INH i berotralstata nije dovelo ni do kakvih neželjenih dejstava koja se mogu utvrditi.
Primena leka Orladeyo u dozi od 150 mg dovela je do statistički značajnog i klinički važnog smanjenja stope napada HAE u poređenju sa placebom tokom 24 nedelje za primarni parametar praćenja u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) kako je prikazano u Tabeli 2. Procentualno smanjenje stope napada HAE bilo je veće uz primenu leka Orladeyo u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom, bez obzira na stopu napada tokom uvodnog perioda.
Tabela 2: Smanjenje stope napada HAE u populaciji predviđenoj za lečenje berotralstatom u dozi od 150 mg
| Ishod | Berotralstat 150 mg(n=40) | Placebo(n=40a) | ||
| Stopa na 28 dana | Procentualno smanjenje u odnosu na placebo(95% CI) | p- vrednost | Stopa na 28 dana | |
| Stopa napada HAE | 1,31 | 44,2% (23,0, 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
a Jedan pacijent u analizi podataka pacijenata predviđenih za lečenje randomizovan je za primanje placeba, ali nije lečen.
Smanjenje stopa napada održalo se tokom 24 nedelje, kako je prikazano na slici 1.
berotralstat 150 mg placebo
Srednja vrednost (+/-SEM) stope napada koje su potvrdili istraživači
(napad/mesec)
Slika 1: Mesečna stopa napada HAE tokom 24-nedeljnog lečenja berotralstatom u dozi od 150 mg (n = 40) ili placebom (n = 40)
| 1 | 2 | 3. | 4 | 5 | 6 |
| 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
berotralstat 150 mg N= 40
Placebo N= 39
SEM: standardna greška srednje vrednosti (engl. standard error of the mean)
Od pacijenata koji su primali 150 mg berotralstata, 58% je imalo ≥ 50% smanjenja u stopi napada HAE u poređenju sa početnim vrednostima, naspram 25% pacijenata koji su primali placebo.
Primenom leka Orladeyo u dozi od 150 mg smanjila se stopa napada HAE koji zahtevaju standardno lečenje akutnih napada za 49,2% (95% CI: 25,5%; 65,4%) u poređenju sa placebom (stopa na 28 dana: 1,04 u odnosu na 2,05).
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Pacijenti koji su primali berotralstat u dozi od 150 mg primetili su poboljšanje mereno upitnikom kvaliteta života kod angioedema (engl. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), kako ukupno tako i u rezultatima domena (funkcionisanje, umor/raspoloženje, strah/sramota i ishrana), u poređenju sa grupom koja je primala placebo, kako je prikazano u Tabeli 3. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički važnim poboljšanjem. Najveće poboljšanje zabeleženo je u rezultatu domena funkcionisanja.
Tabela 3: Promena u rezultatu upitnika AE-QoL* – berotralstat u poređenju sa placebom u 24. nedelji
| Srednja vrednost promene dobijena metodom najmanjih kvadrata (SE) odpočetne vrednosti u 24. nedelji | Srednja vrednost razlike u odnosu na placebo dobijena metodom najmanjih kvadrata(95% CI) | ||
| Berotralstat 150 mg | Placebo | ||
| Ukupan rezultat upitnika AE-QoL | -14,6 (2,6) | -9,7 (2,6) | -4,90(-12,23, 2,43) |
| Rezultat domenafunkcionisanja | -19,5 (3,4) | -10,4 (3,4) | -9,10(-18,58, 0,38) |
| Rezultat domenaumora/raspoloženja | -11,3 (3,2) | -9,2 (3,3) | -2,16(-11,35, 7,03) |
| Rezultat domenastraha/sramote | -15,4 (3,2) | -10,5 (3,3) | -4,96(-14,05, 4,13) |
| Rezultat domena ishrane | -8,8 (3,0) | -6,1 (3,1) | -2,68(-11,27, 5,92) |
AE-QoL= upitnik kvaliteta života kod angioedema; CI = interval pouzdanosti; SE = standardna greška
* Niži rezultati ukazuju na poboljšan kvalitet života (manje oštećenje) Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Orladeyo procenjene su kod 28 pacijenata adolescenata u uzrastu od 12 do < 18 godina u obe studije. Bezbednosni profil i stopa napada u studiji bili su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.
Bezbednost i efikasnost berotralstata kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina još nisu utvrđene.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Orladeyo u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hereditarnog angioedema za prevenciju napada kod pacijenata sa hereditarnim angioedemom (videti Odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Nakon peroralne primene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno, Cmax i površina ispod krive tokom intervala doziranja (PIKtau) iznose 158 nanograma/mL (raspon: 110 do 234 nanograma/mL) i 2770 nanograma*h/mL (raspon: 1880 do 3790 nanograma*h/mL), redom. Farmakokinetika berotralstata kod pacijenata sa HAE slična je kao kod zdravih osoba.
