Примарна хиперхолестеролемија

Лек Refidoro, је индикован за супституциону терапију код одраслих пацијената којима је стање адекватно контролисано росувастатином и езетимибом примењеним истовремено и у истим дозама као у фиксној комбинацији, али као засебни лекови и то као додатак дијети за лечење примарне хиперхолестеролемије.

Превенција кардиоваскуларних догађаја

Лек Refidoro, је индикован за супституциону терапију код одраслих пацијената којима је стање адекватно контролисано росувастатином и езетимибом примењеним истовремено и у истим дозама као и у фиксној комбинацији, али као засебни лекови, за смањење ризика од кардиоваскуларних догађаја код пацијената са коронарном болешћу срца (КБС) и акутним коронарним синдромом (АКС) у анамнези.

Дозирање

Пацијент мора бити на одговарајућој дијети са уносом смањених вредности липида, које се мора придржавати и током терапије леком Refidoro.

Лек Refidoro, није погодан као иницијална терапија. Почетак терапије или прилагођавање дозе, ако је потребно, спроводи се искључиво применом монокомпонентних лекова, а након одређивања одговарајућих доза, може се прећи на фиксну комбинацију лекова одговарајуће јачине.

Пацијенти треба да примењују ону јачину која одговара претходном лечењу. Препоручена доза је једна таблета дневно.

Истовремена примена са секвестрантима (одстрањивачима) жучних киселина

Дозу лека Refidoro, треба узети или ≥ 2 сата пре или ≥ 4 сата након примене адсорбенса жучне киселине (видети одељак 4.5)

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност примене лека Refidoro код деце млађе од 18 година нису још установљене. Тренутно доступни подаци описани су у одељцима 4.8, 5.1 и 5.2, али није могуће дати препоруке везане за дозирање.

Примена код старијих пацијената

Код пацијената старијих од 70 година препоручује се почетна доза росувастатина од 5 mg (видети одељак 4.4). Kомбинација није погодна за започињање терапије. Започињање терапије или прилагођавање дозе, ако је потребно, спроводи се искључиво применом монокомпонентних лекова, а након одређивања одговарајућих доза могуће је прећи на примену фиксне комбинације лекова одговарајуће јачине.

Дозирање пацијената са оштећењем функције бубрега

Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим оштећењем функције бубрега. Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина <60 mL/min)

препоручена почетна доза росувастатина је 5 mg. Доза од 40 mg/10 mg контраиндикована је код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега.

Примена лека Refidoro код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега контраиндикована је у свим дозама (видети одељке 4.3 и 5.2).

Дозирање пацијената са оштећењем функције јетре

Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим оштећењем функције јетре (Child-Pugh скор 5 до 6). Терапија леком Refidoro се не препоручује код пацијената са умереним (Child-Pugh скор 7 do 9) или тешким (Child-Pugh скор већи од 9) оштећењем функције јетре (видети одељке 4.4 и 5.2). Лек Refidoro је контраиндикован код пацијената са активним обољењем јетре (видети одељак 4.3).

Раса

Повећана системска изложеност росувастатину забележена је код азијске популације (видети одељке 4.4 и 5.2).

Препоручена почетна доза је 5 mg росувастатина код пацијената азијског порекла. Лек Refidoro, 40 mg/10 mg, филм таблете је контраиндикован код тих пацијената (видети одељке 4.3 и 5.2).

Генетски полиморфизам

Познати су специфични типови генетског полиморфизма који могу довести до повећане изложености росувастатину (видети одељак 5.2). За пацијенте за које се зна да имају такве специфичне типове полиморфизма препоручује се мања дневна доза.

Дозирање код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију

Код пацијената са предиспонирајућим факторима за појаву миопатије, препоручена почетна доза росувастатина је 5 mg (видети одељак 4.4). Код неких од ових пацијената лек Refidoro, 40 mg/10 mg, филм таблете је контраиндикован (видети одељак 4.3).

Истовремена терапија

Росувастатин је супстрат различитих транспортних протеина (нпр. ОАТP1B1 и BCRP). Ризик од појаве миопатије (укључујући рабдомиолизу) повећава се када се лек Refidoro узима истовремено са одређеним лековима који могу да повећају концентрацију росувастатина у плазми, због интеракције са тим транспортним протеинима (нпр. циклоспорин и неки инхибитори протеазе, укључујући комбинације ритонавира са атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, видети одељке 4.4 и 4.5).

Кад год је то могуће, треба размотрити примену алтернативних лекова и по потреби уколико је неопходно размотрити и привремени прекид терапије леком Refidoro. У ситуацијама када је истовремена примена ових лекова са леком Refidoro неизбежна, треба пажљиво размотрити корист и ризик од истовремене примене као и прилагођавање дозе росувастатина (видети одељак 4.5).

Начин примене

За оралну употребу.

Лек Refidoro треба узимати једном дневно у исто време сваког дана, са или без хране. Таблету треба прогутати целу са водом.

