Roxera® Plus 5mg+10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija/homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Lek Roxera Plus je indikovan kao supstituciona terapija uz odgovarajući režim ishrane i druge nefarmakološke terapije (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase), kod odraslih pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) ili homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, koji su već na terapiji i kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola holesterola, kombinacijom ezetimiba i rosuvastatina u istim dozama kao kod fiksih kombinacija, ali u obliku zasebnih lekova.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Roxera Plus je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je stanje na odgovarajući način kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primenjenim istovremeno, u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Pre započinjanja terapije, pacijentu treba propisati standardni režim ishrane za smanjenje vrednosti holesterola koja treba da se nastavi tokom terapije ovim lekom.

Preporučena doza leka Roxera Plus je jedna tableta dnevno. Lek Roxera Plus se može uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Pre prelaska na lek Roxera Plus stanje pacijenata mora biti pod kontrolom pomoću utvrđenih doza monokomponentnih lekova, davanim u isto vreme. Doza leka Roxera Plus mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti u trenutku prelaska na kombinovanu terapiju.

Lek Roxera Plus nije pogodan za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, mora se vršiti isključivo sa monokomponentim lekovima, davanim u isto vreme, a tek nakon utvrđivanja odgovora na primenjene doze, moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Istovremena primena sa sekvestrantima žučnih kiselina

Dozu leka Roxera Plus treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle primene sekvestranta žučnih kiselina (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina kod pacijenata starijih od 70 godina (videti odeljak 4.4). Druga prilagođavanja doze nisu neophodna u vezi sa starošću.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min). Doza od 40/10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba leka Roxera Plus je kontraindikovana u svim dozama kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor 5 do 6). Ne preporučuje se terapija lekom Roxera Plus kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh skor 7 do 9) ili ozbiljnim (Child Pugh skor veći od 9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i

5.2).

Lek Roxera Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Zabeležena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza kod pacijenata azijskog porekla je 5 mg. Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Pokazano je da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani sa povećanom izloženošću rosuvastatinu. Za pacijente za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovina uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Preporučena početna doza kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju je 5 mg rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Kod nekih od ovih pacijenata doza od 40 mg/10 mg rosuvastatina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin uzima istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin, tikagrelor i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo proceniti odnos rizika i koristi istovremene terapije kao i prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Roxera Plus kod dece uzrasta ispod 18 godina, još uvek nisu utvrđeni. Ne preporučuje se primena leka Roxera Plus kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Primena leka Roxera Plus je kontraindikovana kod:

• pacijenata sa preosetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući neobjašnjivo, perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN);

• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min);

• pacijenata sa miopatijom;

• pacijenata koji istovremeno uzimaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5);

• pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin;

• tokom trudnoće i laktacije i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

  Doza leka Roxera Plus od 40/10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min);

• hipotireoidizam;

• ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim poremećajima mišića;

• raniju pojavu mišićne toksičnosti sa primenom drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibratima;

• zloupotrebu alkohola;

• situacije kada se može javiti povećanje koncentracije u plazmi;

• pacijente azijatskog porekla;

• istovremenu upotrebu fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Dejstva na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata koji su lečeni većim dozama rosuvastatina, naročito dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije nije moglo predvideti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (videti odeljak 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih renalnih događaja u upotrebi nakon pojave leka na tržištu bila je veća sa dozom od 40 mg rosuvastatina. Treba razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskih pregleda pacijenta koji se leče dozom rosuvastatina od 40 mg.

Delovanje leka na skeletne mišiće

Efekti rosuvastatina na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza zabeleženi su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a posebno sa dozama > 20 mg.

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Mnogi pacijenti kod kojih se razvila rabdomioliza su statin primenjivali istovremeno sa ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze većim od 10 puta iznad ULN, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima. Svim pacijentima koji započinju terapiju lekom Roxera Plus treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

U nekoliko slučajeva zabeleženo je da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Roxera Plus treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje simptoma kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primenjen.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisustvu drugih verovatnih uzroka povećanja vrednosti CK, koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x ULN) posle 5–7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije potvrdi da su vrednosti CK > 5 x ULN, terapiju ne treba započinjati.

Pre primene terapije

Lek Roxera Plus, kao i druge lekove koji sadrže inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega;

• hipotireoidizam;

• lična ili porodična anamneza naslednih oboljenja mišića;

• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-

  CoA reduktaze ili fibrata;

• zloupotrebu alkohola;

• starost > 70 godina;

• situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2);

• istovremenu upotrebu fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x ULN), onda terapiju ne treba započinjati.

