Lisonorm® Forte 20mg+10mg tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lisonorm 20mg+10mg
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Lek Lisonorm Forte je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom lizinoprila i amlodipina u identičnim terapijskim dozama kao u ovoj kombinaciji.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta. Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju.
Lek Lisonorm Forte je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 10 mg.
Ukoliko je neophodno prilagođavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa pojedinačnim komponentama.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu, primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina. Tokom terapije lekom Lisonorm Forte potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i koncentraciju kalijuma i natrijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, potrebno je prekinuti terapiju lekom Lisonorm Forte i nastaviti terapiju adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba izabrati sa oprezom i započeti doziranje manjom dozom (sa donje granice raspona doza) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.
Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Terapiju amlodipinom treba započeti najmanjom dozom i dozu titrirati polako kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)
Bezbednost i efikasnost primene leka Lisonorm Forte kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu ustanovljene.
Stariji pacijenti (uzrasta iznad 65 godina):
Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.
U kliničkim studijama nije uočena promena u efikasnosti i bezbednosnom profilu amlodipina ili lizinoprila povezana sa uzrastom. Da bi se utvrdila optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata, potrebno je individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.
Način primene Oralna upotreba.
Budući da hrana ne utiče na resorpciju leka, lek Lisonorm Forte se može uzimati nezavisno od obroka, tj. pre, posle ili za vreme jela.
Vezane za lizinopril
-
Preosetljivost na lizinopril ili bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
-
Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora.
-
Nasledni ili idiopatski angioedem.
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Istovremena primena leka Lisonorm Forte sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
-
Istovremena primena sa terapijskom kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Lisonorm Forte se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Vezane za amlodipin
-
Preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina.
-
Ozbiljna hipotenzija.
-
Šok (uključujući kardiogeni šok).
-
Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog stepena).
-
Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.
Vezane za lek Lisonorm Forte
Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.
-
Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.
Vezana za lizinopril
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lizinopril, veća je verovatnoća da će se hipotenzija javiti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usled npr. terapije diuretikom, režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koju odražava primena velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremija ili funkcionalno oštećenje bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomeran pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.
Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska pri primeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda
Terapija lizinoprilom ne sme se započinjati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja nakon terapije vazodilatatorom. Ovaj efekat je očekivan kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili onih u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, dozu treba smanjiti ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak je niži od 90 mmHg duže od 1 sata) onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza leve komore kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema vrednosti klirensa kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon započinjanja terapije ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim slučajevima.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije kada postoji samo jedan funkcionalni bubreg, koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik za nastanak teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom malim dozama i pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese navedenom, treba ih prekinuti i pratiti funkciju bubrega tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.
Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba započinjati kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromol/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu prelazi 265 mikromol/L ili se dvostruko poveća u odnosu na koncentraciju pre započinjanja terapije), lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.
Preosetljivost, angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa prijavljen je retko kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako bi se osiguralo potpuno povlačenje svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo otok jezika, bez respiratornog distresa, potrebno je produženo praćenje pacijenata, jer terapija antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.
Veoma retko, prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa operacijom disajnih puteva u anamnezi. U takvim slučajevima odmah treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od pojave angioedema (otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez poremećaja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima i vildagliptinom kod pacijenata koji već primenjuju neki ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Prijavljene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi sa high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN 69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.
Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina niske gustine (LDL-a)
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.
Desenzibilizacija
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima tokom terapije desenzibilizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (lat. Hymenoptera venom)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima, ali se ponovo javiljaju nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.
Insuficijencija jetre
Veoma retko, ACE inhibitori su bili povezani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze i (u nekim slučajevima) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i podvrgnuti ih odgovarajućem medicinskom nadzoru.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.
Lizinopril treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih ćelija i takođe ih treba savetovati da prijave svaki znak infekcije.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena, povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom RAAS aposolutno neophodna, ona treba da se primeni samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Rasa
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što je u populaciji pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.