Лек Refidoro је контраиндикован:

• код пацијената преосетљивих на активне супстанце (росувастатин, езетимиб) или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1,

• код пацијената са активним обољењем јетре, укључујући необјашњено, трајно повећање вредности трансаминаза у серуму или било које повећање вредности трансаминаза у серуму које је веће од 3 пута изнад горње границе нормалних вредности (ГГНВ) (видети одељак 4.4),

• током трудноће и током дојења као и код жена у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће контрацептивне мере заштите од трудноће (видети одељак 4.6),

• код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина <30 mL/min) (видети одељак 5.2),

• код пацијената са миопатијом (видети одељак 4.4),

• код пацијената који истовремено узимају комбинацију софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (видети оделјак 4.5)

• код пацијената који истовремено примају циклоспорин (видети одељак 4.5).

  Доза од 40 mg/10 mg је контраиндикована код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију/рабдомиолизу. Ови фактори укључују:

• умерено оштећење функције бубрега (клиренс креатинина < 60 mL/min);

• хипотироидизам;

• личну или породичну анамнезу са наследним поремећајима мишића;

• претходно присутно стање мишићне токсичности током примене неких других инхибитора HMG-CoА редуктазе или фибратима;

• злоупотребу алкохола;

• ситуације у којима може доћи до повећања концентрације росувастатина у плазми;

• пацијенте азијатског порекла;

• истовремену употребу фибрата (видети одељке 4.4, 4.5 и 5.2)

Деловање лека на скелетне мишиће

Ефекти на скелетне мишиће нпр. мијалгија, миопатија и ретко рабдомиолиза забележени су код пацијената лечених росувастатином у свим дозама, а посебно са дозама > 20 mg. Као и код других инхибитора HMG-CоА редуктазе, стопа пријављивања рабдомиолизе повезане са росувастатином током постмаркетиншког праћења већа је код примене дозе од 40 mg.

Током постмаркетиншког праћења примене езетимиба, забележени су случајеви миопатије и рабдомиолизе. Међутим, рабдомиолиза је веома ретко забележена код пацијената који су узимали езетимиб као монотерапију, или као додатну терапију уз друге лекове за које се зна да су повезани са повећаним ризиком за појаву рабдомиолизе.

Уколико постоји сумња на присуство миопатије на основу мишићних симптома или уколико је потврђена на основу вредности креатин киназе, потребно је одмах прекинути терапију леком Refidoro и било којим другим лековима које пацијент истовремено узима, а за које се зна да могу бити повезани са повећаним ризиком за појаву рабдомиолизе. Свим пацијентима који започињу терапију треба рећи да одмах пријаве појаву било каквог необјашњивог бола у мишићима, или појаву слабости или осетљивости у мишићима (видети одељак 4.8).

Мерење концентрације креатин киназе

Мерење концентрације креатин киназе (CК) се не препоручује након напорне физичке активности или у присуству неког другог фактора који може довести до повећања концентрације креатин киназе (CК), што може имати за последицу погрешну интерпретацију резултата.

Ако су почетне концентрације креатин киназе значајно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности), ради потврде налаза, мерење треба поновити у року од 5 до 7 дана. Уколико се потврди да су концентрације креатин киназе веће 5 пута изнад горње границе нормалних вредности, терапија се не сме ни започети.

Пре терапије

Лек Refidoro, као и друге инхибиторе HMG-CоА редуктазе, треба опрезно прописивати пацијентима са предиспонирајућим факторима за миопатију/рабдомиолизу. Ти фактори укључују:

• оштећење функције бубрега,

• хипотиреоидизам,

• личну или породичну анамнезу наследних мишићних поремећаја,

• претходно присутно стање мишићне токсичности током примене неких других инхибитора HMG-CоА редуктазе или фибрата,

• злоупотребу алкохола,

• особе старије од 70 година,

• ситуације у којима може доћи до повећаних концентрација лека у плазми (видети одељке 4,2; 4,5 и 5,2),

• истовремену примену фибрата.

Код таквих пацијената треба размотрити ризик у односу на могућу корист од терапије и препоручује се клиничко праћење. Уколико су концентрације креатин киназе знатно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности), терапију не треба започињати.

Током терапије

Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве необјашњиве болове у мишићима, слабост или грчеве, посебно ако су удружени са малаксалошћу или повишеном телесном температуром. Код тих пацијената треба одредити концентрацију креатин киназе. Терапију треба прекинути уколико су концентрације креатин киназе знатно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности) или ако су мишићни симптоми озбиљни и свакодневно изазивају нелагодност (чак и онда када су концентрације креатин киназе повећане мање од 5 пута у односу на горњу границу нормалних вредности). Ако се симптоми повуку, а концентрације креатин киназе врате у нормалу, треба размотрити поновно увођење росувастатина или неког другог инхибитора HMG- CоА редуктазе у најмањој дози и уз пажљиво праћење пацијента.