Za vreme trajanja terapije

Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti kreatinin kinaze. Terapiju treba obustaviti ako su vrednosti kreatinin kinaze značajno povećane (> 5 x ULN) ili ako su mišićni simptomi teški i ako uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak iako su vrednosti kreatinin kinaze povećane ≤ 5 x ULN. Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate u opseg normalnih vrednosti, može se razmotriti ponovno uvođenje leka Roxera Plus ili drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo praćenje pacijenta. Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih pacijenata, nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatinin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata lečenih rosuvastatinom i istovremenom terapijom. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije bila je primećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija leka Roxera Plus i gemfibrozila. Korist od dodatnog poboljšanja vrednosti lipida kombinovanom upotrebom leka Roxera Plus sa fibratima treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike ovih kombinacija.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primene fibrata (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Lek Roxera Plus ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lek Roxera Plus se ne sme uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se primena sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su u kombinaciji dobijali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da hitno potraže medicinsku pomoć ako osete bilo koji simptom slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna dugotrajna sistemska primena fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Roxera Plus i fusidinske kiseline treba razmotriti isključivo od slučaja do slučaja i primenjivati je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Dejstva na jetru

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, lek Roxera Plus treba pažljivo primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju povećane količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre urade pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Primenu leka Roxera Plus treba obustaviti ili smanjiti dozu ako su vrednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih hepatičkih transaminaza) kod primene nakon stavljanja leka u promet bila je veća sa dozom od 40 mg rosuvastatina.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Roxera Plus treba prvo lečiti primarno oboljenje.

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib sa statinom, primećeno je stalno povećanje vrednosti transaminaza (≥ 3 x ULN). Testove funkcije jetre treba sprovesti na početku terapije lekom Roxera Plus (videti odeljak 4.8).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja sa rosuvastatinom pokazuju povećanu izloženost kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa belom rasom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primećena kod ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od smanjenja vrednosti lipida primenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se leče inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze rosuvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u dugotrajnim terapijama (videti odeljak 4.8). Klinička manifestacija ovog stanja može uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa lekova izazivaju povećanje vrednosti glukoze u krvi i, kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do takvih vrednosti hiperglikemije, koju treba lečiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (vrednost glukoze u krvi našte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama.

U studiji JUPITER zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi pacijenata koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze 5,6 do 6,9 mmol/l natašte.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Roxera Plus i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese, a terapiju ovim lekom treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se lek Roxera Plus primenjuje istovremeno sa varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, treba na odgovarajući način pratiti internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalized ratio, INR) (videti odeljak 4.5).

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom terapije rosuvastatinom. Pri propisivanju leka, pacijenta treba informisati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i treba ga pažljivo pratiti. Ukoliko se znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije jave, terapiju lekom Roxera Plus treba odmah prekinuti i razmotriti drugu terapiju.

Ako se pri primeni leka Roxera Plus kod pacijenata javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme ponovo započeti terapija ovim lekom u bilo koje vreme.

Pomoćne supstance

Lek Roxera Plus sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Kontarindikovane kombinacije

Ciklosporin: Primena leka Roxera Plus je kontraindikovana kod pacijenata na terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti AUC-a za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno kod osam pacijenata nakon transplantacije bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, primena pojedinačne doze ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti AUC ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa pojedinačnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem AUC vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa primenom pojedinačne doze ciklosporina od 100 mg samostalno. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i kombinovanog leka dva inhibitora proteaze (atazanavir u dozi od 300 mg / ritonavir u dozi od 100 mg) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrednosti AUC rosuvastatina,

odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5, kao i Tabelu 1).

Tikagrelor: Tikagrelor inhibira transporter BCRP, uzrokujući povećanje vrednosti AUC rosuvastatina 2,6 puta, što može dovesti do povećanog rizika od miopatije. Treba razmotriti koristi od prevencije velikih kardiovaskularnih događaja upotrebom rosuvastatina i rizike povezane sa povećanom koncentracijom rosuvastatina u plazmi.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, kao i Tabelu 1).

