Eltrombopag Actavis 25mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Eltrombopag 25mg
Lek Eltrombopag Actavis je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Eltrombopag Actavis je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1). Lek Eltrombopag Actavis je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lek Eltrombopag Actavis je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i neodgovarajući za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).
Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualno prilagođen svakom pacijentu i zasnovan na broju trombocita u krvi. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete (videti odeljak 5.2). Kada pacijent prelazi sa formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedeljno u toku 2 nedelje.
Imunska (primarna) trombocitopenija
Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Eltrombopag se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u Tabeli 1 u nastavku. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.
Tabela 1 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
| < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 75 mg/dan*. |
| ≥ 50000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru | Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili propratnu ITP terapiju za održavanje broja trombocita kojom se može sprečiti ili smanjiti krvarenje. |
| > 150000/mikrolitru do≤ 250000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. |
| > 250000/mikrolitru | Obustaviti primenu eltrombopaga i povećati učestalost laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta nedeljno.Kada broj trombocita bude ispod 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju eltrombopagom dnevnom dozom umanjenom za 25 mg. |
* Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.
-
Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.
Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.
Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat prilagođavanja doze leka na broj trombocita pacijenta. Zbog toga tokom ovog perioda ne treba razmatrati ponovno prilagođavanje doze.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.
Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak 4.4).
Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)
Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.
U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50000 - 75000/mikrolitru. Broj trombocita > 75000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti Tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, dozu eltrombopaga treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti Tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50000-70000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljnu vrednost, potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se uočili efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.
Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tabela 2 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV tokom antivirusne terapije
Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovora < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 100 mg/dan. ≥ 50000/mikrolitru do≤ 100000/mikrolitru Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se izbegla redukcija doze peginterferona. > 100000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. > 150000/mikrolitru Obustaviti terapiju eltrombopagom, povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada je broj trombocita ≤100000/mikrolitru, terapija se mora ponovo započeti dnevnom dozom smanjenom za 25 mg*. * Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi 25 mg svakog drugog dana.
-
Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započunjanje antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog povećanja broja trombocita usled primene leka, kao i kod značajnih poremećaja vrednosti parametara testova funkcije jetre.
Teška aplastična anemija
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenta sa postojećim citogenetskim poremećajima na hromozomu 7.
Praćenje i prilagođavanje doze
Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba prilagoditi povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru.
Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg jednom dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno pratiti kliničko laboratorijski testovi krvi i jetre tokom terapije eltrombopagom i promeniti režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3 Prilagođavanja doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom
Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovora < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalnih 150 mg/dnevno.Pacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja ukupne dozeza 50 mg. > 50000/mikrolitru do < 150000/mikrolitru Koristiti najmanju dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita. > 150000/mikrolitru do < 250000/mikrolitru Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 nedelje za procenu efekata ove ili naknadnih prilagođavanjadoza. > 250000/mikrolitru Prekinuti primenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedelje.Kada broj trombocita dostigne ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju dozom smanjenom za 50mg. Smanjenje doze za pacijente sa odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)
Kod pacijenata koji su postigli odgovor u sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.
Ako broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri smanjenoj dozi, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita bude <30000/mikrolitru, hemoglobin bude < 9 g/dL ili apsolutni broj neutrofila (ANC) < 0,5 x 109/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efektivnom dozom.
Prekid terapije
Ukoliko se hematološki odgovor ne pojavi nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, terapiju treba prekinuti. Ako se otkriju novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljak 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u Tabeli 3) ili značajni poremećaji u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Eltrombopag se ne sme primenjivati kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).
Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre, početna doza mora da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom, sa hroničnim HCV i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor
≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV i teškom aplastičnom anemijom uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanjaterapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre povećavanja doze.
Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Starije osobe
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene između pacijenata starosti 65 godina ili starijih i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenata ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.
Pedijatrijska populacija
Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom ili TAA povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Lek Eltrombopag Actavis, film tablete treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od proizvoda kao što su antacidi, mlečni proizvodi (ili drugi proizvodi hrane koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre definisanom malom koncentracijom albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (engl. model for end stage liver disease, MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog održivog virološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR) kod ovih pacijenata je bila skromna u poređenju sa placebom (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L), pri poređenju sa celom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započnu isključivo lekari sa iskustvom u lečenju uznapredovalog HCV i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili obustave antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima
Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).
Pre započinjanja terapije eltrombopagom treba proveriti vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i koncentracije bilirubina u serumu, zatim svake dve nedelje tokom faze prilagođavanja doze, a zatim mesečno nakon uspostavljanja ustaljene doze. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti određivanju frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili > 5 puta GGN, u zavisnosti koji je parametar manji i ako je povećanje:
-
progresivno ili;
-
perzistentno tokom ≥ 4 nedelje, ili;
-
udruženo sa povećanim koncentracijama direktnog bilirubina ili;
-
udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti
pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa malim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.
