Lek Myfortic je indikovan u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod odraslih pacijenata koji su primili alogeni bubrežni transplantat.

Terapiju lekom Myfortic moraju započeti i sprovoditi adekvatno obučeni lekari specijalisti sa iskustvom u transplantacijama.

Doziranje

Preporučena doza je 720 mg primenjena dvaput dnevno (dnevna doza 1440 mg). U pogledu sadržaja mikofenolne kiseline (MFK), ova doza mikofenolat natrijuma odgovara 1g mikofenolat mofetila primenjenog dvaput dnevno (dnevna doza 2 g).

Za dodatne informacije o odgovarajućim terapijskim dozama mikofenolat natrijuma i mikofenolat mofetila, videti odeljke 5.2.

Kod de novo pacijenata, primenu leka Myfortic treba započeti u roku od 72 sata posle transplantacije. Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dostupni podaci nisu dovoljni za utvrđivanje bezbednosti i efikasnosti primene leka Myfortic kod dece i adolescenata. Postoje ograničeni farmakokinetički podaci za pedijatrijske pacijente sa presađenim bubregom (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Preporučena doza kod starijih pacijenata je 720 mg dva puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata koji imaju postoperativno odloženu funkciju bubrežnog grafta (videti odeljak 5.2).

Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 mL/min•1,73 m² ) treba pažljivo pratiti i dnevna doza leka Myfortic ne treba da prelazi 1440 mg.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.

Lečenje tokom odbacivanja

Odbacivanje bubrežnog transplantata ne dovodi do promena u farmakokinetici mikofenolne kiseline (MFK); nije potrebno smanjivanje doze ili obustava primene leka Myfortic.

Način primene

Lek Myfortic se može uzimati sa ili bez hrane. Pacijenti mogu izabrati bilo koju opciju ali treba da se pridržavaju izabrane opcije (videti odeljak 5.2).

U svrhu očuvanja gastrorezistentnog sloja, Myfortic tablete ne treba lomiti. Kada je neophodno lomiti Myfortic tabletu, izbegavajte inhalaciju praha ili direktan kontakt praha sa kožom ili sluzokožom. Ako se ovaj kontakt ipak dogodi, detaljno operite sapunom i vodom; isperite oči sa običnom vodom. Ovo je potrebno zbog teratogenog delovanja mikofenolata.

Lek Myfortic ne treba da koriste pacijenti koji pokazuju preosetljivost na mikofenolat natrijum, mikofenolnu kiselinu ili mikofenolat mofetil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Myfortic ne treba da koriste žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste visoko efikasne metode kontracepcije.

Terapiju lekom Myfortic ne treba započeti kod žena u reproduktivnom periodu bez prethodno urađenog testa na trudnoću kako bi se eliminisala nenamerna upotreba u trudnoći (videti odeljak 4.6).

Lek Myfortic ne treba koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji druga odgovarajuća terapija za sprečavanje odbacivanja transplantanta (videti odeljak 4.6).

Lek Myfortic ne treba davati ženama koje doje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti koji su na imunosupresivnim režimima koji podrazumevaju kombinaciju lekova, uključujući i lek Myfortic, izloženi su povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (videti odeljak 4.8). Izgleda da je rizik vezan za intenzitet i trajanje imunosupresije, pre nego za primenu bilo kog specifičnog leka. Kao opšti savet važi da radi smanjenja rizika od nastanka karcinoma kože, treba ograničiti izlaganje sunčevoj svetlosti i UV svetlosti nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Pacijente koji primaju lek Myfortic treba upozoriti da odmah obaveste svoga lekara o bilo kakvim znakovima infekcije, neočekivanim modricama, krvarenjima ili bilo kojim drugim manifestacijama depresije koštane srži.

Pacijenti na terapiji imunosupresivima, uključujući i lek Myfortic, imaju povećan rizik od nastanka oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih), infekcija sa smrtnim ishodom i sepse (videti odeljak 4.8). Među oportunističkim infekcijama su BK virusna nefropatija i JC virusna progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili stanja sa smrtnim ishodom koje lekari moraju razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili neurološkim simptomima. Mikofenolna kiselina ima citostatski efekat na B- i T- limfocite, te stoga može doći do povećanja težine bolesti COVID-19, pa je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke korake.