Рутинско праћење концентрације креатин киназе код асимптоматских пацијената није оправдано. Веома ретко забележени су случајеви имунски-посредоване некротизирајуће миопатије за време или након терапије статинима, укључујући росувастатин. Имунски-посредована некротизирајућа миопатија се клинички испољава проксималном мишићном слабошћу и повећаним концентрацијама креатин киназе у серуму, који се задржавају и након прекида терапије статинима.

У неколико случајева пријављено је да статини могу индуковати или погоршавати већ постојећу миjастенију гравис или окуларну мијастенију (видети одељак 4,8). Примену лека потребно је прекинути у случају погоршања симптома. Забележена је појава рецидива када је исти или неки други статин поново примењен.

У клиничким студијама није било доказа о повећаном дејству на скелетне мишиће код малог броја пацијената који су истовремено узимали росувастатин и неки други лек. Међутим, повећана инциденца миозитиса и миопатије забележена је код пацијената који су узимали неке друге инхибиторе HMG-CоА редуктазе заједно са дериватима фибринске киселине укључујући гемфиброзил, циклоспорин, азолне антимикотике, инхибиторе протеазе и макролидне антибиотике. Гемфиброзил повећава ризик од појаве миопатије када се узима истовремено са неким инхибиторима HMG-CоА редуктазе. Због тога се комбинација лека Refidoro и гемфиброзила не препоручује. Корист од додатних смањења нивоа липида при комбинованој примени лека Refidoro са фибратима треба пажљиво проценити у односу на потенцијалне ризике таквих комбинација. Доза од 40 mg росувастатина је контраиндикована код истовремене примене фибрата (видети одељке 4,3; 4,5; и 4,8).

Фусидинска киселина

Лек Refidoro се не сме узимати истовремено са системским формулацијама фусидинске киселине или у року од 7 дана након прекида терапије фусидинском киселином. Код пацијената код којих се терапија фусидинском киселином сматра суштински важном, терапију статином треба прекинути током читавог трајања терапије фусидинском киселином. Забележени су случајеви рабдомиолизе (укључујући и неке са смртним исходом) код пацијената који су истовремено узимали фусидинску киселину у комбинацији са статинима (видети одељак 4,5). Пацијенте треба саветовати да одмах потраже медицинску помоћ ако уоче било који симптом слабости, бола или осетљивости у мишићима. Терапија статинима може се поново увести седам дана након узимања последње дозе фусидинске киселине.

У изузетним случајевима, када је потребна дуготрајна системска терапија фусидинском киселином, нпр. у терапији тешких инфекција, потребу за истовременом применом лека Refidoro и фусидинске киселине треба размотрити од случаја до случаја и то под строгим медицинским надзором.

Лек Refidoro не сме да се примењује код пацијената са акутним, озбиљним стањима која указују на миопатију, или са предиспонирајућим факторима за развој бубрежне инсуфицијенције као последице рабдомиолизе (нпр. сепса, хипотензија, већи хируршки захвати, траума, тешки метаболички, ендокрини и електролитни поремећаји; или неконтролисани епилептични напади).

Дејства на јетру

У контролисаним студијама истовремене примене код пацијената који су добијали езетимиб са статином, забележено је узастопно повећање вредности трансаминаза (једнако или 3 пута веће изнад горње границе нормалних вредности).

Препоручује се да се лабораторијски тестови функције јетре обаве 3 месеца након започињања терапије росувастатином. Ако су вредности трансаминаза у серуму 3 пута веће од горње границе нормалних вредности, потребно је обуставити терапију росувастатином или смањити примењену дозу. Стопа пријављивања озбиљних хепатичних догађаја (који се углавном огледају у повећаним вредностима хепатичних трансаминаза) након стављања лека у промет већа је код примене дозе од 40 mg.

Код пацијената са секундарном хиперхолестеролемијом проузрокованом хипотиреоидизмом или нефротским синдромом, пре увођења терапије леком Refidoro треба лечити примарно обољење.

Будући да нису позната дејства повећане изложености езетимибу код пацијената са умeреним или тешким оштећењем функције јетре, тим пацијентима се не препоручује узимање лека Refidoro (видети одељак 5,2).

Болест јетре и алкохол

Лек Refidoro треба прописивати са опрезом код пацијената који конзумирају прекомерне количине алкохолних пића и/или имају болест јетре у анамнези.

Дејства на функцију бубрега

Протеинурија, откривена тест траком, углавном тубуларног порекла, забележена код пацијената који су лечени већим дозама росувастатина, посебно дозом од 40 mg, била је у већини случајева пролазна или повремена. Протеинурија није била предзнак акутне или прогресивне болести бубрега (видети одељак 4,8). Стопа пријављивања озбиљних бубрежних догађаја након стављања лека у промет већа је током узимања дозе од 40 mg. У склопу рутинског праћења пацијената који се лече дозом од 40 mg треба размотрити процену бубрежне функције.

Интерстицијална болест плућа

Забележени су изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа приликом употребе неких статина, посебно током дуготрајне терапије (видети одељак 4.8). Симптоми болести могу укључивати диспнеју, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак телесне масе и повишену телесну температуру). Уколико се посумља да се код пацијента развила интерстицијална болест плућа, треба прекинути са терапијом статинима.