Pacijenti sa hroničnim HCV i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR u poređenju sa placebom je bila skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik od primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju otkrivanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u Sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usled dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji su na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje.
U većini slučajeva, TED nisu ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosuna < 1% za grupu sa placebom). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja pojave znakova i simptoma TED.
Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju lečenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata u grupi koja je koristila placebo (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom javile su se trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivne procedure. U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod smanjenih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primenjuje kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.
U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED, međutim, rizik od tih događaja se ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom da je za pacijente s teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) indikovana najveća odobrena doza i zbog prirode reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.
Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Kada se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon prekida primene eltrombopaga
Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon prekida primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP. Nakon obustave terapije eltrombopagom, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Ukoliko se obustavlja primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti nedeljno.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, nakon obustave primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.
Formiranje vlakana retikulina u koštanoj srži i rizik od fibroze koštane srži
Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije stvaranja vlakana retikulina u koštanoj srži. Još uvek nije potvrđen značaj ovih saznanja, kao ni sa drugim agonistima trombopoetinskih receptora (TPO-R).
Pre započinjanja terapije eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku sa leukocitarnom formulom. Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, potrebno je proveriti u perifernom razmazu krvi da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave novi ili pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba prekinuti i razmotriti odluku o biopsiji koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za otkrivanje fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
Postoji zabrinutost zasnovana na teoriji da bi agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita.TPO-R su predominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP ili teške aplastične anemije treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.
Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne sme koristiti van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS.
Citogenetski poremećaji i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA
Poznato je da se citogenetski poremećaji mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih poremećaja kod pacijenta sa TAA. U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom sa početnom dozom od 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Srednje vreme studije za citogenetske poremećaje je bilo 2,9 meseci.
U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom i dozom od 150 mg/dan (sa etničkim ili
starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 slučaja bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vreme postavljanja dijagnoze je bilo 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.
Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje koštane srži aspiracijom na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, potrebno je proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.
Promene na očima
Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je kod 8% pacijenta iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki pregledi pacijenata.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom
Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući povećanje retikulina u koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji su primenjivali eltrombopag su zabeleženi promena boje seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u utvrđivanju validnosti rezultata.
Lek Eltrombopag Actavis sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Uticaj eltrombopaga na druge lekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primena doze od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax za 103% (90% interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]: 82%, 126%) i vrednsoti PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin,
fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (videti odeljak 5.2).
Supstrati za OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).
Supstrati citohroma P450
U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (videti odeljak 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila koncentraciju telaprevira u plazmi.
Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV.
Uticaj drugih lekova na eltrombopag
Ciklosporin
Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena doze od 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena ciklosporina u dozi od 600mg smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga u zavisnosti od broja trombocita.
Polivalentni katjoni (helacija)
Eltrombopag sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka stvara helate. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled stvaranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih dobrovoljaca je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom od 400mg lopinavira/100 mg ritonavira dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala
primena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primena lopinavira/ritonavira.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Eltrombopag se metaboliše različitim metaboličkim putevima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promene koncentracija eltrombopaga u plazmi.
Lekovi za terapiju ITP
Lekovi koji se koriste u terapiji ITP, u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim studijama uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti- D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).
Interakcije sa hranom
Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promene izloženosti eltrombopagu u plazmi (videti odeljak 4.2).
Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visokokaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno Cmax za 65%.
Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim udelom masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednje vrednosti Cmax za 79%. Međutim ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ je smanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).
Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu koji nisu obogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa), voćne sokove,, sojino mleko koje nije obogaćeno i žitarice koje nisu obogaćene, ne utiču značajno na izloženost eltrombopagu u plazmi, bez obzira na kalorijsku vrednost ili sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Trudnoća
Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.
Primena leka Eltrombopag Actavis u toku trudnoće se ne preporučuje. Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Primena leka Eltrombopag Actavis se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbogtoga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom
Eltrombopag Actavis, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.
Plodnost
Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (videti odeljak 5.3).
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležena neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, dijareju, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i bolove u leđima.
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u periodu randomizacije studije. PETIT (TRA108062) je studija koja se sastoji iz tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorena i dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedelja. Profil neželjenih dejstava bio je sličan onom kod odraslih osoba, uz neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP uzrasta 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3% i češće nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
Studija ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studija ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije u kojima se procenjivala efikasnost i bezbednosti eltrombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom drugog dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom kod n=450, lečenje placebom kod n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom kod n=506, primena placeba kod n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata
Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji > 6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji >
1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominalnu bol,
povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bolove u ekstremitetima, mišićne spazme, umor i pireksiju.