Postoje izveštaji o hipogamaglobulinemiji povezanoj sa rekurentnim infekcijama koje su se javljale kod pacijenata koji su uzimali lek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih slučajeva, prelazak sa MFK derivata na alternativne imunosupresive, doveo je do vraćanja koncentracija IgG u serumu na normalne vrednosti. Pacijentima na terapiji lekom Myfortic kod kojih se razvije rekurentna infekcija treba izmeriti serumske imunoglobuline. U slučaju stalno prisutne, klinički značajne hipogamaglobulinemije, treba razmotriti odgovarajuću kliničku terapiju uzimajući u obzir potentni citostatski efekat mikofenolne kiseline na T- i B-limfocite.

Postoje izveštaji o bronhiektazijama kod pacijenata koji su uzimali lek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih slučajeva, prelazak sa MFK derivata na druge imunosupresive, doveo je do poboljšanja respiratornih simptoma. Rizik od bronhiektazija može biti povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim efektom na pluća. Takođe postoje pojedinačni izveštaji o intersticijumskoj plućnoj bolesti (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da pacijenti koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja, budu ispitani radi dokazivanja postojeće intersticijumske plućne bolesti.

Prijavljivana je reaktivacija hepatitisa B (HBV) ili hepatitisa C (HCV) kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući derivate mikofenolne kiseline (MFK) – lek Myfortic i mikofenolat mofetil (MFM). Preporučuje se praćenje inficiranih pacijenata zbog kliničkih i laboratorijskih znakova HBV ili HCV infekcija.

Slučajevi izolovane aplazije crvene loze (ACL) su prijavljeni kod pacijenata lečenih derivatima mikofenolne kiseline (koji uključuju mikofenolat mofetil i mikofenolat-natrijum) u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Mehanizam izolovane aplazije crvene loze izazvan derivatima mikofenolne kiseline je nepoznat. Izolovana aplazija crvene loze može nestati sa smanjenjem doze ili obustavom terapije. Prilikom izmene terapije lekom Myfortic potrebno je sprovesti adekvatan nadzor primalaca transplantata da bi se smanjio rizik od odbacivanja grafta (videti odeljak 4.8).

Pacijente koji primaju lek Myfortic treba pratiti zbog krvnih poremećaja (npr. neutropenije ili anemije - videti odeljak 4.8), koji mogu biti vezani za primenu mikofenolne kiseline, lekova koji se primenjuju istovremeno, virusne infekcije, ili neke kombinacije ovih uzroka.

Pacijentima koji uzimaju lek Myfortic treba svake nedelje tokom prvog meseca da se kontroliše kompletna krvna slika, dvaput mesečno tokom drugog i trećeg meseca lečenja, potom jednom mesečno tokom prve godine. U slučaju razvoja krvnih poremećaja (npr. neutropenija sa apsolutnim brojem neutrofila < 1,5 × 10³/mikrolitara ili anemija) može biti potreban privremen ili trajni prekid primene leka Myfortic.

Pacijente treba upozoriti da tokom lečenja mikofenolnom kiselinom, vakcinacije mogu da budu manje efektivne, a primenu živih atenuisanih vakcina treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Vakcinacija protiv gripa može biti od značaja. Lekari treba da konsultuju nacionalne vodiče u vezi sa vakcinacijom protiv gripa.

Pošto su derivati mikofenolne kiseline dovođeni u vezu sa povećanom incidencom neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i retke slučajeve ulceracija, krvarenja i perforacija u gastrointestinalnom traktu, lek Myfortic treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću digestivnog sistema.

Preporučeno je da se lek Myfortic ne primenjuje istovremeno sa azatioprinom jer istovremena primena ova dva leka nije procenjena.