Kašalj
Prijavljena je pojava kašlja prilikom upotrebe ACE inhibitora. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora treba razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata koji su podvrgnuti većim hirurškim intervencijama ili tokom opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a smatra se da je posledica ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dijabetes melitusom i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji mogu dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin, može doći do hiperkalemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Ukoliko je procenjeno da se istovremena primena prethodno pomenutih lekova smatra odgovarajućom, koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega treba pratiti (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa dijabetes melitusom
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Trudnoća
Terapija ACE inhibitorima ne srne da se započinje tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to prikladno, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Vezana za amlodipin
Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu ustanovljene.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u grupi koja je primala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Oštećenje funkcije jetre
Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama uz oprez, kako kod započinjanja terapije, takođe i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Lek Lisonorm Forte sadrži natrijum.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Interakcije povezane sa lizinoprilom
Antihipertenzivni lekovi
Kada se lizinopril primenjuje u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. gliceriltrinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima), može doći do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Lekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema
Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Istovremena primena ACE inhibitora sa inhibitorima ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (engl. mamalian Target Of Rapamycin) - mTOR (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) ili inhibitorima neutralne endopeptidaze - NEP (npr. racekadotril) ili tkivnim aktivatorima plazminogena ili vildagliptinom, može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).
Diuretici
Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenata koji već primaju lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije pri primeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije diuretikom pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum i drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu
Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je biti oprezan i kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), iz razloga što trimetoprim može delovati poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je amilorid. Zbog toga, kombinacija lizinoprila sa prethodno navedenim lekovima se ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova indikovana, treba ih primenjivati sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).
Ciklosporin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Heparin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Ukoliko se lizinopril primenjuje zajedno sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija koja je izazvana diureticima se može ublažiti.
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Primena lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se pokaže da je primena ove kombinacije neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan
Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (kao što su acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije i periodično nakon toga.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) nakon primene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat) prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati
Lizinopril može da se primenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.
Interakcije povezane sa amlodipinom
Dejstva drugih lekova na amlodipin
Inhibitori CYP3A4
Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posledicu ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih (FK) promena mogu biti izraženije kod starijih osoba. Preporučuje se kliničko praćenje, pri čemu može biti potrebno i prilagođavanje doze.
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.
Induktori CYP3A4
Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze tokom, kao i nakon istovremene primene lekova, posebno sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).
Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja bioraspoloživosti amlodipina što može da pojača dejstvo na sniženje krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja, ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps su uočeni udruženi sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge lekove
Pri primeni amlodipina i nekog drugog leka sa antihipertenzivnim osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti poznat. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenta koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i, po potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.
Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara - mTOR (engl. Mammalian Target of Rapamycin) inhibitori
mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene primene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.
Ciklosporin
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja koncentracije (u proseku 0-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u odnosu na pojedinačnu primenu simvastatina. Potrebno je da se doza simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg dnevno.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
Trudnoća
Primena leka Lisonorm Forte se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za primenu lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primena obe aktivne supstance tokom trudnoće ili se ne preporučuje ili je kontraindikovana (za detalje vezano za pojedinačnu aktivnu supstancu, videti tekst u nastavku).
Kada se utvrdi trudnoća, terapija lekom Lisonorm Forte treba odmah da bude prekinuta i, ukoliko je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljak 4.4).
Lek Lisonorm Forte ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je kontinuirana terapija lekom Lisonorm Forte neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.
Vezano za lizinopril
Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci vezani za rizik od teratogenog dejstva nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena bubrežna funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje ploda. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Vezano za amlodipin
Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).
Primena tokom trudnoće se preporučuje jedino kada ne postoji bezbednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i plod.
Dojenje
Nema dostupnih podataka vezano za primenu lizinoprila tokom dojenja. Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze leka koju novorođenče primi je procenjen sa interkvartilnim rasponom od 3-7%, sa maksimumom od 15%. Dejstvo amlodipina na novorođenče nije poznat.
Lek Lisonorm Forte se ne preporučuje tokom dojenja, a prednost ima primena alternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenog odojčeta.
Plodnost
Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima, zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (videti odeljak 5.3).