Дијабетес мелитус

Постоје докази који указују на то да статини као група лекова могу повећати вредности глукозе у крви код појединих пацијената са великим ризиком за појаву дијабетеса, а могу довести и до хипергликемије тамо где је дијабетес на одговарајући начин регулисан.

Међутим, смањење васкуларног ризика применом статина превазилази по значају овај ризик, и због тога он не треба да буде разлог за прекидање терапије статинима. Пацијенте са повећаним ризиком (концентрација глукозе у крви наташте од 5,6 до 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², повећаним вредностима триглицерида, хипертензијом) треба пратити и клинички и биохемијски, а у складу са националним смерницама и водичима.

У ЈUPITER студији пријављена је укупна учесталост дијабетес мелитуса 2,8% у групи пацијената која је узимала росувастатин и 2,3% у групи пацијената која је добијала плацебo, углавном код пацијената са концентрацијом глукозе у крви наташте износила је од 5,6 до 6,9 mmol/L.

Антикоагуланси

Уколико се лек Refidoro узима као додатна терапија варфарину, другом кумаринском антикоагулансу, флуиндиону, треба адекватно пратити вредности INR (енгл. international normalized ratio, INR) (видети одељак 4.5).

Циклоспорин

Видети одељке 4,3 и 4,5.

Фибрати

Безбедност и ефикасност истовремене примене езетимиба и фибрата није установљена (видети одељке 4,3 и 4,5).

Уколико постоји сумња на холелитијазу код пацијената који узимају лек Refidoro и фенофибрат, индиковани су прегледи жучне кесе, а примену лека треба прекинути (видети одељке 4,5 и 4,8).

Инхибитори протеазе

Повећана системска изложеност росувастатину је примећена код испитаника који су добијали росувастатин истовремено са различитим инхибиторима протеазе у комбинацији са ритонавиром. Треба узети у обзир и корист од смањења нивоа липида применом росувастатина код пацијената са ХИВ инфекцијом који су на терапији инхибиторима протеазе и имају потенцијал за повећање концентрације росувастатина у плазми приликом увођења и титрације доза росувастатина код пацијената који се лече инхибиторима протеазе. Не препоручује се истовремена примена са одређеним инхибиторима протеазе, без претходног прилагођавања дозе росувастатина (видети одељке 4,2 и 4,5).

Тешке кожне нежељене реакције

Током узимања росувастатина пријављене су тешке кожне нежељене реакције, укључујући Stevens-Johnson-oв синдром (SJS) и реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), које могу бити опасне по живот или довести до смртног исхода. У време издавања рецепта, пацијенте треба упозорити на знаке и симптоме тешких кожних реакција и пажљиво их пратити. Ако се појаве знаци и симптоми који указују на ову реакцију, примену лека Refidoro треба одмах прекинути и размотрити алтернативну терапију.

Уколико је пацијент развио озбиљну реакцију као што је SJS или DRESS, уз употребу лека Refidoro, терапија леком Refidoro не сме се поново започети код ових пацијента ни у једном тренутку.

Раса

Фармакокинетичке студије росувастатина показују повећану изложеност росувастатину код пацијената азијске популације у поређењу са припадницима беле расе (видети одељаке 4,2; 4,3 и 5,2).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност примене лека Refidoro код деце млађе од 18 година још увек нису установљене, и због тога се примена лека не препоручује код те старосне групе.

Посебна упозорења о помоћним супстанцама

Лек Refidoro садржи лактозу

Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, потпуним недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Лек Refidoro садржи натријум

Овај лек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по таблети, тј. „суштински је без натријума”.

Контраиндикације

Циклоспорин: Истовремена примена лека Refidoro са циклоспорином је контраиндицикована због росувастатина (видети одељак 4,3). Током истовремене терапије росувастатином и

циклоспорином, вредности ПИК-а за росувастатин су биле просечно 7 пута веће од оних које су примећене код здравих испитаника (видети одељак 4,3). Истовремена примена није утицала на концентрацију циклоспорина у плазми.

У испитивању које је спроведено на осам пацијената након трансплантације бубрега, који су примали стабилну дозу циклоспорина, а код којих је клиренс креатинина био > 50 mL/min, појединачна доза езетимиба од 10 mg довела је до повећања средње вредности ПИК укупног езетимиба од 3,4 пута (распон од 2,3 до 7,9 пута), у поређењу са контролном групом у другом испитивању у којој су били здрави испитаници који су примали само езетимиб (n=17). У једном другом испитивању, један пацијент са трансплантираним бубрегом и дијагностикованим тешким оштећенјем функције бубрега који је примао циклоспорин уз више других лекова, испољио је чак 12 пута већу изложеност укупном езетимибу у поређењу са истовременом контролном групом у којој су испитаници примали само езетимиб. У унакрсном испитивању спроведеном кроз два периода на 12 здравих испитаника, примена езетимиба у дози од 20 mg дневно, током 8 дана, са једнократном дозом циклоспорина од 100 mg седмог дана испитивања, резултирало је просечним повећањем ПИК вредности циклоспорина од 15 % (распон од 10% смањења до 51% повећања) у поређењу са једнократном применом самог циклоспорина у дози од 100 mg. Није спроведено контролисано испитивање дејства истовремено примењеног езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са пресађеним бубрегом.