Mikofenolna kiselina (u obliku natrijumove soli) i mikofenolat mofetil se ne smeju bez razloga zamenjivati ili izmenjivati zbog svojih različitih farmakokinetičkih profila.

Lek Myfortic se primenjuje u kombinaciji sa kortikosteroidima i ciklosporinom.

Postoji ograničeno iskustvo sa istovremenom primenom indukcionih terapija kao što su anti-T-limfocit globulin ili baziliksimab. Efikasnost i bezbednost primene leka Myfortic sa drugim imunosupresivnim lekovima (na primer, takrolimus) nisu ispitivane.

Istovremena primena leka Myfortic sa lekovima koji utiču na enterohepatičku cirkulaciju, na primer holestiramin ili aktivni ugalj, može dovesti do supterapijske sistemske izloženosti mikofenolnoj kiselini i smanjene efikasnosti.

Lek Myfortic je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga, treba ga izbegavati kod pacijenata sa retkim naslednim nedostatkom hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaze (HGPRT) kao što su Lesch-Nyhan i Kelley-Seegmiller sindromi.

Terapija lekom Myfortic se ne sme započinjati dok se ne dobije negativan test na trudnoću. Moraju se koristiti efektivne metode kontracepcije pre početka lečenja lekom Myfortic, tokom lečenja i tokom šest nedelja nakon prestanka lečenja (videti odeljak 4.6).

Teratogeni efekti

Mikofenolat je snažan humani teratogen. Prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja (stopa od 45 do 49%) i kongenitalnih malformacija (procenjena stopa od 23 do 27%) nakon izloženosti mikofenolat mofetilu u toku trudnoće. Zbog toga, primena leka Myfortic je kontraindikovana u trudnoći osim ako ne postoji odgovarajuća alternativna terapija koja bi sprečila odbacivanje transplantata. Pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba upozoriti na rizike i da prate preporuke navedene u odeljku 4.6 (npr. metode kontracepcije, testiranje na trudnoću) pre započinjanja terapije, tokom i nakon terapije lekom Myfortic.

Lekari treba da osiguraju da žene koje uzimaju mikofenolat razumeju rizik štetnosti po dete, potrebu delotvorne kontracepcije, i potrebu da odmah kontaktiraju lekara ukoliko postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (videti odeljak 4.6)

Zbog robusnosti kliničnih dokaza koji pokazuju visok rizik od pobačaja i kongenitalnih malformacija kada se mikofenolat-mofetil primenjuje tokom trudnoće, potrebno je preduzeti sve mere kako bi se izbegla trudnoća tokom terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu pre započinjanja terapije lekom Myfortic, tokom terapije i 6 nedelja nakon završetka terapije moraju da koriste najmanje jedan oblik kontracepcije koji je pouzdan (videti odeljak 4.3); osim ako je apstinencija odabrana metoda kontracepcije. Preporučuje se istovremena primena dva međusobno komplementarna oblika kontracepcije kako bi se smanjila mogućnost neuspeha kontracepcije i neplanirane trudnoće.

Za savete za kontracepciju kod muškaraca videti odeljak 4.6. Dodatne mere opreza

Pacijenti ne treba da doniraju krv tokom terapije i najmanje 6 nedelja nakon prestanka terapije mikofenolatom.

Muškarci ne treba da doniraju semenu tečnost tokom terapije i najmanje 90 dana nakon prekida terapije mikofenolatom.

Lek Myfortic sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži 13 mg natrijuma u jednoj tableti leka od 180 mg, što je ekvivalentno 0,65% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.

Ovaj lek sadrži 26 mg natrijuma u jednoj tableti leka od 360 mg, što je ekvivalentno 1,3% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

Lek Myfortic sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne treba da primenjuju ovaj lek.

Prijavljene su sledeće interakcije između mikofenolne kiseline i drugih lekova: Aciklovir i ganciklovir

Potencijal za mijelosupresiju kod pacijenata koji su primali lek Myfortic i aciklovir ili ganciklovir nije ispitivan. Povišene koncentracije MPAG (glukuronid mikofenolne kiseline) i aciklovira/ganciklovira u plazmi se mogu očekivati prilikom istovremene primene aciklovira/ganciklovira i leka Myfortic, verovatno kao rezultat kompeticije za tubularnu sekreciju.

