Enspryng® 120mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Enspryng 120mg/mL
Lek Enspryng je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa imunosupresivnom terapijom (IST) za lečenje poremećaja iz spektra optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) kod odraslih i adolescentnih pacijenata starijih od 12 godina koji su seropozitivni na antitela (IgG) na akvaporin 4 (engl. anti-aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG) (videti odeljak 5.1).
Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica - NMO) ili NMOSD.
Doziranje
Lek Enspryng se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa oralnim kortikosteroidima (OKS), azatioprinom (AZA) ili mofetilmikofenolatom (MMF) (videti odeljak 5.1). Doziranje kod adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa telesnom masom ≥ 40 kg isto je kao i kod odraslih pacijenata.
Udarne doze
Preporučena udarna doza je 120 mg, a primenjuje se supkutanom (s.c.) injekcijom svake dve nedelje tokom prve tri primene (prva doza u 0. nedelji, druga doza u 2. nedelji i treća doza u 4. nedelji).
Doze održavanja
Preporučena doza održavanja je 120 mg s.c. injekcijom svake četiri nedelje.
Trajanje terapije
Lek Enspryng je namenjen za dugotrajno lečenje.
Odložene ili propuštene doze
Ako pacijent propusti injekciju iz bilo kog razloga osim porasta vrednosti enzima jetre, treba je primeniti kao što je opisano u Tabeli 1.
Tabela 1: Preporučeno doziranje u slučaju odloženih ili propuštenih doza
| Primena poslednje doze | Preporučeno doziranje u slučaju odloženih ili propuštenih doza |
| Propuštena udarna doza ili manje od 8 nedelja tokom perioda održavanja | Preporučenu dozu treba primeniti što je pre moguće, bez čekanja do sledeće planirane doze.Period udarne terapijeAko je druga udarna doza odložena ili propuštena, treba je primeniti što je pre moguće, a treću, tj. poslednju udarnu dozu, 2 nedelje nakon toga.Ako je treća udarna doza odložena ili propuštena, treba je primeniti što je pre moguće, a prvu dozu održavanja 4 nedelje nakon toga.Period održavanjaNakon primene odložene ili propuštene doze raspored doziranja treba ponovo uspostaviti tako da se doza primenjuje svake 4 nedelje. |
| 8 nedelja do manje od 12 nedelja | Preporučenu dozu treba primeniti u 0.* i 2. nedelji, a zatim svake 4 nedelje nakon toga. |
| 12 nedelja ili više | Preporučenu dozu treba primeniti u 0*, 2. i 4. nedelji, a zatim svake 4 nedelje nakon toga. |
* „0. nedelja” odnosi se na vreme prve primene nakon propuštene doze.
Saveti o prilagođavanju doze kod odstupanja od referentnih vrednosti enzima jetre
Ako su vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat transaminaze (AST) > 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) i praćene bilo kakvim povišenim vrednostima bilirubina, lečenje se mora obustaviti, a ponovno uvođenje leka se ne preporučuje.
Ako su vrednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN, ali nisu praćene povišenim vrednostima bilirubina, lečenje treba obustaviti. Lek se može ponovo uvesti u dozi od 120 mg s.c. injekcijom svake četiri nedelje nakon što se vrednosti ALT i AST vrate u normalan raspon i izvrši procena koristi i rizika lečenja za konkretnog pacijenta. Ako se donese odluka o ponovnom uvođenju leka, parametri jetre zahtevaju pažljivo praćenje, pa se u slučaju bilo kakvih naknadnih povišenih vrednosti ALT/AST i/ili bilirubina, lečenje mora obustaviti, a ponovno uvođenje leka se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Tabela 2: Preporučena doza za ponovno uvođenje leka nakon povišenih vrednosti transaminaza jetre
| Primena poslednje doze | Preporučena doza za ponovno uvođenje leka |
| Manje od 12 nedelja | Lek treba ponovo uvesti primenom preporučene doze svake 4 nedelje. |
| 12 nedelja ili više | Lek treba ponovo uvesti primenom preporučene doze u 0*, 2. i 4. nedelji, a zatim svake 4 nedelje nakon toga. |
* „0. nedelja” odnosi se na vreme prve primene nakon ponovnog uvođenja leka.
Saveti o prilagođavanju doze kod neutropenije
Ako se broj neutrofila smanji ispod 1,0 x 109/L i to se potvrdi ponovljenim testiranjem, lečenje treba prekinuti sve dok broj neutrofila ne bude > 1,0 x 109/L.
Saveti o prilagođavanju doze kod smanjenog broja trombocita
Ako se broj trombocita smanji ispod 75 x 109/L i to se potvrdi ponovljenim testiranjem, lečenje treba prekinuti sve dok broj trombocita ne bude ≥ 75 x 109/L.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa telesnom masom ≥ 40 kg isto je kao i kod odraslih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2). Bezbednost i efikasnost satralizumaba kod dece sa telesnom masom < 40 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbednost i efikasnost satralizumaba nisu formalno ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbednost i efikasnost satralizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.2).