Vezano za lizinopril
Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.
Vezano za amlodipin
Amlodipin može da ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti smanjena. Preporučuje se oprez, posebno na početku terapije.
Prema navedenom, lek Lisonorm Forte može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).
Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile u skladu sa onim, ranije prijavljenim pri primeni amlodipina i/ili lizinoprila. Neželjene reakcije su obično bile blage, prolazne i retko su iziskivale prekid terapije. Najčešće neželjene reakcije pri primeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).
Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosledu ozbiljnosti.
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene tokom terapije lizinoprilom i amlodipinom, pojedinačno:
| MedDRA klasifikacijasistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva salizinoprilom | Neželjena dejstva saamlodipinom |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Retko | Smanjenje vrednosti hemoglobina, Smanjenje vrednostihematokrita | |
| Veoma retko | Depresija koštane srži, Agranulocitoza (videti odeljak 4.4), Leukopenija, Neutropenija, Trombocitopenija, Hemolitička anemija,Anemija, Limfadenopatija | Trombocitopenija, Leukocitopenija | |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma retko | Autoimunski poremećaji | Alergijske reakcije |
| Nepoznato | Anafilaktička/anafilaktoidnareakcija | ||
| Endokrini poremećaji | Retko | Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate antidiuretichormone secretion, SIADH) | |
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Veoma retko | Hipoglikemija | Hiperglikemija |
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno | Promena raspoloženja, Poremećaji spavanja, Halucinacije | Insomnija, Promene raspoloženja (uključujući anksioznost), Depresija |
| Retko | Mentalna konfuzija | Konfuzija | |
| Nepoznato | Simptomi depresije | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Vrtoglavica, Glavobolja | Somnolencija, Vrtoglavica,Glavobolja (posebno na početku terapije) |
| Povremeno | Vertigo, Parestezija, Disgeuzija | Sinkopa, Tremor, Disgeuzija, Hipoestezija,Parestezija | |
| Retko | Olfaktorni poremećaji | ||
| Veoma retko | Hipertonija, Perifernaneuropatija | ||
| Nepoznato | Sinkopa | Ekstrapiramidalniporemećaj | |
| Poremećaji oka | Često | Smetnje u vidu(uključujući diplopiju) | |
| Poremećaji uha i labirinta | Povremeno | Tinitus | |
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije | |
| Povremeno | Infarkt miokarda, moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa velikim rizikom (videti odeljak 4.4),Tahikardija, Palpitacije | Aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju) | |
| Veoma retko | Infarkt miokarda | ||
| Vaskularniporemećaji | Često | Ortostatski efekti (uključujućihipotenziju) | Naleti crvenila praćeniosećajem vrućine |
| Povremeno | Cerebrovaskularni događaj, moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4), Rejnoov(Raynaud) fenomen | Hipotenzija | |
| Veoma retko | Vaskulitis | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Kašalj | Dispneja |
| Povremeno | Rinitis | Kašalj,Rinitis | |
| Veoma retko | Bronhospazam, Alergijskialveolitis /Eozinofilna pneumonija, Sinuzitis | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Dijareja, Povraćanje | Bol u abdomenu, Mučnina, Dispepsija,Promena u pražnjenjucreva (dijareja i konstipacija) |
| Povremeno | Bol u abdomenu, Mučnina,Poremećaj varenja | Povraćanje, Suva usta | |
| Retko | Suva usta | ||
| Veoma retko | Pankreatitis, Intestinalni angioedem | Pankreatitis, Gastritis, Gingivalna hiperplazija | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma retko | Hepatitis – hepatocelularni ili holestatski, Žutica i insuficijencija jetre (videtiodeljak 4.4) | Hepatitis, Žutica, Povećanje vrednosti enzima jetre** |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Povremeno | Osip, Pruritus | Alopecija, Osip, Egzantem, Purpura, Promena boje kože, Hiperhidroza, Pruritus,Urtikarija |
| Retko | Psorijaza, Urtikarija, Alopecija, Preosetljivost/angioedem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videtiodeljak 4.4) | ||
| Veoma retko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, Erythema multiforme, Pemfigus, Znojenje, Kutanipseudolimfom* | Erythema multiforme, Angioedem, Eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem,Fotosenzitivnost | |
| Nepoznato | Toksična epidermalnanekroliza | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | Otok članaka, Grčevimišića | |
| Povremeno | Artralgija, Mijalgija,Bol u leđima | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Poremećaj funkcije bubrega | |