Fibrati: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i AUC za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za nastanak miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrate i ezetimib, lekar bi trebao da bude svestan mogućeg rizika od holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese, a terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena fenofibrata ili gemfibrozila dovodi do umerenog povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (približno oko 1,5 odnosno 1,7 puta). Istovremena primena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitivana.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja vrednosti holesterola u žuči, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije sa rosuvastation i fusidinskom kiselinom nisu sprovedene. Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička ili i jedna i druga) još uvek nije poznat. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacid: Istovremena primena antacida smanjuje brzinu apsorpcije ezetimiba, ali ne utiče na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine apsorpcije se ne smatra klinički značajnim.

Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum

hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Antikoagulansi: Istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajno dejstvo na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme u studiji na dvanaest zdravih, odraslih muškaraca. Međutim, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) nakon pojave leka na tržištu kod pacijenata kod kojih je ezetimib dodat varfarinu ili fluindionu. Ukoliko se ezetimib uzima istovremeno sa varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluinidinom, treba na odgovarajući način pratiti INR (videti odeljak 4.4).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa. Prekid terapije ili smanjenje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR-a. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% vrednosti AUC i smanjenja od 30% vrednosti C^max rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohrom P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili

N-acetiltransferaze.

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Oralna kontracepcija / hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti AUC-a za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ova povećanja koncentracije lekova u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za ispitanike koji istovremeno uzimaju rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju (HST), pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj meri bila korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila je dobro podnošljiva.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez lekova sa kojima stupa u interakciju, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Ukoliko je primećeno da lek povećava vrednosti površine ispod krive (AUC) rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu nije potrebno smanjiti, ali je potreban oprez ukoliko je povećanje doze rosuvastatina preko 20 mg.

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; prema opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Povećanje vrednosti AUC rosuvastatina za 2-puta ili više

Režim doziranja leka sa kojim rosuvastatin stupa u interakciju Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno, 15 dana

Ciklosporin 75 mg – 200 mg, dva puta dnevno, 6 meseci

Darolutamid 600 mg dva puta dnevno, 5 dana

Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jednom dnevno, 8 dana

Režim doziranja rosuvastatina Promena vrednosti

AUC* rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza 7,4-puta ↑

10 mg, jednom dnevno, 10 dana 7,1-puta ↑

5 mg, pojedinačna doza 5,2-puta ↑

5 mg, pojedinačna doza 3,8-puta ↑

10 mg, pojedinačna doza 3,1-puta ↑

Roksadustat 200 mg svaki drugi dan 10 mg, pojedinačna doza 2,9-puta ↑

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno 10 mg, pojedinačna doza 2,7-puta ↑

Momelotinib 200 mg jednom dnevno, 6 dana

Tikagrelor 90 mg dva puta dnevno, 2 dana

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg jednom dnevno/ dasabuvir 400 mg dva puta dnevno,

14 dana

10 mg, pojedinačna doza 2.7-puta ↑

10 mg, pojedinačna doza 2.6-puta↑

5 mg, pojedinačna doza 2,6-puta ↑

Teriflunomid, leflunomid Nije dostupno 2,5-puta ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg jednom dnevno, 11 dana

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 17 dana

^{10 mg, pojedinačna doza} 2,3-puta ↑ ^{5 mg, jednom dnevno, 7 dana} 2,2-puta ↑ ^{20 mg, jednom dnevno, 7 dana} 2,1-puta ↑

Kapmatinib 400 mg dva puta dnevno 10 mg, pojedinačna doza 2,1-puta ↑

Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi, i dodatno 75 mg nakon 24 sata

Tafamidis 61 mg dva puta dnevno 1. i 2. dana, pa jednom dnevno od 3. do 9 .dana

20 mg, pojedinačna doza 2-puta ↑

10 mg, pojedinačna doza 2,0 puta ↑

Fostamatinib 100 mg, dva puta dnevno 20 mg, pojedinačna doza 2,0-puta ↑

Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana

80 mg, pojedinačna doza 1,9-puta ↑

Febuksostat 120 mg jednom dnevno 10 mg, pojedinačna doza 1,9-puta ↑

Povećanje vrednosti AUC rosuvastatina manje od 2 puta

Režim doziranja leka sa kojim rosuvastatin stupa u interakciju Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 dana

Režim doziranja rosuvastatina Promena vrednosti

AUC* rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza 1,6-puta ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva 10 mg, jednom dnevno, 7 dana 1,5-puta ↑

puta dnevno, 7 dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 11 dana

10 mg, pojedinačna doza 1,4-puta ↑

Dronedaron 400 mg dva puta dnevno nije dostupno 1,4-puta ↑

Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 dana

Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana

Smanjenje vrednosti AUC rosuvastatina Režim doziranja leka sa kojim rosuvastatin stupa u interakciju Eritromicin 500 mg četiri puta dnevno, 7 dana