Tokom lečenja satralizumabom uočene su povišene vrednosti enzima jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8). Informacije o prilagođavanju doze videti u prethodno navedenom odeljku "Saveti za prilagođavanje doze kod odstupanja vrednosti enzima jetre".
Način primene
Lek Satralizumab, 120 mg/mL primenjuje se u obliku s.c. injekcije napunjenim injekcionim špricem s pojedinačnom dozom. Potrebno je primeniti celokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica (1 mL).
Preporučena mesta primene injekcije su abdomen i butine. Mesta premene injekcije treba menjati, a injekcije se nikad ne smeju primeniti u mladeže, ožiljke ili područja na kojima je koža osetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.
Detaljna uputstva za primenu satralizumaba navedena su na kraju uputstva o leku.
Primena od strane pacijenta i/ili negovatelja
Prva injekcija se mora primeniti pod nadzorom kvalifikovanog zdravstvenog radnika.
Sve druge doze odrasli pacijent/negovatelj može primeniti kod kuće, nakon odgovarajuće obuke o pripremi i primeni injekcije, ako nadležni lekar utvrdi da je to prikladno i ako je odrasli pacijent/negovatelj savladao tehniku ubrizgavanja.
Pacijenti/negovatelji treba odmah da potraže lekarsku pomoć ako kod pacijenta dođe do pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija i treba da provere sa svojim zdravstvenim radnikom da li mogu da nastave sa lečenjem.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Infekcije
Kod pacijenata koji imaju aktivnu infekciju, primenu satralizumaba treba odložiti sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (videti odeljak 4.2).
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata lečenih satralizumabom radi pravovremenog otkrivanja i dijagnoze infekcije. Ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakve ozbiljne ili oportunističke infekcije, potrebno je odložiti lečenje i uvesti odgovarajuću terapiju uz dodatno praćenje. Pacijentima treba reći da u slučaju pojave znakova i simptoma infekcija odmah potraže lekarsku pomoć kako bi olakšali pravovremenu dijagnozu infekcija. Pacijentima treba dati karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Vakcinacije
Žive i žive atenuisane vakcine ne smeju se primeniti istovremeno sa satralizumabom jer nije ustanovljena klinička bezbednost. Interval između primene živih vakcina i početka lečenja satralizumabom treba da bude u skladu sa važećim smernicama za vakcinaciju kod primene imunomodulatornih ili imunosupresivnih lekova.
Nema dostupnih podataka o dejstvu vakcinacije kod pacijenata koji primaju satralizumab. Preporučuje se da pre početka lečenja satralizumabom svi pacijenti prime sve vakcine predviđene važećim smernicama za vakcinaciju.
Enzimi jetre
Kod lečenja satralizumabom uočene su blago i umereno povišene vrednosti transaminaza jetre, koje su u većini slučajeva bile < 5 puta GGN (videti odeljak 4.8).
Vrednosti ALT i AST treba kontrolisati svake četiri nedelje tokom prva tri meseca lečenja, zatim svaka tri meseca tokom perioda od godinu dana, a nakon toga prema kliničkim indikacijama.
Kod pacijenata kod kojih su vrednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN, lečenje satralizumabom treba obustaviti (videti odeljak 4.2).
Broj neutrofila
Nakon lečenja satralizumabom zabeleženi su slučajevi smanjenja broja neutrofila (videti odeljak 4.8). Broj neutrofila treba kontrolisati 4–8 nedelja nakon početka lečenja, a zatim prema kliničkim indikacijama. Za preporuke za privremeni prekid primene videti odeljak 4.2.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Populacione farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav uticaj azatioprina (AZA), oralnih kortikosteroida (OKS) ili mofetilmikofenolata (MMF) na klirens satralizumaba.
I ispitivanja in vitro i ispitivanja in vivo pokazala su da citokini kao što je IL-6 vrše supresiju ekspresije određenih enzima jetre CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).
Zbog toga je kod pacijenata koji primaju i supstrate CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ili 2C19, posebno one sa uskim terapijskim indeksom (kao što su varfarin, karbamazepin, fenitoin i teofilin), potreban oprez pri uvođenju ili obustavljanju lečenja satralizumabom i, po potrebi, prilagoditi dozu.
S obzirom na produžen terminalni poluživot satralizumaba, njegovo dejstvo može potrajati još nekoliko nedelja nakon završetka lečenja.