Promene u farmakokinetici glukuronida mikofenolne kiseline su verovatno bez kliničkog značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U slučaju oštećenja funkcije bubrega, moguće je povećanje koncentracije u plazmi i glukuronida mikofenolne kiseline i aciklovira/ganciklovira; treba se pridržavati preporuka za doziranje aciklovira/ganciklovira i takve pacijente treba pažljivo pratiti.

Gastroprotektivni lekovi:

Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum:

Istovremena primena leka Myfortic i pojedinačne doze antacida koji sadrže magnezijum i aluminijum rezultuje sa smanjenjem PIK-a za 37% mikofenolne kiseline i smanjenjem maksimalne koncentracije mikofenolne kiseline za 25%. Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum mogu se primenjivati povremeno za lečenje povremenih dispepsija. Međutim, hronična svakodnevna primena antacida koji sadrže magnezijum i aluminijum sa lekom Myfortic se ne preporučuje zbog moguće smanjene izloženosti mikofenolnoj kiselini i smanjenja efikasnosti.

Inhibitori protonske pumpe:

Kod zdravih ispitanika, nije uočena promena u farmakokinetici mikofenolne kiseline nakon istovremene primene leka Myfortic i pantoprazola primenjenog u dozi od 40 mg dva puta dnevno tokom četiri prethodna dana. Nema dostupnih podataka za ostale inhibitore protonske pumpe primenjenih u visokim dozama.

Oralni kontraceptivi

Studije interakcije između mofetilmikofenolata i oralnih kontraceptiva pokazuju da nema interakcije. S obzirom na metabolički profil mikofenolne kiseline, ne očekuju se interakcije leka Myfortic i oralnih kontraceptiva.

Holestiramin i lekovi koji vezuju žučne kiseline

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene holestiramina ili lekova koji vezuju

žučne kiseline, na primer sekvestranti žučne kiseline ili oralni aktivni ugalj, zbog njihovog potencijala da smanje izloženost mikofenolnoj kiselini i umanje efikasnost leka Myfortic.

Ciklosporin

Kad je interakcija proučavana kod stabilnih pacijenata sa bubrežnim transplantatom, na farmakokinetiku ciklosporina nije uticala koncentracija leka Myfortic u stanju ravnoteže. Poznato je da ciklosporin smanjuje izloženost mikofenolnoj kiselini kada se istovremeno primenjuje sa mikofenolat mofetilom. Kada se primenjuje sa lekom Myfortic, ciklosporin može da smanji koncentraciju mikofenolne kiseline (za približno 20%, izvedeno iz podataka sa mikofenolat mofetilom), ali precizan obim ovog smanjenja nije poznat jer takve interakcije nisu ispitivane. Međutim, kako su sprovedene studije efikasnosti u kombinaciji sa ciklosporinom, ova interakcija ne dovodi do promene preporuka za doziranje leka Myfortic. U slučaju prekida ili obustavljanja primene ciklosporina, doziranje leka Myfortic treba ponovo proceniti u odnosu na imunosupresivni režim.

Takrolimus

U ukrštenoj studiji sa kalcineurinom kod stabilnih pacijenata sa bubrežnim transplantatom, određivana je farmakokinetika leka Myfortic u ravnotežnom stanju tokom terapije lekom Neoral i takrolimusom. Srednja PIK za mikofenolnu kiselinu bila je 19% viša (90% CI: -3, +47), dok je srednja PIK glukouronida mikofenolne kiseline bila za oko 30% niža (90% Cl: 16, 42) kod lečenja takrolimusom u poređenju sa lečenjem lekom Neoral. Dodatno, intraindividualna varijabilnost PIK mikofenolne kiseline među ispitanicima se udvostručila prelaskom sa primene leka Neoral na takrolimus. Kliničari treba da primete ovo povećanje PIK mikofenolne kiseline i intraindividualne varijabilnosti, a podešavanje doziranja leka Myfortic treba da se odredi prema kliničkoj slici.