^{10 mg, pojedinačna doza} 1,4-puta ↑** ^{10 mg, jednom dnevno, 14 dana} 1,2-puta ↑**

Režim doziranja rosuvastatina Promena vrednosti

AUC* rosuvastatina

80 mg, pojedinačna doza 20% ↓

Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 dana 20 mg, pojedinačna doza 47% ↓

* Podaci izraženi kao višestruka promena predstavljaju jednostavan odnos između primene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promene predstavljaju

% razlike u odnosu na primenu samog rosuvastatina. Povećanje je prikazano kao "↑", a smanjenje kao "↓"

** Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, u Tabeli je prikazan

najznačajniji odnos.

AUC = površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije nemaju klinički značajni uticaj na AUC rosuvastatina pri istovremenoj primeni. Aleglitazar 0,3mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg, dva puta dnevno, 7 dana; Flukonazol 200mg, jednom dnevno, 11 dana; Fosamprenavir 700mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno, 8 dana; Ketokonazol 200 mg, dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg, jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg, dva puta dnevno, 5 dana.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonogestrel), glipizida, tolbutamida ili midazolama, tokom istovremene primene. Kada je cimetidin primenjivan istovremeno sa ezetimibom, nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima. Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Primena lek Roxera Plus je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3). Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe leka Roxera Plus, terapiju treba odmah prekinuti.

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3)

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljenih izveštaja ukazuju da su i rosuvastatin i ezetimib prisutni u malim količinama u majčinom mleku. Zbog mehanizma delovanja rosuvastatina, postoji potencijalni rizik za

nastanak neželjenih reakcija kod novorođenčeta. Primena lekaa Roxera Plus je kontraindikovana u periodu dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, rosuvastatin u većim dozama ispoljava toksično dejstvo na testise kod majmuna i pasa (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da, tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

• veoma često (≥ 1/10);

  - često (≥ 1/100 do < 1/10);

  - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000);

  - veoma retko (< 1/10000);

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Sažetak bezbednosnog profila

  Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri uzimanju rosuvastatinom su obično blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog pojave neželjenih reakcija.

  Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin je zasnovan na podacima iz kliničkih ispitivanja i obimnog iskustva nakon stavljanja leka u promet. Primećene su neželjene reakcije za ezetimib kod pacijenata lečenih ezetimibom (N = 2396), a sa većom incidencom nego sa placebom (N = 1159) ili kod pacijenata lečenih ezetimibom i statinom istovremeno (N = 11308), a sa većom incidencom nego kad je statin primenjen samostalno (N = 9361). Neželjene reakcije zabeležene nakon stavljanja leka u promet za ezetimib su zasnovane na izveštajima vezanim za ezetimib koji je bio primenjen samostalno ili u kombinaciji sa statinom.

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

  Tabela 2. Neželjene reakcije su zasnovane na podacima iz kliničkih ispitivanja i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet.

  MedDRA klasifikacija sistemaorgana	Neželjene reakcije	Učestalost
  		Rosuvastatin	Ezetimib
  Poremećaji krvi i limfnogsistema	trombocitopenija	retko	nepoznato
  Poremećaji imunskog sistema	reakcije preosetljivosti uključujućiangioedem	retko
  	Reakcije preosetljivosti uključujući osip,urtikariju i anafilaksu	–	nepoznato
  Endokrini poremećaji	dijabetes melitus1	često	–
  Poremećaji metabolizma i ishrane	smanjenje apetita	–	povremeno
  Psihijatrijski poremećaji	depresija	nepoznato	nepoznato
  Poremećaji nervnogsistema	glavobolja	često	često
  	vrtoglavica	često	nepoznato