Lista neželjenih dejstava
Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520), kod pacijenata sa TAA (n=43) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Ispitivana populacija sa ITP
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | veoma često | nazofaringitis♦, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta♦ |
| često | faringitis, grip, oralni herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, infekcijerespiratornog trakta, gingivitis | |
| povremeno | infekcija kože | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | povremeno | kancer rektosigmoidnog dela debelog creva |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | često | anemija, eozinofilija, leukocitoza, trombocitopenija, smanjene vrednostihemoglobina, smanjenje broja leukocita |
| povremeno | anizocitoza, hemolitička anemija,mijelocitoza, povećan broj nesegmentovanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećanje broja trombocita,povećane vrednosti hemoglobina | |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | hipersenzitivnost (preosetljivost) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | često | hipokalemija, smanjenje apetita, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi |
| povremeno | anoreksija, giht, hipokalcemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | poremećaji spavanja, depresija |
| povremeno | apatija, promene raspoloženja, plačljivost | |
| Poremećaji nervnog sistema | često | parestezija, hipoestezija, somnolencija,migrena |
| povremeno | tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksična neuropatija,vaskularna glavobolja | |
| Poremećaji oka | često | suvoća oka, zamućen vid, bol u oku, smanjenje oštrine vida |
| povremeno | zamućenje sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, pojačano suzenje, krvarenje retine, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatima testova oštrine vida, blefaritis, suvi keratokonjunktivitis | |
| Poremećaji uha i labirinta | često | bol u uhu, vertigo |
| Kardiološki poremećaji | povremeno | tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala na elektrokardiogramu |
| Vaskularni poremećaji | često | tromboza dubokih vena, hematomi, naletivrućine |
| povremeno | embolija, površinski tromboflebitis, crvenilolica | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | veoma često | kašalj♦ |
| često | orofaringealna bol♦, rinoreja♦ | |
| povremeno | plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu, orofaringealni plikovi, poremećaji sinusa, sindrom apneje u snu | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | mučnina, dijareja |
| često | ulceracije u ustima, zubobolja♦, povraćanje, bol u abdomenu*, krvarenje u ustima, flatulencija* veoma često kod pedijatrijskih pacijenatasa ITP | |
| povremeno | suvoća usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promene boje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva,hematemeza, neprijatan osećaj u ustima | |
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često | povećane vrednosti alanin aminotransferaze† |
| često | povećane vrednosti aspartat aminotransferaze†,hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre | |
| povremeno | holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano lekom | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | osip, alopecija, hiperhidroza, generalizovani svrab, petehije |
| povremeno | urtikarija, dermatoze, hladan znoj, eritem, melanoza,poremećaji pigmentacije, diskoloracija kože, ljuštenje kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | bol u leđima |
| često | mialgija, spazmi mišića, mišićno-koštana bol, bolovi u kostima | |
| povremeno | mišićna slabost | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | često | proteinurija, povećane vrednosti kreatinina u krvi, trombotična mikroangiopatija sabubrežnom insuficijencijom‡ |
| povremeno | bubrežna insuficijencija, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećanekoncentracije uree u krvi, povećane vrednosti odnosa protein/kreatinina u urinu | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | često | menoragija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | često | pireksija*, bol u grudima, astenija* veoma često kod pedijatrijskih pacijenata |
| sa ITP | ||
| povremeno | osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud,osećaj nervoze,zapaljenje, rane, malaksalost, osećaj stranog tela | |
| Ispitivanja | često | povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi |
| povremeno | povećana koncentracija albumina u krvi, povećane koncentracije ukupnih proteina, smanjenje koncentracijealbumina u krvi, povećanje pH urina | |
| Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije | povremeno | opekotine od sunca |
-
Dodatna neželjena dejstva zabeležena u pedijatrijskim studijama (uzrast 1 do 17 godina).
† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze mogu da se jave istovremeno,iako sa manjom učestalošću.
‡ Grupisan termin sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i bubrežna insuficijencija.