Комбинације које се не препоручују

Инхибитори протеазе: Иако тачан механизам интеракције није познат, истовремена примена инхибитора протеазе може значајно да повећа изложеност росувастатину (видети одељак 4,5 Табела 1). На пример, у фармакокинетичком истраживању истовремена примена 10 mg росувастатина и комбинованог лека са два инхибитора протеазе (300 mg атазанавира / 100 mg ритонавира) код здравих испитаника билa је повезана са приближно троструким повећањем вредности ПИК-а росувастатина, односно седмоструким повећањем вредности C^max росувастатина. Истовремена примена росувастатина и неких комбинација инхибитора протеазе може се узети у обзир само после пажљивог разматрања прилагођавања дозе росувастатина на основу очекиваног повећања изложености росувастатину (видети одељке 4.2; 4.4 и 4.5 Tабела 1).

Инхибитори транспортних протеина: Росувастатин је супстрат одређених транспортних протеина укључујући транспортер хепатичног преузимања ОАТP1B1 и ефлуксни транспортер BCRP. Истовремено узимање лека Refidoro са лековима који инхибирају ове транспортне протеине може да доведе до повећаних концентрација росувастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије (видети одељке 4.2; 4.4 и 4.5 Табела 1).

Гемфиброзил и остали лекови за смањење нивоа липида: Истовремена примена росувастатина и гемфиброзила довела је до двоструког повећања вредности C^max и ПИК-a росувастатина (видети одељак 4,4). Истовремена примена гемфиброзила благо је повећала укупне концентрације езетимиба (приближно 1,7 пута).

На основу података добијених из студије специфичних интеракција, не очекује се релевантна фармакокинетичка интеракција са фенофибратом, међутим могућа је фармакодинамска интеракција. Истовремена примена фенофибрата благо је повећала укупне концентрације езетимиба (приближно 1,5 пута).

Гемфиброзил, фенофибрат,остали фибрати и ниацин (никотинска киселина) у дози за снижавање липида (веће или једнаке од 1g дневно), повећавају ризик за појаву миопатије када се дају истовремено са инхибиторима HMG-CоА редуктазе, вероватно зато што и сами могу да проузрокују миопатију ако се примењују као монотерапија.

Код пацијената који узимају фенофибрат и езетимиб лекари треба да буду свесни могућег ризика за развој холелитијазе и обољења жучне кесе (видети одељке 4.4 и 4.8). Ако се сумња на холелитијазу код пацијената који узимају езетимиб и фенофибрат, потребно је урадити тестове како би се утврдило у каквом је стању жучна кеса, а терапију треба прекинути (видети одељак 4.8). Истовремена примена езетимиба и других фибрата није испитана. Фибрати могу повећати излучивање холестерола у жуч, што може довести до појаве холелитијазе. У студијама на животињама, езетимиб је у неким случајевима довео до повећања концентрације холестерола у

жучи, али не код свих животињских врста (видети одељак 5.3). Ризик од настанка камена у жучи удружен са терапијском применом езетимиба не може се искључити.

Доза од 40 mg/10 mg је контраиндикована са истовременом употребом фибрата (видети одељке 4.3 и 4.4).

Фусидинска киселина: Нису испитиване интеракције росувастатина и фусидинске киселине. Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може бити повећан истовременом системском применом фусидинске киселине са статинима. Механизам ове интеракције (било да се ради о фармакодинамској или фармакокинетичкој, или и једној и другој) није познат. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући неколико смртних случајева) код пацијената који су узимали ову комбинацију.

Уколико је терапија системском фусидинском киселином неопходна, примену росувастатина треба прекинути током целокупног трајања терапије фусидинском киселином. Такође видети одељак 4.4.

Остале интеракције

Антациди: При примени росувастатина истовремено са суспензијом антацида која садржи алуминијум и магнезијум хидроксид смањила се концентрација росувастатина у плазми за око 50%. Ово дејство се ублажило када је антацид узиман 2 сата после узимања росувастатина. Клинички значај те интеракције није испитан.

Истовремена примена антацида смањила је брзину ресорпције езетимиба, али није имала никакав утицај на биорасположивост езетимиба. Смањена брзина ресорпције не сматра се клинички значајном.

Еритромицин: Истовремена примена росувастатина и еритромицина довела је до смањења ПИК^0-t од 20% и смањења максималне концентрације C^max росувастатина од 30%. Ова интеракција може бити последица повећаног мотилитета црева изазваног еритромицином.

Ензими цитохрома P450: Резултати студије in vitro и in vivo показују да росувастатин није ни инхибитор ни индуктор изоензима цитохрома P450. Осим тога, росувастатин је слаб супстрат ових изоензима. Због тога се не очекују интеракције међу лековима које би биле последица метаболизма посредованог цитохромом P450. Нису забележене клинички значајне интеракције између росувастатина и флуконазола (инхибитор CYP2C9 и CYP3А4) или кетоконазола (инхибитор CYP2А6 и CYP3А4).