  	polineuropatija	veoma retko	–
  	gubitak pamćenja	veoma retko	–
  	periferna neuropatija	nepoznato	–
  	poremećaji sna (uključujući nesanicu inoćne more)	nepoznato	–
  	parestezija	–	povremeno
  	mijastenija gravis	nepoznato	–
  Poremećaji oka	okularna mijastenija	nepoznato	–
  Vaskularni poremećaji	naleti vrućine, hipertenzija	–	povremeno
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	kašalj	nepoznato	povremeno
  	dispneja	nepoznato	nepoznato
  Gastrointestinalni poremećaji	konstipacija	često	nepoznato
  	mučnina	često	povremeno
  	bol u abdomenu	često	često
  	pankreatitis	retko	nepoznato
  	dijareja	nepoznato	često
  	suva usta	–	povremeno
  	gastritis	–	povremeno
  	nadimanje	–	često
  	dispepsija, gastroezofagealni refluks	–	povremeno
  Hepatobilijarni poremećaji	povećanje vrednosti transaminaza jetre	retko	–
  	žutica	veoma retko	–
  	hepatitis	veoma retko	nepoznato
  	holelitijaza	–	nepoznato
  	holecistitis	–	nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritis	povremeno	povremeno
  	osip	povremeno	povremeno
  	urtikarija	povremeno	povremeno
  	Steven-Johnson-ov sindrom	nepoznato	–
  	multiformni eritem	–	nepoznato
  	reakcija na lek sa eozinofilijom isistemskim simptomima (DRESS)	nepoznato	–
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mialgija	često	često
  	miopatija (uključujući miozitis)	retko	nepoznato
  	rabdomioliza	retko	nepoznato
  	artralgija	veoma retko	povremeno
  	imunski posredovana nekrotizirajućamiopatija	nepoznato	–
  	poremećaji tetiva, ponekad komplikovanirupturom	nepoznato	–
  	bol u leđima	–	povremeno
  	slabost mišića	–	povremeno
  	bol u ekstremitetima	–	povremeno
  	mišićni spazam, bolovi u vratu	–	povremeno
  	sindrom sličan lupusu	retko	–
  	ruptura mišića	retko	–
  Poremećaji bubrega iurinarnog sistema	hematurija	veoma retko	–
  Poremećaji reproduktivnog sistema idojki	ginekomastija	veoma retko	–
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija	često	povremeno
  	edem	nepoznato	–
  	periferni edem	–	povremeno

  	umor	–	često
  	bol u grudima, bol	–	povremeno
  Ispitivanja	povećanje vrednosti ALT i/ili AST	–	često
  	povećanje vrednosti kreatin kinaze, gama-glutamiltransferaze, poremećajlaboratorijskih testova funkcije jetre	–	povremeno

  1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza ≥ 5,6 mmol/l natašte, BMI >30 kg/m², povećana vrednost triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

  Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija sa rosuvastatinom teži da bude zavisna od doze.

  Opis pojedinih neželjenih reakcija

  Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i pretežno tubularna po poreklu, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su u nekom trenutku tokom lečenja kod <1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od + primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja leka u promet, nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

  Hematurija je takođe bila zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost ove pojave mala.

  Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim dozama, a naročito dozama većim 20 mg.

  Primećeno je povećanje vrednosti kreatin kinaze (CK) zavisno od doze kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin. Većina ovih slučajeva je bila blaga, asimptomatska i prolazna. Ako su vrednosti CK povećane (>5 x ULN), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

  Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, zabeleženo je dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

  Pri upotrebi nekih statinima zabeležene su sledeće neželjene reakcije:

• seksualna disfunkcija,

• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

  Učestalost prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) veće su kod primene doze od 40 mg rosuvastatina.

  Laboratorijske vrednosti

  U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije sa ezetimibom, incidenca klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 x ULN, uzastopno) bila je slična između grupa koje su uzimale ezetimib (0,5%) i placebo (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib uzimali neki statin bila je 1,3% dok je kod pacijenata koji su uzimali samo statin ta incidenca bila 0,4%. Ova povećanja su bila obično asimptomatska, i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog lečenja (videti odeljak 4.4).

  U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze CPK (više od 10 puta iznad gornjr granice normalnih vrednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabeleženo povećanje incidence miopatije ili rabdomiolize povezane sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

  Pedijatrijska populacija

  Povećanje vrednosti kreatin kinaze veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi koji se javljaju tokom primene rosuvastatina nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje (videti odeljak 4.4). Bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao i kod odrasle populacije.

  U ispitivanju sa ezetimibom koje je uključivalo pedijatrijsku populaciju (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n = 138), povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) uočeno je kod 1,1% (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nisu zabeležena povećanja vrednosti kreatinin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere. Rosuvastatin

Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti kreatin kinaze (CK). Nije verovatno da hemodijaliza može biti

od koristi.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primena ezetimiba od 50 mg/dnevno kod 15 zdravih ispitanika i do 14 dana ili 40 mg/dnevno kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i do 56 dana, bila je uopšteno dobro tolerisana. Kod životinja nije primećena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od

5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina njih nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. Prijavljene neželjene reakcije nisu bile ozbiljne.