Potrebno je vršiti pažljivo kliničko praćenje kada se planira prelazak sa jednog inhibitora kalcineurina na drugi.

Žive atenuisane vakcine:

Žive vakcine se ne smeju davati pacijentima sa poremećenim imunskim odgovorom. Odgovor antitela na druge vakcine može biti umanjen.

Žene u reproduktivnom dobu

Mora se izbeći trudnoća tokom uzimanja mikofenolata. Stoga, žene sa reproduktivnim potencijalom moraju koristiti najmanje jedan oblik kontracepcije koji je pouzdan (videti odeljak 4.3) pre početka, tokom i još šest nedelja nakon terapije lekom Myfortic; osim ukoliko je apstinencija odabrani metod kontracepcije.

Preporučuje se istovremena primena dva komplementarna oblika kontracepcije.

Trudnoća

Lek Myfortic je kontraindikovan u trudnoći osim ako ne postoji odgovarajuća alternativna terapija koja bi sprečila odbacivanje transplantata.

Terapiju ne treba započinjati bez potvrde negativnog rezultata testa na trudnoću kako bi se isključila nenamerna upotreba u trudnoći.

Pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom, na početku terapije, treba upozoriti na povećan rizik od gubitka trudnoće i kongenitalnih malformacija, i savetovati prevenciju i planiranje trudnoće.

Pre započinjanja terapije lekom Myfortic, žene u reproduktivnom periodu treba da imaju 2 negativna testa na trudnoću, dobijena iz uzoraka iz seruma ili urina sa osetljivošću testa od najmanje 25 mili i.j/mL kako bi se isključila nenamerna izloženost embriona mikofenolatu. Preporučuje se da drugi test treba uraditi 8 – 10 dana nakon prvog testa. U slučaju transplantata dobijenih od donora koji su preminuli, ukoliko nije moguće sprovesti dva testiranja u razmaku od 8 do 10 dana pre započinjanja terapije (zbog vremena dostupnosti organa za transplantaciju), test na trudnoću se mora izvesti neposredno pre započinjanja terapije i naredno testiranje izvršiti nakon 8-10 dana. Testove na trudnoću treba ponoviti kada je klinički potrebno (npr. nakon bilo kog prijavljenog propusta u primeni kontracepcije). Rezultate svih testova na trudnoću treba diskutovati sa pacijentom. Ukoliko dođe do trudnoće, pacijentima se savetuje da se odmah obrate svom lekaru.

Mikofenolat je snažan humani teratogen, sa povećanim rizikom od spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija u slučaju izlaganja tokom trudnoće:

• Spontani pobačaji su prijavljeni kod 45 do 49 % trudnica koje su bile izložene delovanju mikofenolat mofetila, u poređenju sa prijavljenom incidencom između 12 i 33 % kod pacijentkinja sa transplantiranim organima koje su na terapiji drugim imunosupresivima, a ne mikofenolat mofetilom.

• Na osnovu literaturnih podataka, kod 23 – 27 % slučajeva došlo je do malformacija kod živorođenih beba kod žena koje su tokom trudnoće bile izložene delovanju mikofenolat mofetila (u poređenju sa 2 do 3 % živorođenih beba u ukupnoj populaciji i približno 4 do 5 % živorođenih beba kod pacijentkinja sa transplantiranim organima koje su na terapiji drugim imunosupresivima a ne mikofenolat mofetilom).

  Kongenitalne malformacije, uključujući prijavljene slučajeve multiplih malformacija, su praćene u postmarketinškom periodu kod dece pacijenata koji su koristili lek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima tokom trudnoće. Najčešće su bile prijavljene sledeće malformacije:

• Poremećaji uha (npr. nepravilno formirano ili potpuno odsustvo spoljašnjeg uha), atrezija spoljašnjeg ušnog kanala (srednje uho);

• Facijalne malformacije kao što su rascep usne, rascep nepca, mikrognacija i hipertelorizam orbita;

• Poremećaji oka (npr. coloboma);

• Kongenitalna srčana bolest kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekti;

• Malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

• Traheo-ezofagusne malformacije (npr. atrezija ezofagusa);

• Malformacije nervnog sistema kao što je spina bifida;

• Bubrežne abnormalnosti.