Ispitivana populacija sa HCV (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenca,oralni herpes |
| povremeno | gastroenteritis, faringitis | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | često | maligna neoplazma jetre |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | veoma često | anemija |
| često | limfopenija | |
| povremeno | hemolitička anemija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | smanjenje apetita |
| često | hiperglikemija, abnormalni gubitak telesne mase | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | depresija, anksioznost, poremećaj spavanja |
| povremeno | stanje konfuzije, agitacija | |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | glavobolja |
| često | vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatičkaencefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija | |
| Poremećaji oka | često | katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, očni ikterus, retinalno krvarenje |
| Poremećaji uha i labirinta | često | vertigo |
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | veoma često | kašalj |
| često | dispneja, orofaringealni bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | mučnina, dijareja |
| često | povraćanje, ascites, bol u abdomenu, bol u gornjem delutrbuha, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećaj nelagodnosti uabdomenu, varikoziteti jednjaka |
| povremeno | krvarenje varikoziteta jednjaka, gastritis, aftozni stomatitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | često | hiperbilirubinemija, žutica, oštećenje funkcije jetreuzrokovano lekovima |
| povremeno | tromboza vene porte, insuficijencija jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | veoma često | svrab |
| često | osip, suvoća kože, ekcem, osip praćen svrabom, eritem, hiperhidroza, generalizovani svrab, alopecija | |
| povremeno | lezije na koži, promena boje kože, hiperpigmentacija kože, noćno znojenje | |
| Poremećaji mišićno- koštanogsistema i vezivnog tkiva | veoma često | mijalgija |
| često | artralgija, spazam mišića, bol u leđima, bol uekstremitetima, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | povremeno | trombotična mikroangiopatija sa akutnom bubrežnom insuficijencijom†, dizurija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | veoma često | pireksija, umor, bolest slična gripu, astenija, drhtavica |
| često | razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestu primene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem,periferni edem | |
| povremeno | svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primeneinjekcije, nelagodnost u grudima | |
| Ispitivanja | često | povećana koncentracija bilirubina u krvi, smanjenje telesnemase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjen broja neutrofila, povećane vrednosti INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracije glukoze u krvi, smanjenekoncentracije albumina u krvi |
| povremeno | produženje QT intervala na elektrokardiogramu |
† Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcijebubrega.
Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Poremećaji krvi i limfnogsistema | Često | Neutropenija, infarkt slezine |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Preopterećenje gvožđem, smanjen apetit, hipoglikemija, povećan apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Anksioznost, depresija |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| Često | Sinkopa | |
| Poremećaji oka | Često | Suvo oko, katarakta, žuta prebojenost oka, zamućen vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom telu |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj, orofaringealni bol, rinoreja |
| Često | Epistaksa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja, mučnina, krvarenje desni, abdominalni bol |
| Često | Plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, abdominalna neprijatnost, konstipacija, abdominalna distenzija, disfagija, promena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti,flatulencija | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti transaminaza |
| Često | Povećane koncentracije bilirubina u krvi(hiperbilirubinemija), žutica | |
| Nepoznato | Oštećenje jetre uzrokovano lekovima**Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lekovima kod pacijenata sa ITP i HCV | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Petehije, osip, svrab, urtikarija, lezije na koži, makularni osip |
| Nepoznato | Promena boje kože, hiperpigmentacija kože | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni spazam |
| Često | Bol u leđima, mijalgija, bol u kostima | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Hromaturija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Veoma često | Umor, pireksija, drhtavica |
| Često | Astenija, periferni edem, malaksalost | |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze |
Opis odabranih neželjenih dejstava
Trombotički/tromboembolijski događaji (TED)
Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema opadajućoj učestalosti): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).
U placebom kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne procedure, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre koji su dobijali eltrombopag, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu vene porte, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200000/mikrolitru.
Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male koncentracije albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi koja je primenjivala eltrombopag (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 na početku terapije, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Kod ovih pacijenata eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT, AST i koncentracije bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).
Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javio kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u grupi koja je primenjivala eltrombopag. U dva placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP, zabeležene su vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagomi kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.
U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV, zabeležene su vrednosti ALT ili AST
≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u grupi koja je primenjivala eltrombopag i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji primenjuju eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.
U fazi II studije refraktorne TAA sa jednom grupom, istovremena vrednost ALT ili AST >3 x GGN sa ukupnim (indirektnim) bilirubinom >1,5 x GGN je prijavljen kod 5% pacijenata. Ukupni bilirubin >1,5 x GGN zabeležen je kod 14% pacijenata.
Trombocitopenija nakon prekida primene terapije
U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP, nakon prekida primene terapije, zabeleženo je prolazno smanjenje broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).
Nagomilavanje retikulina u koštanoj srži
Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP, terapija eltrombopagom je obustavljena usled povećanja retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).
Citogenetski poremećaji
U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga 50 mg/dan (uvećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih poremećaja kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena studije do pojave citogenetskog poremećaja bila je 2,9 meseci.
U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)].
Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
Hematološki maligniteti
U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dve studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu primenu preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo započeti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i umor. Vrednosti enzima jetre mereni između 2. i 18. dana od ingestije, dostigle su maksimalnu vrednost od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti za AST, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon tretmana.
S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da se u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti efikasna u eliminaciji eltrombopaga.