Trudnoća
Nema podataka o primeni satralizumaba kod trudnica. Studije na majmunima ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Kao mera predostrožnosti savetuje se izbegavanje primene leka Enspryng tokom trudnoće. Dojenje
Nije poznato da li se satralizumab izlučuje u humano majčino mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, a ubrzo nakon toga njegove koncentracije padaju na nizak nivo; zbog toga se ne može isključiti rizik za odojče tokom tog kratkog perioda. Nakon toga se primena leka Enspryng tokom perioda dojenja može razmotriti samo ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvu satralizumaba na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na smanjenu plodnost ni mužjaka ni ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Enspryng nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su: glavobolja (19,2%), artralgija (13,5%), smanjen broj belih krvnih zrnaca (13,5%), hiperlipidemija (13,5%) i reakcije na injekciju (12,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 sažeto su prikazane neželjene reakcije povezane sa primenom satralizumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s IST koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima.
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 3) navedene su u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Neželjene reakcije prikazane su prema broju neželjenih reakcija na 100 pacijent- godina i učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000).
Tabela 3: Neželjene reakcije
| Klasa sistema organa | Učestalost | |
| Veoma često | Često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Hipofibrinogenemija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperlipidemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Insomnija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Migrena |
| Kardiološki poremećaji | Bradikardija | |
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | Alergijski rinitis | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Gastritis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip,pruritus | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva | Artralgija | Ukočenost mišića i kostiju |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Reakcije povezane sainjekcijom | Periferni edem |
| Ispitivanja | Smanjen broj belih krvnih zrnaca | Smanjen broj neutrofila smanjen broj trombocita, povećanje vrednosti transaminaza,povećana vrednostbilirubina u krvi, povećanje telesne mase |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa injekcijom
Reakcije na injekciju prijavljene kod pacijenata lečenih satralizumabom bile su pretežno blage do umerene težine i u većini su se slučajeva javile u roku od 24 sata od injekcije. Najčešće prijavljeni sistemski simptomi bili su dijareja i glavobolja. Najčešće prijavljene lokalne reakcije na mestu davanja injekcije bili su naleti crvenila praćeni vrućinom, eritem, pruritus, osip i bol.
Telesna masa
Tokom dvostruko slepog perioda lečenja povećanje telesne mase za ≥ 15% u odnosu na početnu vrednost uočeno je kod 3,8% pacijenata koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju s 2,7% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Odstupanja u laboratorijskim rezultatima
Neutrofili
Tokom dvostruko slepog perioda lečenja, smanjenje broja neutrofila uočeno je kod 31,7% pacijenata koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa 21,6% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjenje broja neutrofila u većini je slučajeva bilo prolazno ili povremeno.
Smanjenje broja neutrofila ispod 1 x 109/L uočen je kod 9,6% pacijenata koji su primali satralizumab u odnosu na 5,4% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Trombociti
Tokom dvostruko slepog perioda lečenja smanjenje broja trombocita (ispod 150 × 109/L) uočeno je kod 24,0% pacijenata koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa 9,5% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjen broj trombocita nije bio povezan sa događajima krvarenja.
U većini slučajeva je smanjenje broja trombocita bilo prolazno i njihova vrednost nije smanjena ispod 75 × 109/L.
Enzimi jetre
Tokom dvostruko slepog perioda lečenja povećane vrednosti ALT ili AST uočene su kod 27,9%, odnosno 18,3% pacijenta koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) i 12,2% odnosno 13,5% onih koji su primali placebo ili placebo plus IST. U većini slučajeva se radilo o < 3
puta povećanim vrednostima GGN koje su bile prolazne i povukle su se bez prekidanja lečenja satralizumabom.
Povećane vrednosti ALT odnosno AST > 3 puta GGN zabeležene su kod 2,9% odnosno 1,9% pacijenata lečenih satralizumabom (u monoterapiji ili u kombinaciji s IST). Te povećane vrednosti nisu bile povezane sa porastom vrednosti ukupnog bilirubina.
Kod jednog pacijenta (1%) koji je primao satralizumab u kombinaciji sa IST, 4 nedelje nakon početka lečenja, zabeležene su vrednosti ALT > 5 puta GGN, koje su se normalizovale nakon prekida lečenja, pa tom pacijentu nije ponovo uveden satralizumab (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Parametri lipida
Tokom dvostruko slepog perioda lečenja kod 10,6% pacijenata koji su primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) i 1,4% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST) zabeležene su povećane vrednosti ukupnog holesterola iznad 7,75 mmol/L; povećane vrednosti triglicerida iznad 3,42 mmol/L zabeležene su kod 20,2% pacijenta koji su primali satralizumab, u odnosu na 10,8% onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost satralizumaba ispitivani su kod 9 dece uzrasta ≥ 12 godina. Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece od navršenih 12 godina biti iste kao i kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs.