У претклиничким студијама се показало да езетимиб не индукује ензиме цитохрома P450 који учествују у метаболизму лекова. Нису забележене било какве клинички значајне фармакокинетичке интеракције између езетимиба и лекова који се метаболишу путем цитохрома P450 1А2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазе.

Тикагрелор: Тикагрелор може утицати на бубрежно излучивање росувастатина, повећавајући ризик од накупљања росувастатина. У неким случајевима, истовремена примена тикагрелора и росувастатина довела је до смањења бубрежне функције, повећања концентрације креатин киназе и рабдомиолизе, а сам механизам наведене интеракције је непознат.

Антагонисти витамина К: Као што је то случај и са другим инхибиторима HMG-CоА редуктазе, започињање терапије или титрирање росувастатином према већим дозама код пацијената који истовремено узимају антагонисте витамина К (нпр. варфарин или други кумарински антикоагуланс) може довести до повећања вредности ИНР-а (енгл. International Normalized Ratio – INR). Прекид терапије или титрирање смањивањем дозе росувастатина, могу да доведу до смањења INR. У тим ситуацијама пожељно је одговарајуће праћење вредности ИНР.

Истовремена примена езетимиба (10 mg једном дневно) није имала значајног утицаја на биорасположивост варфарина и на протромбинско време у студији на дванаест здравих одраслих мушкараца. Међутим, у периоду након стављања лека у промет, било је извештаја о повећаним вредностима (ИНР) код пацијената који су примали езетимиб као додатну терапију уз варфарин или флуиндион. Уколико се лек Refidoro прописује као додатна терапија уз варфарин, неки други

кумарински антикоагуланс или флуиндион, потребно је да се обезбеди одговарајуће праћење вредности INR (видети одељак 4.4).

Орални контрацептиви и хормонска супституциона терапија (HST): Истовремена употреба росувастатина и оралних контрацептива доводи до повећања ПИК вредности етинилестрадиола за 26%, а норгестрела за 34%. Ове повећане концентрације лекова у плазми треба имати на уму када се бира доза оралног контрацептива. Нема доступних расположивих података о фармакокинетици за пацијенте које истовремено узимају росувастатин и HST, па се не могу искључити слична дејства.

Међутим, ова комбинација је била доста примењивана на женама у клиничким испитивањима и добро се подносила.

У клиничким студијама интеракција лекова, езетимиб није утицао на фармакокинетику оралних контрацептива (етинилестрадиол и левоноргестрел).

Холестирамин: Истовремена примена са холестирамином довела је до пада средње вредности површине испод криве (ПИК) укупног езетимиба (езетимиб + езетимиб глукуронид) за око 55%. Уколико се холестирамину дода езетимиб, услед њихове интеракције може да дође до слабијег додатног смањења вредности холестерола у липопротеинима ниске густине (LDL-C) (видети одељак 4.2).

Езетимиб/росувастатин: При примени 10 mg росувастатина истовремено са 10 mg езетимиба ПИК вредност росувастатина повећала се за 1,2 пута код пацијената са хиперхолестеролемијом (Tабела 1). Не може се искључити фармакодинамска интеракција росувастатина и езетимиба у смислу нежељених дејстава (видети одељак 4.4).

Остали лекови: На основу резултата студије специфичних интеракција, не очекује се клинички значајна интеракција росувастатина и дигоксина.

У клиничким студијама интеракција лекова, током истовремене примене, езетимиб није утицао на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при истовременој примени са езетимибом није утицао на биорасположивост езетимиба.

Интеракције које захтевају прилагођавање дозе росувастатина (видети Tабелу 1):

Када је неопходна истовремена примена росувастатина са другим лековима за које се зна да повећавају изложеност росувастатину, морају се прилагодити дозе росувастатина. Tерапију започните дозом од 5 mg росувастатина једном дневно ако је очекивано повећање изложености (ПИК) приближно 2 пута или веће. Максималну дневну дозу треба прилагодити тако да очекивана изложеност росувастатину не пређе очекивану изложеност приликом примене дневне дозе росувастатина од 40 mg која се прописује без лекова са којима би росувастатин могао да ступи у интеракцију, нпр. доза од 20 mg росувастатина са гемфиброзилом (повећање од 1,9 пута) и доза од 10 mg росувастатина са комбинацијом атазанавир/ритонавир (повећање 3,1 пут).

Табела 1. Дејства истовремено примењених лекова на изложеност росувастатину (PIK; у опадајућем редоследу) из објављених клиничких испитивања

* Подаци који су дати у облику промене од x-пута представљају једноставан однос између комбиноване примене и самосталне примене росувастатина. Подаци изражени у облику % разлике у односу на примену самог росувастатина. Повећања су назначена као "↑", без промене као "↔", а смањења као "↓".