Farmakološki podaci - Eltrombopag 25mg
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici
ATC šifra: B02BX05 Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbednost
Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), procenjivali su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija faze II, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je procenila bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon prekida primene terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na terapiju kortikosteroidima (terapija prve linije).
Dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja
RAISE: 197 pacijenta sa ITP randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, grupa koja je primenjivala eltrombopag (n=135) i placebo (n=62), na osnovu statusa izvršene splenektomije, primene lekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja ≤25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.
Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue treatment) prema lokalno propisanim standardima
lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno izvršena splenektomija.
Medijana početnog broja trombocita je bila 16000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, btoj trombocita se održavao iznad 50000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30000/mikrolitru tokom celog ispitivanja.
Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu terapije za brzo ublažavanje simptoma je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p <0,001).Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postignut je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, sa 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.
Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbednosti iz RAISE studije
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 | |
| Ključni sekundarni parametri praćenja bezbednosti | ||
| Kumulativni broj nedelja sa brojem trombocita≥ 50000-400000/mikrolitru, srednja vrednost (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pacijenti sa ≥75% merenih vrednosti u ciljnom rasponu vrednosti(50000 do 400000/mikrolitru), n (%)p-vrednosta | 51 (38) | 4 (7) |
| < 0,001 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo komperiodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema SZO) u bilo komperiodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Potreba za terapijom za brzo ublažavanje simptoma, n (%)p-vrednosta | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n) | 63 | 31 |
| Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja ili prekida primene početne terapije, n (%)bp-vrednosta | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli.
b 21 od 63 (33%) pacijenta lečenih eltrombopagom koji su koristili druge lekove za lečenje ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli primenu svih prethodnih lekova za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je pojavu nekog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). Udeo pacijenata lečenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrednost za približno 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tokom šestomesečnog perioda lečenja.
TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguju na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti od < 30000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom pre planiranog završetka zbog broja trombocita >200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je randomizovano u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
| Eltrombopag N=74 | Placebo N=38 | |
| Ključni primarni parametar praćenja efikasnosti | ||
| Pogodni za analizu efikasnosti, n | 73 | 37 |
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50000/mikrolitru nakon42.dana terapije (u poređenju sa početnim vrednostima< 30000/mikrolitru), n (%) | 43 (59) | 6 (16) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti | ||
| Pacijenti sa procenom krvarenja 43. dana, n | 51 | 30 |
| Krvarenje (stadijumi 1-4 prema SZO), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
| p-vrednosta | 0,029 | |
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara.
U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagom je bio sličan placebu, nezavisno od primene drugih lekova za lečenje ITP, statusu u vezi sa izvršenom splenektomijom i početnim brojem trombocita (≤ 15000/mikrolitru, > 15000/mikrolitru) prilikom randomizacije.
U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15000/mikrolitru, srednja vrednost broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50000/mikrolitru), iako je u obe studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15000/mikrolitru lečenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu leka od 75 mg, od 29. dana do kraja lečenja.
Studije otvorenog dizajna, bez kontrolne grupe
REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri ciklusa u trajanju od 6 nedelja terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukih ciklusa eltrombopaga ne pokazuje gubitak odgovora.
EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjivan kod 302 pacijenta sa ITP u produžetku otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85000/mikrolitru, 85000/mikrolitru, 105000/mikrolitru, 64000/mikrolitru, 75000/mikrolitru, 119000/mikrolitru, odnosno 76000/mikrolitru.
TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija faze II sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP lečene eltrombopagom, nakon neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100000/mikrolitru.
Od 105 pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje i koji su primili najmanje jednu dozu eltrombopaga, 69 pacijenata (65,7 %) je završilo terapiju i 36 pacijenata (34,3 %) je rano prekinulo terapiju.
Analiza održivog odgovora bez terapije
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa održanim odgovorom bez lečenja do 12. meseca. Pacijenti koji su postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru i održali broj trombocita oko 100000/mikrolitru tokom 2 meseca (bez smanjenja vrednosti ispod 70000/mikrolitru) bili su prikladni za postupno smanjivanje doze eltrombopaga i prekid terapije. Da bi se smatralo da je postignut održani odgovor bez terapije, kod pacijenta je trebalo da bude održan broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, i tokom perioda postepenog smanjivanja doze i nakon prekida terapije do 12. meseca.
Trajanje postepenog smanjivanja doze je bilo individualno u zavisnosti od početne doze i odgovora pacijenta. Raspored postepenog smanjivanja doze je preporučivao smanjivanja doze po 25 mg svake 2 nedelje ako su vrednosti trombocita bile stabilne. Nakon što je dnevna doza bila smanjena na 25 mg tokom 2 nedelje, doza od 25 mg bila je primenjivana samo svaki drugi dan tokom 2 nedelje do prekida terapije. Postepeno smanjivanje doze sprovedeno je u manjim koracima po 12,5 mg svake druge nedelje za pacijente poreklom iz istočne/jugoistočne Azije. Ako se dogodio relaps (definisan kao broj trombocita < 30000/mikrolitru) pacijentima je ponuđen novi ciklus terapije eltrombopagom s odgovarajućom početnom dozom.