  Dodatno, prijavljeni su izolovani slučajevi sledećih malformacija:

• Mikroftalmija;

• Kongenitalna cista horoidnog pleksusa;

• Ageneza septum pellucidum-a;

• Ageneza olfaktornog nerva.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Muškarci

Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećani rizik od malformacija ili pobačaja koji prate izloženost očeva mikofenolat-mofetilu.

Mikofenolna kiselina je snažan teratogen. Nije poznato da li je mikofenolna kiselina prisutna u semenoj tečnosti. Proračuni koji se zasnivaju na podacima dobijenim kod životinja pokazuju da maksimalna količina mikofenolne kiseline koja bi se potencijalno prenosila na žene je toliko niska da je mala verovatnoća da bi to imalo efekta. Za mikofenolat je pokazano da je u maloj meri genotoksičan u ispitivanjima na životinjama u koncentracijama koje prevazilaze terapijsku izloženost ljudi, tako da se ne može u potpunosti isključiti rizik od genotoksičnog efekta na spermatozoide.

Stoga se preporučuju sledeće mere predostrožnosti: seksualno aktivne muške pacijente ili njihove partnerke treba savetovati da koriste pouzdani oblik kontracepcije za vreme lečenja muškog pacijenta i još najmanje 90 dana nakon prestanka primene mikofenolata. Muški pacijenti sa reproduktivnim potencijalom treba da budu svesni potencijalnog rizika u slučaju da postanu očevi i potrebno je da o tome razgovaraju sa kvalifikovanim zdravstvenim stručnjakom.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolna kiselina izlučuje u humano mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih posledica mikofenolne kiseline kod dojene odojčadi, lek Myfortic je kontraindikovan kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Posebne studije koje bi procenile uticaj leka Myfortic na plodnost ljudi nisu sprovedene. U studiji plodnosti mužjaka i ženki pacova, nisu primećeni efekti do doza od 40 mg/kg, odnosno 20 mg/kg (videti odeljak 5.3).

Lek Myfortic ima minoran uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sledeća neželjena dejstva obuhvataju neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija. Maligniteti

Pacijenti koji primaju imunosupresivne režime koji uključuju kombinacije lekova, uključujući mikofenolnu kiselinu, izloženi su povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, naročito kože (videti odeljak 4.4). Limfoproliferativna bolest ili limfom su se razvili kod 2 de novo (0,9%) pacijenata i kod 2 pacijenta na terapiji održavanja (1,3%), koji su primali lek Myfortic do jedne godine. Nemelanomski karcinomi kože javili su se kod 0,9% de novo i 1,8% pacijenata na terapiji održavanja koji su primali lek Myfortic do jedne godine; ostali tipovi maligniteta javili su se kod 0,5% de novo i 0,6% pacijenata na terapiji održavanja.

Oportunističke infekcije

Svi pacijenti sa transplantom izloženi su povećanom riziku od oportunističkih infekcija; rizik se povećavao sa ukupnim imunosupresivnim opterećenjem (videti odeljak 4.4). Najčešće oportunističke infekcije kod de novo pacijenata sa bubrežnim transplantom koji su primali lek Myfortic sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantom praćenim jednu godinu bile su citomegalovirus (CMV), kandidijaza i herpes simpleks. CMV infekcije (serologija, viremija ili bolest) su bile prijavljene kod 21,6% de novo i 1,9% pacijenata sa bubrežnim transplantom na terapiji održavanja.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti uopšteno imaju veći rizik od neželjenih reakcija na lek zbog imunosupresije.

Ostale neželjene reakcije na lek

Tabela 1, u nastavku, sadrži neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Myfortic, a koje su zabeležene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, gde je lek Myfortic primenjivan u dozi od 1440 mg/dan tokom 12 meseci zajedno sa ciklosporin mikroemulzijom i kortikosteroidima. Sastavljena je prema sistemima organa u skladu sa MedDRA klasifikacijom.