** Спроведено је више студија са различитим дозама росувастатина, у табели су приказани најзначајнији односи.

Лек Refidoro је контраиндикован у периоду трудноће и дојења (видети одељак 4.3).

Жене у репродуктивном периоду треба да примењују одговарајуће методе контрацепције.

Трудноћа

Росувастатин:

С обзиром на то да су холестерол и остали производи биосинтезе холестерола неопходни за развој плода, могућ потенцијални ризик од инхибиције HMG-CоА редуктазе, већи је од предности терапије током трудноће. Испитивања на животињама пружају ограничене доказе о репродуктивној токсичности (видети одељак 5.3). Уколико дође до трудноће током узимања лека Refidoro, терапију треба одмах прекинути.

Езетимиб:

Нема расположивих клиничких података о примени езетимиба у периоду трудноће.

Испитивања езетимиба на животињама, примењеног као монотерапија, нису показала директно или индиректно штетно дејство лека на трудноћу, развој ембриона и плода, порођај, или постнатални развој (видети одељак 5.3).

Дојење

Росувастатин:

Росувастатин се излучује у млекo женки пацова. Нема података о излучивању росувастатина у мајчино млеко (видети одељак 4.3).

Езетимиб:

Испитивања на пацовима показала су да се езетимиб излучује у млеко. Није познато да ли се езетимиб излучује у мајчино млеко.

Плодност

Нема доступних података из клиничких испитивања о утицају езетимиба или росувастатина на плодност код људи. Езетимиб није показао утицај на плодност мужјака или женки пацова, росувастатин у већим дозама показао је токсични утицај на тестисе мајмуна и паса (видети одељак 5,3).

Лек Refidoro нема, или има занемарив утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Нису спроведена испитивања о утицају росувастатина и/или езетимиба на способности приликом управљања возилима и руковања машинама. Међутим, приликом управљања возилима или руковања машинама, треба узети у обзир да током примене овог лека, може да дође до појаве вртоглавице.

Сажетак безбедносног профила

Нежељене реакције које се јављају при узимању росувастатина су обично благе и пролазне.

У контролисаним клиничким испитивањима, мање од 4% пацијената лечених росувастатином престало је да узима терапију због нежељених реакција.

У клиничким испитивањима у трајању до 112 недеља, 2396 пацијената је узимало 10 mg езетимиба једном на дан као монотерапију, 11308 пацијената у комбинацији са статином а 185 пацијената у комбинацији са фенофибратом. Нежељене реакције су обично биле благе и пролазне. Укупна инциденца нежељених дејстава била је слична код група које су примале езетимиб и плацебо. Слично томе, стопа прекида учествовања у студији због нежељених искустава такође је била слична између група које су примале езетимиб и плацебо.

Табеларна листа нежељених реакција

Табела испод приказује учесталост нежељених реакција. Фреквенце су дефинисане на следећи начин: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до<1/100), ретко (≥1/10000 до

<1/1000), веома ретко (<1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

1 Учесталост ће зависити од присуства или одсуства фактора ризика (вредност глукозе у крви наташте ≥

5,6 mmol/L, BMI >30 mg/m², повећане вредности триглицерида, хипертензија у анамнези) – за росувастатин

2 Профил нежељених реакција росувастатина на основу података из клиничких студија и екстензивног постмаркетиншког искуства.

3 Езетимиб као монотерапија. Нежељене реакције биле су чешће бележене код пацијената који су узимали езетимиб (N=2396) у односу на групу која је узимала плацебо (N=1159)

4 Истовремена примена езетимиба и статина. Нежељене реакције биле су чешће бележене код пацијената који су истовремено узимали езетимиб и статин (N=11308) него у групи која је примала само статин (N=9361).

5 Додатне нежељене реакције на езетимиб, пријављене током постмаркетиншког праћења (са или без статина).

Као и са другим инхибиторима HMG-CоА редуктазе, учесталост нежељених реакција на лек има тенденцију да буде дозно зависна.

Утицај на функцију бубрега: протеинурија, откривена тестом са трачицом и претежно тубуларна по пореклу, забележена је код пацијената лечених росувастатином. Промене у концентрацији протеина у урину од потпуног одсуства или присуства у траговима, до вредности од ++ или више, забележене су у неком тренутку током лечења код <1% пацијената лечених дозама од 10 mg и 20 mg, и код приближно 3% пацијената лечених са 40 mg. Мање повећање вредности од потпуног одсуства или присуства у траговима до вредности од + примећено је при дози од 20 mg. У већини случајева, протеинурија се смањила или нестала спонтано, са наставком терапије.

Прегледом података из клиничких испитивања и досадашњих података након стављања лека у промет, није утврђена узрочна повезаност протеинурије и акутног или прогресивног обољења бубрега.

Хематурија је такође била забележена код пацијената лечених росувастатином, а подаци из клиничких испитивања показују малу учесталост хематурије.

Утицај на скелетне мишиће: дејства на скелетне мишиће, нпр. мијалгија, миопатија (укључујући миозитис) и ретко рабдомиолиза, са акутном бубрежном инсуфицијенцијом или без ње, забележени су током примене свих доза росувастатина, а посебно доза већих од 20 mg.