Osamdeset devet pacijenata (84,8 %) postiglo je potpuni odgovor (broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru) (1. korak, Tabela 6) i 65 pacijenata (61,9 %) održalo je potpuni odgovor tokom najmanje 2 meseca bez pada broja trombocita ispod 70000/mikrolitru (2. korak, Tabela 6). Četrdeset četiri pacijenta (41,9 %) mogla su postepeno smanjiti dozu eltrombopaga do prekida terapije, istovremeno održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve (3. korak, Tabela 6).
Ispitivanje je postiglo primarni parameter praćenja pokazujući da eltrombopag može izazvati održani odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, do 12. meseca kod 32 od 105 uključenih pacijenata (30,5 %; p< 0,0001; 95 % CI: 21,9; 40,2) (4. korak, Tabela 6). Do 24. meseca, 20 od 105 uključenih pacijenata (19,0 %; 95 % CI: 12,0; 27,9) održalo je održivi odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (5. korak, Tabela 6).
Medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 12. meseca bila je 33,3 nedelje (minimum- maksimum: 4 - 51), a medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 24. meseca bila je 88,6 nedelja (minimum-maksimum: 57-107).
Nakon postepenog smanjivanja doze i prekida terapije eltrombopagom, 12 pacijenata je izgubilo odgovor, 8 od njih je ponovno započelo terapiju eltrombopagom i 7 je imalo povratak odgovora.
Tokom dvogodišnjeg praćenja, 6 od 105 pacijenata (5,7 %) imalo je tromboembolijske događaje, od kojih su 3 pacijenta (2,9 %) imala trombozu dubokih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu površinskih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu kavernoznog sinusa, 1 pacijent (1,0 %) je imao cerebrovaskularni insult i 1 pacijent (1,0 %) je imao plućnu emboliju. Od 6 pacijenata, 4 pacijenta su imala tromboembolijske događaje koji su prijavljeni kao 3. stepen ili veći, a 4 pacijenta su imala tromboembolijski događaj koji je prijavljen kao ozbiljan. Nije bilo prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom.
Dvadeset od 105 pacijenata (19,0 %) imalo je blage do teške događaje krvarenja tokom terapije pre početka postepenog smanjivanja doze. Pet od 65 pacijenata (7,7 %) koji su započeli postepeno smanjivanje doze imalo je blage do umerene događaje krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Dva od 44 pacijenta (4,5 %) koji su postepenim
smanjivanjem doze prekinuli lečenje eltrombopagom imala su blage do umerene događaje krvarenja nakon prekida lečenja do 12. meseca. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom tog perioda. Nijedan pacijent koji je prekinuo lečenje eltrombopagom i ušao u drugu godinu praćenja nije imao događaj krvarenja tokom druge godine. Dva događaja intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom bila su prijavljena tokom dvogodišnjeg praćenja. Oba događaja su se dogodila tokom terapije, ne u kontekstu postupnog smanjivanja doze. Nije se smatralo da su ti događaji povezani sa ispitivanom terapijom.
Sveukupna analiza bezbednosti je konzistentna sa prethodno prijavljenim podacima i procena odnosa rizika i koristi ostala je nepromenjena za primenu eltrombopaga kod pacijenata sa ITP.
Tabela 6 Udeo pacijenata sa održivim odgovorom bez terapije u 12. mesecu i 24. mesecu (potpuni podaci za analizu) u TAPER ispitivanju
| Svi pacijenti N=105 | Testiranje hipoteze | ||||
| n (%) | 95 % CI | p- vrednost | Odbaciti H0 | ||
| 1. korak: | Pacijenti koji su najmanje jednom postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru | 89 (84,8) | (76,4; 91,0) | ||
| 2. korak: | Pacijenti koji su održali stabilni broj trombocita tokom 2 meseca nakon postizanja 100000/mikrolitru (bez broja<70000/mikrolitru) | 65 (61,9) | (51,9; 71,2) | ||
| 3. korak: | Pacijenti koji su mogli postepeno smanjivati dozu eltrombopaga do prekida lečenja, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ilikorišćenja bilo koje terapije za hitne slučajeve | 44 (41,9) | (32,3; 51,9) | ||
| 4. korak: | Pacijenti sa održanim odgovorom bezlečenja do 12. meseca, sa održanim brojem trombocita ≥ 30000/mikrolitru bezdogađaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma | 32 (30,5) | (21,9; 40,2) | < 0,0001* | Da |
| 5. korak: | Pacijenti sa održanim odgovorom bez lečenja od 12. meseca do 24. meseca, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzoublažavanje simptoma | 20 (19,0) | (12,0; 27,9) | ||
| N: Ukupan broj pacijenata u terapijskoj grupi.To je imenilac za izračunavanje procenta (%). n: Broj pacijenata u odgovarajućoj kategoriji.95 % CI za distribuciju učestalosti je izračunat korišćenjem egzaktne metode Clopper-Pearson. Clopper- Pearsontest je korišćen za testiranje da li je udeo pacijenata sa odgovorom bio > 15 %. CI i p-vrednosti su prijavljene.* Ukazuje na statističku značajnost (jednostranu) pri nivou 0,05. | |||||
Rezultati analize odgovora na terapiju prema vremenu od dijagnoze ITP
Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP, u cilju procene odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema vremenu proteklom od postavljanja dijagnoze ITP (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.