| Povremeno | Poremećaji mikcije,Nokturija, Povećana |
| učestalost uriniranja | |||
| Retko | Akutna bubrežnainsuficijencija, Uremija | ||
| Veoma retko | Oligurija/anurija | ||
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Povremeno | Impotencija | Impotencija,Ginekomastija |
| Retko | Ginekomastija | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Edem | |
| Često | Zamor, Astenija | ||
| Povremeno | Zamor,Astenija | Bol u grudima, Bol,Malaksalost | |
| Ispitivanja | Povremeno | Povećanje koncentracije uree u krvi,Povećanje koncentracije kreatinina u serumu, Hiperkalemija, Povećanevrednosti enzima jetre | Povećanje telesne mase, Smanjenje telesne mase |
| Retko | Povećanje koncentracijebilirubina u serumu, Hiponatremija |
⃰ Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu telesnu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivni test na antinuklearna antitela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.
**Uglavnom povezano sa holestazom
Podaci o bezbednosti iz kliničkih studija ukazuju da hipertenzivni pedijatrijski pacijenti generalno dobro podnose lizinopril i da je bezbednosni profil u ovoj uzrasnoj grupi uporediv sa onim kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema dostupnih podataka o predoziranju lekom Lisonorm Forte kod ljudi.
Predoziranje povezano sa lizinoprilom
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijent treba postaviti u šok položaj. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom, primenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, serumski elektroliti i koncentracije kreatinina treba pratiti što češće.
Predoziranje povezano sa amlodipinom
Kod ljudi, iskustva sa namernim predoziranjem su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da veće predoziranje može da rezultira prekomernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.
Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Pokazano je da upotreba aktivnog uglja do 2 sata posle primene 10 mg amlodipina kod zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.
Predoziranje lekom Lisonorm Forte može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem vrednosti elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje i, kada je to potrebno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do adekvatnog odgovora, može biti neophodna potporna terapija kao dodatak terapiji primenom perifernih vazopresornih lekova, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju infuzijom angiotenzina II. Intravenska primena kalcijum-glukonata može biti korisna, jer se njome poništavaju dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux
poliakrilonitrilnih membrana tokom dijalize treba izbegavati.
Farmakološki podaci - Lisonorm 20mg+10mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala
ATC šifra: C09BB03
Lek Lisonorm Forte je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance lizinopril i amlodipin.
Lizinopril
Mehanizam dejstva
Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. On inhibira angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa. Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II, što dovodi do smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona. Ovo poslednje može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Farmakodinamsko dejstvo
Iako se smatra da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje krvni pritisak supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, lizinopril deluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa malom koncentracijom renina. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje da se razjasni da li povećane koncentracije bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju ulogu u terapijskim dejstvima lizinoprila.
Klinička efikasnost i bezbednost
Uticaj lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije je ispitivan poređenjem velike doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa malom dozom (2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno). U studiji u kojoj je učestvovalo 3164 pacijenata, sa medijanom praćenja od 46 meseci za preživele pacijente, velika doza lizinoprila je dovela do smanjenja rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja mortaliteta usled svih uzroka i hospitalizacije usled svih uzroka (p=0,002) i smanjenja rizika od 8% za mortalitet usled svih uzroka i hospitalizaciju usled kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa malom dozom. Primećena su smanjenja rizika za mortalitet usled svih uzroka (8%; p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija usled srčane insuficijencije je smanjen za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila u poređenju sa malom dozom. Poboljšanje simptoma je bilo slično u obe grupe pacijenata.