Повећање концентрације креатин киназе зависно од дозе забележено је код пацијената који узимају росувастатин; у већини случајева радило се о благом, асимптоматском и пролазном повећању. Ако су вредности креатин киназе повећане (више од пет пута од горње границе нормалних вредности), терапију треба обуставити (видети одељак 4.4).

Утицај на функцију јетру: као и током примене других инхибитора HMG-CоА редуктазе, код мањег броја пацијената који су узимали росувастатин забележено је повећање вредности трансаминаза зависно од дозе; у већини случајева радило се о благом, асимптоматском и пролазном повећању.

Следеће нежељене реакције забележене су при примени неких статина:

• Сексуална дисфункција

• Изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно код дуготрајне терапије (видети одељак 4.4).

Стопа пријава рабдомиолизе, озбиљних реналних догађаја и озбиљних хепатичних догађаја (карактерисаних углавном повећаним вредностима трансаминаза јетре) веће су са дозом росувастатина од 40 mg.

Лабораторијске вредности

У контролисаним клиничким монотерапијским студијама учесталост клинички значајних повећања вредности трансаминаза у серуму (ALT и/или АST ≥3 пута изнад горње границе нормалне вредности, узастопно) било је слично међу групама које су узимале езетимиб (0,5%) и плацеба (0,3%). У студијама истовремене примене забележено је повећање уз учесталост од 1,3% код пацијената лечених езетимибом и статином и 0,4% код пацијената који су узимали само статин. Ова повећања су

углавном била асимптоматска и нису била повезана са холестазом, а вредности су се вратиле на почетне након прекида или настављања континуиране терапије (видети одељак 4.4).

У клиничким студијама пријављене су повећане концентрације креатин фосфокиназе (CPК) веће од 10 пута изнад горње границе нормалних вредности код 4 од 1674 (0,2%) пацијента који су узимали само езетимиб у поређењу са 1 од 786 (0,1%) пацијената који су узимали плацебо, као и код 1 од 917 (0,1%) пацијената који су истовремено узимали езетимиб са статином у поређењу са 4 од 929 (0,4%) пацијената који су узимали само статин. Није забележен пораст миопатије или рабдомиолизе повезан са применом езетимиба у поређењу са одговарајућом контролном групом (плацебо или сам статин) (видети одељак 4.4).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност примене лека Refidoro код деце млађе од 18 година још нису утврђене (видети одељак 5.1).

Росувастатин:

Повећање концентрације креатин киназе >10 пута изнад горње границе нормалних вредности и мишићни симптоми након вежбања или повећане физичке активности забележени су чешће у једној 52-недељној клиничкој студији код деце и адолесцената него код одраслих пацијената. У сваком другом погледу безбедносни профил росувастатина код деце и адолесцената био је сличан као и код одраслих.

Езетимиб:

У једној студији у коју су били укључени педијатријски пацијенти (узраста од 6 до 10 година) са хетерозиготном фамилијарном или нефамилијарном хиперхолестеролемијом (n=138) повећање вредности АLТ и/или АSТ (≥3 пута изнад горње границе нормалних вредности) забележене су код 1,1% пацијената (1 пацијент) који су узимали езетимиб у поређењу са 0% пацијената у групи која је узимала плацебо. Није било повећаних концентрација креатин фосфокиназе (≥10 пута изнад горње границе нормалних вредности). Није било пријављених случајева миопатије.

У једној засебној студији која је обухватала адолесценте (узраста од 10 до 17 година) са фамилијарном хетерозиготном хиперхолестеролемијом (n=248), повећане вредности АLТ и/или АSТ (≥3 пута изнад горње границе нормалних вредности, узастопно) забележене су код 3% пацијената (4 пацијента) који су узимали езетимиб/симвастатин у односу на 2% (2 пацијента) који су узимали само симвастатин; ове вредности су износиле 2% (2 пацијента) и 0% за пoвећане вредности CPK (≥ 10x изнад горње границе нормалних вредности). Није било пријављених случајева миопатије. Ова испитивања нису била погодна за упоређивање ретких нежељених реакција на лекове.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.

У случају предозирања потребно је применити симптоматско лечење и супортивне мере.

Езетимиб

У клиничким испитивањима, показало се да се примена езетимиба у дози од 50 mg/дневно код 15 здравих испитаника и до 14 дана или дозе 40 mg/дневно код 18 пацијената са примарном хиперхолестеролемијом и до 56 дана, уопштено добро подноси. На животињама није запажено било

какво токсично дејство и након узимања једнократне оралне дозе 5 000 mg/kg езетимиба код пацова и мишева и 3 000 mg/kg код паса.

Забележено је неколико случајева предозирања езетимибом, већина њих није била повезана са нежељеним реакцијама. Пријављене нежељене реакције нису биле озбиљне.

Росувастатин

Потребно је пратити функцију јетре и концентрацију креатин киназе. Хемодијализа вероватно не би била од користи.