Do datuma preseka podataka (22. 10. 2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku
terapije je iznosila 16000/mikrolitru (7800 – 28000/mikrolitru).
Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9 nedelja bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87%(95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.
Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 81% (95% CI: 58%
do 95%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom
ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.
Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.
Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.
Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.
TRA115450 (PETIT2): Primarni parametar praćenja ishoda je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30000/mikrolitru.
Devedesetdva pacijenta su randomizovana prema tri starosne kohorte (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu broja trombocita individualno kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos verovatnoće: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne kohorte (Tabela 7).
Tabela 7 Stope održivog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP
| Eltrombopag n/N (%) [95% CI] | Placebo n/N (%) [95% CI] | |
| Prva kohorta (12 do 17 godina) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| [20%, 61%] | [0%, 45%] | |
| Druga kohorta (6 do 11 godina) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| [23%, 63%] | [N/P] | |
| Treća kohorta (1 do 5 godina) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| [13%, 65%] | [N/P] |
Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).
Na početku ispitivanja je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, i koji su u 12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.
Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za terapijom za brzo ublažavanje simptoma.
TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP u trajanju od najmanje 6 meseci bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri starosne kohorte (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava pojedinačno za svakog pacijenta na osnovu broja trombocita.
Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos verovatnoće: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Trajni odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom
U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija korišćen peginterferon alfa-2a u kombinaciji sa ribavirinom, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno delujuće antivirusne lekove. U obe studije su uključeni pacijenti sa brojem trombocita < 75000/mikrolitru i stratifikovani prema broju trombocita (< 50000/mikrolitru i ≥ 50000/mikrolitru do < 75000/mikrolitru), HCV RNA pri skriningu (< 800000 i.j./mL i ≥ 800000 i.j./mL) i HCV genotipu (genotip 2/3, i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obe studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) i graničnu (engl. bridging) fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto pacijenata je ranije primalo terapiju za HCV, primarno pegilovani interferon u kombinaciji sa ribavirinom. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50000/mikrolitru, a 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru.
Studije su obuhvatile dve faze - fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusnog lečenja. U fazi pre antivirusne terapije, otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100000/mikrolitru u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrednosti broja trombocita ≥ 90000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.
Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije je bio održiv virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV- RNA u 24. nedelje nakon završetka planiranog perioda lečenja.
U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (videti Tabelu 8). Poboljšanje u udelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno u svim randomizovanim podgrupama (početni broj trombocita (< 50000 prema > 50000), virusno opterećenje (< 800000 i.j./mL prema 800000 i.j./mL) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).
Tabela 8 Odgovor pacijenata sa HCV na prisustvo virusa u studijama ENABLE 1 i ENABLE 2
| Zbirni podaci | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| Pacijenti koji su postigli ciljnu vrednost trombocita i kod kojih je započeta antivirusnu terapijuc | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Ukupan broj pacijenata koji su ušli u fazu antivirusnog lečenja | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % pacijenata koji su postigli virusološki odgovor | ||||||
| Ukupni SVRd | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| HCV RNA Genotip | ||||||
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotip 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Koncentracija albuminaf | ||||||
| ≤ 35 g/L | 11 | 8 | ||||
| > 35 g/L | 25 | 16 | ||||
| MELD indeksf | ||||||
| ≥ 10 | 18 | 10 | ||||
| < 10 | 23 | 17 | ||||
a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) u kombinaciji sa ribavirinom (oralno, 800 do 1200 mg dnevno u 2 podeljene doze).
b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) u kombinaciji sa ribavirinom (800 do 1400 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno).
c Ciljna vrednost broja trombocita je definisan na ≥ 90000/mikrolitaru u ENABLE 1 i ≥100000/mikrolitaru u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog lečenja; međutim, 2 pacijenta su povukla pristanak pre početka primene antivirusne terapije.
d p-vrednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo.
e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1.
f post-hoc analize.
Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sledeće: značajno manji broj pacijenata na terapiji eltrombopagom je prevremeno obustavio antivirusno lečenje u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na terapiji eltrombopagom nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog leka (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doza peginterferona.
Teška aplastična anemija
Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita ≤30000/mikrolitru.
Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktarnu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na odgovarajuću terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz studije.
Na početku je srednja vrednost broja trombocita bila 20000/mikrolitru, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ANC je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske poremećaje na početku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procenjen nakon 12 nedelja lečenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sledećih kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita do 20000/mikrolitru iznad početne vrednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedelja;
-
povećane koncentracije hemoglobina za >1,5 g/dL, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedelja;
-
povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100% ili povećanje ANC za >0,5 x 109/L.
Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dve loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedelji.
Primena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedelja ako nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo lečenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (srednja vrednost praćenja: 20,6 meseci, raspon: 5,7 do 22,5 meseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo lečenje, troje zbog relapsa prilikom posete u 3. mesecu produžene faze.
Tokom lečenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (medijana vrednosti).
Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za
>80% u potrebama za transfuzijom, nadoknadom trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.
Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mesecu. Kod 45% pacijenata zabeležni su odgovori u više krvnih loza.
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP (Tabela 9).
Tabela 9 Geometrijska srednja vrednost (95% interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju ravnoteže, kod odraslih pacijenata sa ITP
| Doza eltrombopaga, jednom dnevno | N | PIK(0-t)a, mikrogram.h/mL | Cmaxa, mikrogram/mL |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a PIK(0-t) i Cmax vrednosti zasnovane na populacionim farmakokinetičkim post-hoc procenama.
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenim od pacijenata sa HCV uključenim u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Procene vrednosti Cmax i PIK(0-t) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u Tabeli 10.
Tabela 10 Geometrijska srednja vrednost (95% CI) stanja ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa hroničnim HCV
| Doza eltrombopaga (jednom dnevno) | N | PIK(0-t)(mikrogram .h/mL) | Cmax (mikrogram /mL) |
| 25 mg | 330 | 118(109, 128) | 6,40(5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166(143, 192) | 9,08(7,96; 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301(250, 363) | 16,71(14,26; 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354(304, 411) | 19,19(16,81; 21,91) |
Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrednost (95% CI).
PIK (0-t) i Cmax vrednosti su zasnovane na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti PIK(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih fecesom, oralna resorpcija leka nakon primene pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za humane proteine plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat za BCRP, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% vrednosti PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta mogu biti odgovorne za proces razgradnje.
Eliminacija
Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni oblik eltrombopaga se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni oblik eltrombopaga izlučen putem fecesa čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno 21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima u in vitro uslovima. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima u glukuronizaciji eltrombopaga.
Približno 21% primenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).
Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP transportera, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP, rosuvastatina, u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (videti odeljke 4.2 i 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga kod odraslih pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog oblika eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu
vezuje za proteine plazme, nisu određivane. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da primenjuju eltrombopag sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem koncentracije kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ vrednost eltrombopaga je bila 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80% do 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Prisutna je bila i značajna varijabilnost kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog oblika eltrombopaga (aktivan oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu određivane.
Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene ispitan je primenom populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (673 pacijenta sa HCV i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi.
Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skoru), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze portalne vene (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata sa HCV, treba da bude 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Rasa
Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0-τ) veću vrednosti eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu populacione farmakokinetičke analize 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Starost pacijenata
Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godine. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenta starosti ≥ 75 godina. Na osnovu procene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija (uzrasta 1 do 17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) se povećavao sa povećanjem telesne mase. Uticaj rase i pola na procenu CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenta. Pedijatrijski pacijenti sa ITP istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski pacijenti sa ITP ženskog pola imali su približno 25% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP prikazani su u Tabeli 11.
Tabela 11 Srednja geometrijska vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (50 mg jednom dnevno je dnevni režim doziranja)
| Uzrast | Cmax (mikrogram/mL) | PIK(0-τ)(mikrogram.hr/mL) |
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80(6,17; 7,50) | 103(91,1; 116) |
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3(9,42; 11,2) | 153(137; 170) |
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6(10,4; 12,9) | 162(139; 187) |
Farmaceutski podaci - Eltrombopag 25mg
Jezgro film tablete:
celuloza, mikrokristalna (PH 101) (E460(i)) manitol (E421)
povidon
celuloza, mikrokristalna (PH 102) (E460(i)) natrijum-skroboglikolat (tip B)
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni talk (E553b)
magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171) makrogol 400 (E1521)
Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC – aluminijumski blister koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.