Neželjene reakcije su razvrstane prema sledećim kategorijama: Veoma često (≥1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10) Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥1/10 000 do <1/1000) Veoma retko (< 1/10 000)

Tabela 1

* događaj prijavljen samo kod jednog pacijenta (od 372).

Napomena: pacijenti sa presađenim bubregom lečeni su sa 1440 mg leka Myfortic dnevno u trajanju do jedne godine. Sličan profil je viđen kod pacijenata de novo i kod pacijenata na terapiji održavanja, mada je incidenca neželjenih reakcija težila da bude niža kod pacijenata na održavanju.

Neželjene reakcije zabeležene u periodu nakon stavljanja leka u promet:

Osip i agranulocitoza su identifikovani kao neželjene reakcije na lek na osnovu postmarketinškog iskustva. Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Akutni inflamatorni sindrom povezan sa inhibitorima de novo sinteze purina sa povremenom učestalošću ispoljavanja, opisan je u postmarketinškom periodu kao paradoksalna proinflamatorna reakcija povezana sa mikofenolatmofetilom i mikofenolnom kiselinom, koji se karakteriše povišenom telesnom temperaturom, artralgijom, artritisom, bolom u mišićima i povišenim zapaljenskim markerima. Izveštaji o slučajevima u literaturi su pokazali brzo poboljšanje stanja nakon obustave primene leka.

Sledeće neželjene reakcije pripisuju se jedinjenjima mikofenolne kiseline kao klasni efekat: Infekcije i infestacije:

Ozbiljne, životno ugrožavajuće infekcije, uključujući meningitis, infektivni endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku infekciju. Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući i lek Myfortic zabeleženi su slučajevi nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Neutropenija, pancitopenija.

Slučajevi izolovane aplazije crvene loze (ACL) su prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni derivatima mikofenolne kiseline (videti odeljak 4.4).

Poremećaji imunskog sistema:

Hipogamaglobulinemija je prijavljivana kod pacijenata koji su uzimali lek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Postoje pojedinačni izveštaji o intersticijumskoj plućnoj bolesti kod pacijenata na terapiji lekom Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Takođe postoje izveštaji o bronhiektazijama u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.

Primećeni su izolovani slučajevi abnormalne morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata lečenih derivatima mikofenolne kiseline. Ove promene nisu povezane sa oštećenom funkcijom neutrofila. Ove promene mogu da ukažu na „pomeranje ulevo“ u sazrevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može pogrešno protumačiti kao znak infekcije kod imunosuprimiranih pacijenata, kao što su oni koji primenjuju lek Myfortic.

Gastrointestinalni poremećaji:

Kolitis, CMV gastritis, perforacija creva, gastrični ulkusi, duodenalni ulkusi.

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Prijavljivani su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja koje su bile izložene delovanju mikofenolata, uglavnom u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Kongenitalne malformacije su zabeležene u postmarketinškom periodu kod dece pacijenata koji su bili izloženi delovanju mikofenolata u kombinaciji sa drugim imunosupresivima (videti odeljak 4.6).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi namernog ili slučajnog predoziranja lekom Myfortic, ali nisu svi pacijenti imali, sa time povezane, neželjene događaje.

U onim slučajevima predoziranja gde su prijavljeni neželjeni događaji, ti događaji su spadali u poznati bezbednosni profil klase (uglavnom krvne diskrazije, sepsa...) (videti odeljke 4.8).

Mada se može primeniti dijaliza za uklanjanje neaktivnog metabolita glukouronida mikofenolne kiseline, ne može se očekivati da će ona ukloniti klinički značajne količine aktivnog oblika mikofenolne kiseline. To je velikim delom usled vrlo visokog vezivanja mikofenolne kiseline za proteine plazme od 97%. Uticajem enterohepatičke cirkulacije na mikofenolnu kiselinu, sekvestranti žučne kiseline, poput holestiramina, mogu da umanje sistemsko izlaganje mikofenolne kiseline.