Rezultati studije su pokazali da su ukupni profili neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji velikom ili malom dozom lizinoprila bili slični i po vrsti i po učestalosti. Očekivani neželjeni događaji koji proizilaze iz inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili izmenjena funkcija bubrega, mogli su se rešiti i retko su dovodili do prekida terapije. Kašalj se ređe pojavljivao kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila u odnosu na pacijente koji su primali malu dozu lizinoprila.
U GISSI-3 studiji, koja je koristila 2x2 faktorski dizajn da bi se uporedila dejstva lizinoprila i gliceriltrinitrata primenjenih samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedelja u odnosu na kontrolnu grupu, kod 19394 pacijenta koji su primali terapiju u roku od 24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno smanjenje rizika od mortaliteta od 11% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceriltrinitratom nije bilo značajno, ali je kombinovana primena lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupama starijih pacijenata (starijih od 70 godina) i žena, prethodno definisanih kao pacijenti sa velikim rizikom od mortaliteta, značajna korist je primećena za kombinovani parametar praćenja mortaliteta i srčane funkcije. Kombinovani parametar praćenja za sve pacijente, kao i za visokorizične podgrupe, nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajnu korist za one koji su primali lizinopril ili lizinopril uz gliceriltrinitrat tokom 6 nedelja, ukazujući na preventivno dejstvo lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca pojave hipotenzije i poremećaja funkcije bubrega je bila povezana sa terapijom lizinoprilom, ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U duplo slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je poredila lizinopril i blokator kalcijumskih kanala kod 335 hipertenzivnih ispitanika sa dijabetes melitusom tipa II koji su imali početnu nefropatiju koja se odlikuje mikroalbuminurijom, primena lizinoprila u dozi od 10 mg do 20 mg, jednom dnevno tokom 12 meseci, smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mm Hg i brzinu urinarne ekskrecije albumina za 40%. Kada se uporedi sa blokatorom kalcijumskih kanala, koji je proizveo slično smanjenje krvnog pritiska, ispitanici koji su bili na terapiji lizinoprilom imali su
značajno veće smanjenje brzine urinarne ekskrecije albumina, što dokazuje da lizinopril, pored dejstva na sniženje krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin konvertujući enzim (ACE), smanjuje mikroalbuminuriju direktnim mehanizmom dejstva na renalna tkiva.
Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije što je pokazano izostankom značajnog dejstva na vrednosti glikoziliranog hemoglobina (HbAlc).
Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)
Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija, dizajnirana za ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti čija je telesna masa bila manja od 50 kg primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom dnevno, a pacijenti čija je telesna masa bila 50 kg ili više primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge nedelje, lizinopril koji je primenjen jednom dnevno smanjio je najniži krvni pritisak (engl. trough blood pressure) na dozno zavisan način sa konzistentnom antihipertenzivnom efikasnošću u dozama većim od 1,25 mg.
Ovo dejstvo je potvrđeno u fazi prestanka primene leka, kada je dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su u postupku randomizacije određeni da primaju placebo, u odnosu na pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i velikim dozama lizinoprila. Dozno zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila je bilo konzistentno u nekoliko demografskih podgrupa: uzrast, Tanner stadijum, pol i rasa.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili antagonista jona kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz njegovog direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova. Tačan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u
potpunosti poznat, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma :
-
Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje, engl. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije i potrebe za kiseonikom u miokardu.
-
Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u zdravim, tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova ili varijabilna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena amlodipina jednom dnevno obezbeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja posle primene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do početka anginoznog bola i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.
Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama u vrednostima lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, dijabetesom i gihtom.
Srčana insuficijencija
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, što je mereno testom opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.
U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da proceni pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca kao uzrok, koji su na terapiji sa stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primena amlodipina je bila povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.
Studija antihipertenzivne terapije i terapije za smanjenje vrednosti lipida u prevenciji infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizovana, duplo slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije terapijske opcije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prve linije terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.
Ukupno je 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više bilo randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se desio više od 6 meseci pre uključenja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol <35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).
Primarni parametar praćenja obuhvatao je zbir koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20.
Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 i više godina)
U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta od 6 do 17 godina sa predominantno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primenu amlodipina u dozi od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazano je da obe doze dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na placebo. Razlika između dve doze nije bila statistički značajna.
Dugotrajna dejstva amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivana. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
Lizinopril
Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidrilnu grupu.
Resorpcija
Nakon oralne primene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu se postižu za oko 7 sati, iako postoji tendencija ka malom odlaganju vremena potrebnog za postizanje maksimalnih koncentracija u serumu pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu količine aktivne supstance izlučene putem urina, srednja vrednost stepena resorpcije lizinoprila iznosi približno 25%, sa varijabilnošću između pacijenata od 6-60% u okviru raspona ispitivanih doza (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena za približno 16% kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Lizinopril se verovatno ne vezuje za druge serumske proteine, osim za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE). Studije na pacovima ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno- moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril ne podleže metabolizmu i izlučuje se u potpunosti u nepromenjenom obliku putem urina. Kod ponovljenog doziranja, lizinopril ima efektivno poluvreme kumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih ispitanika iznosi približno 50 mL/min. Opadanje serumskih koncentracija pokazuje produženu terminalnu fazu, koja ne doprinosi kumulaciji leka. Ova terminalna faza verovatno se javlja kao posledica zasićenja vezivanja za ACE i nije proporcionalna dozi.
Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre kod pacijenata sa cirozom dovodi do smanjenja resorpcije lizinoprila (oko 30%, određeno na osnovu količine aktivne supstance izlučene u urinu), ali zbog smanjenog klirensa, dolazi i do povećanja izloženosti leku (približno 50%) u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje putem bubrega, ali je ovo smanjenje klinički značajno samo kada je brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min. Kod blagog
do umerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 80 mL/min), srednja vrednost PIK bila je povećana samo za 13%, dok je 4,5 puta veća srednja vrednost PIK zabeležena kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 5 do 30 mL/min). Lizinopril se može ukloniti dijalizom. Tokom 4 sata hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjuju se u proseku za 60%, sa klirensom dijalize između 40 i 55 mL/min.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje vrednosti PIK u proseku od 125%), ali na osnovu količine lizinoprila izlučene u urinu postoji i smanjena resorpcija od približno 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata, uzrasta između 6 i 16 godina, sa GFR iznad 30 mL/min/1,73m2. Nakon primene doza od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalne koncentracije lizinoprila u plazmi u stanju ravnoteže se javljaju u roku od 6 sati, a stepen resorpcije zasnovan na količini leka izlučenoj putem urina bio je oko 28%. Ove vrednosti su slične prethodno dobijenim vrednostima kod odraslih. Vrednosti PIK i Cmax kod dece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su uočene kod odraslih.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju veće koncentracije u krvi i veće vrednosti PIK (povećanje od približno 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija i vezivanje za proteine plazme
Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalne koncentracije u plazmi postižu 6-12 sati posle unošenja doze. Procenjena apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64 i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. U in vitro studijama je pokazano da je približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija i eliminacija
Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je oko 35-50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se urinom izlučuje 10% aktivne supstance u nepromenjenom obliku i 60% metabolita.
Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci vezani za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK za približno 40 do 60%.
Stariji pacijenti
Vreme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrednosti PIK i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija je sprovedena kod 74 hipertenzivna deteta uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6 do
12 godina uobičajena vrednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dečaka i 16,4 L/h kod devojčica, dok su vrednosti kod adolescenata uzrasta 13 do 17 godina bile 27,4 L/h kod dečaka, odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Primećena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci zabeleženi kod dece mlađe od 6 godina su ograničeni.
Fiksna kombinacija
Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci leka Lisonorm Forte. Farmakokinetički parametri (PIK, Cmax, tmax, poluvreme eliminacije), se nisu razlikovali od onih koji su uočeni nakon primene pojedinačnih komponenti.
Hrana ne utiče na resorpciju leka Lisonorm Forte iz gastrointestinalnog trakta.
Farmaceutski podaci - Lisonorm 20mg+10mg
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.
Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje je beli PVC/PE/PVDC/Al blister u kome se nalazi 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.