Izloženost berotralstatu (Cmax i PIK) raste više nego proporcionalno dozi, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se od 6. do 12. dana.
Dejstvo hrane
Nisu zabeležene razlike u pogledu Cmax i PIK-a berotralstata nakon primene uz obrok sa visokim sadržajem masti. Međutim, medijana tmax je odložena za 3 sata, odnosno sa 2 sata (natašte) na 5 sati (nakon jela, raspon: od 1 do 8 sati). Berotralstat se mora primenjivati sa hranom kako bi se gastrointestinalni neželjeni događaji sveli na najmanju moguću meru.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme iznosi otprilike 99%. Nakon jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, razmera u krvi i plazmi bila je otprilike 0,92. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (% CV) Vd/F iznosila je 3123 l (40%) za berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno.
Biotransformacija
Berotralstat se metaboliše putem enzima CYP2D6 i CYP3A4 sa sporom izmenom in vitro. Nakon peroralne primene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, udeo berotralstata u ukupnoj radioaktivnosti u plazmi iznosio je 34%, sa 8 metabolita od kojih je svaki imao udeo u ukupnoj radioaktivnosti između 1,8 i 7,8%. Poznate su strukture 5 od 8 metabolita. Nije poznato da li su neki metaboliti farmakološki aktivni.
Berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno je umereni inhibitor enzima CYP2D6 i CYP3A4 i slab inhibitor enzima CYP2C9. Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19.
Berotralstat u dvostrukoj dozi od preporučene je inhibitor P-gp-a i nije inhibitor BCRP-a. Eliminacija
Nakon jednokratne doze od 150 mg, medijana poluvremena eliminacije berotralstata iznosila je otprilike 93 sata (raspon: od 39 sati do 152 sata).
Nakon peroralne primene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, otprilike 9% izlučeno je urinom (3,4% nepromenjeno; raspon od 1,8 do 4,7%), a 79% je izlučeno stolicom. Dodatne analize ukazale su na to da je otprilike 50% udela izlučenog u stolici bilo u obliku nepromenjenog berotralstata.
Posebne populacije
Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da životna dob, pol i rasa nemaju važan uticaj na farmakokinetiku berotralstata. Utvrđeno je da je telesna masa kovarijanta koja opisuje varijabilnost
klirensa i volumena distribucije, što dovodi do veće izloženosti (PIK i Cmax) kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ta razlika se ne smatra klinički relevantnom i ne preporučuju se podešavanja doze za bilo koju od tih demografskih grupa.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza koje su obuhvatale pedijatrijske pacijente od 12 do < 18 godina čija je telesna masa bila najmanje 40 kg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno bila je nešto veća (29% veća) od izloženosti odraslih, sa procenjenom geometrijskom srednjom vrednošću (CV %) PIKtau od 2515 (38,6) nanograma*h/mL. Međutim, ta razlika se ne smatra klinički relevantnom i ne preporučuju se podešavanja doze za pedijatrijske pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina čija je telesna masa 40 kg ili veća.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 200 mg ispitivana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 30 mL/min). U poređenju sa uporedivom kohortom sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći od 90 mL/min); Cmax je povećan za 39%, dok u PIK-u nije zabeležena razlika. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti u riziku od produžetka QT intervala. Poželjno je izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata.
Farmakokinetika berotralstata nije proučavana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koja zahteva hemodijalizu. S obzirom na visok nivo vezivanja berotralstata za proteine plazme, nije verovatno da će se ukloniti hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 150 mg ispitivana je kod pacijenata sa blagom, umerenom i teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa A, B ili C). Farmakokinetika berotralstata bila je nepromenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 77%, dok se PIK0-inf povećao za 78%. Kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 27%, dok se PIK0-inf smanjio za 6%. Procenjeni porast srednje vrednosti QTcF kod pacijenata sa umerenom do teškom disfunkcijom jetre iznosio je do 8,8 ms (gornja granica dvostranog 90% CI: 13,1 ms). Potrebno je izbegavati primenu berotralstata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C).
Starije osobe
Berotralstat nije ispitivan kod pacijenata starijih od 75 godina; međutim, ne očekuje se da će životna dob uticati na izloženost berotralstatu.
Farmaceutski podaci - Orladeyo 150mg
Sadržaj kapsule:
Krospovidon (tip A) Magnezijum-stearat
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Skrob, preželatinizovani
Omotač kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E 171) Indigo karmin (E 132) Gvožđe-oksid, crni (E 172)
Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Mastilo za štampu:
Gvožđe-oksid, crni (E 172) Kalijum-hidroksid
Šelak
Propilenglikol (E 1520)
Nekompatibilnosti
Nije primenljivo.
Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC-Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.