Farmakološki podaci - Enspryng 120mg/mL
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori interleukina
ATC šifra: L04AC19 Mehanizam dejstva
Satralizumab je rekombinantno humanizovano imunoglobulinsko G2 (IgG2) monoklonsko antitelo koje se vezuje za rastvorljive i membranski vezane ljudske receptore IL-6 (IL-6R) i tako sprečava nishodnu signalizaciju putem ovih receptora.
Koncentracije IL-6 su povećane u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu pacijenata sa NMO i NMOSD tokom perioda aktivnosti bolesti. Različite funkcije IL-6 povezane su sa patogenezom NMO i NMOSD, uključujući aktivaciju B-ćelija, diferencijaciju B-ćelija do plazmablasta i proizvodnju patoloških autoantitela, kao što su antitela na AQP4 (proteinski vodeni kanal koji se prvenstveno eksprimira astrocitima u CNS), aktivaciju i diferencijaciju Th17 ćelija, inhibiciju regulatornih T-ćelija i promene propustljivosti krvno-moždane barijere.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim ispitivanjima satralizumaba kod NMO i NMOSD uočene su smanjene vrednosti C- reaktivnog proteina (CRP), fibrinogena i komplementa (C3, C4 i CH50).
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost satralizumaba ocenjivane su u dva pivotalna klinička ispitivanja faze III kod pacijenata sa NMOSD (koji je dijagnostikovan kao NMO uz seropozitivan ili seronegativan nalaz na AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz 2006.] ili NMOSD uz seropozitivan nalaz na AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz 2007]).
U ispitivanje BN40898 bili su uključeni odrasli i adolescentni pacijenti s NMOSD starosti od 12 do 74 godine koji su primali stabilan IST i koji su imali najmanje 2 relapsa tokom poslednje 2 godine pre skrininga (pri čemu je najmanje jedan relaps nastupio u roku od 12 meseci pre skrininga) i rezultat 0 - 6,5 na proširenoj skali za ocenu nivoa invaliditeta (engl. expanded disability status scale, EDSS), dok su u ispitivanje BN40900 bili uključeni odrasli pacijenti starosti od 18 do 74 godine koji nisu primali IST kao osnovnu terapiju i koji su imali najmanje 1 relaps, ili prvi napad u roku od 12 meseci pre skrininga i rezultat EDSS 0 - 6,5.
U oba ispitivanja je bilo uključeno približno 30% pacijenata sa NMO koji su bili seronegativni na AQP4-IgG.
Efikasnost je u oba ispitivanja ocenjivana na osnovu vremena do prvog relapsa prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kliničkih parametara praćenja efikasnosti (engl. Clinical Endpoint Committee, CEC), pri čemu je relaps definisan kao unapred određeno pogoršanje rezultata EDSS i rezultata na skali za ocenu funkcionalnih sistema (engl. Functional System Score, FSS), a ocenjivan je u roku od 7 dana nakon što je pacijent prijavio simptome (potvrđen relaps).
Studija BN40898 (poznata i kao SA-307JG ili SAkuraSky)
Ispitivanje BN40898 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocenu dejstva satralizumaba u kombinaciji sa stabilnim IST (OKS u dozi do
15 mg dnevno [doza ekvivalentna dozi prednizolona], AZA u dozi do 3 mg/kg dnevno ili MMF u dozi do 3000 mg dnevno; adolescenti su primali kombinaciju AZA i OKS ili MMF i OKS). U dvostruko slepi period ispitivanja bila su uključena 83 pacijenta seropozitivna ili seronegativna na AQP4-IgG (76 odraslih i 7 adolescenata). Pacijenti su prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje abdomena ili butine svake 2 nedelje tokom prve 4 nedelje, a zatim su terapiju primali svake 4 nedelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su u Tabeli 4.
Tabela 4: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40898
| Naziv studije | Studija BN40898(pacijenti seropozitivni na AQP4-IgG: N=55; ITT*: N=83) | |
| Dizajn studije | ||
| Studijska populacija | Adolescentni i odrasli pacijenti sa NMO ili NMOSD koji su primali stabilan ISTStarost 12–74 godine, ≥ 2 relapsa u poslednje 2 godine pre skrininga (uz najmanje jedan relaps u roku od 12 meseci pre skrininga), rezultat EDSS 0–6,5 | |
| Trajanje ispitivanja za ocenu efikasnosti | Na osnovu događaja** (26 potvrđenih relapsa)Medijana trajanja praćenja: 139,4 nedelje za satralizumab, 40,2 nedelje za placebo (u populaciji ITT: 115,1 nedelja, odnosno 42,5 nedelja) | |
| Terapijske grupe, u randomizaciji 1:1 | Grupa A: satralizumab 120 mg SC Grupa B: placebo | |
| Osnovne karakteristike pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG | Satralizumab + IST (n=27) | Placebo + IST (n=28) |
| Dijagnoza, n (%): | ||
| NMO | 19 (70,4) | 14 (50,0) |
| NMOSD | 8 (29,6) | 14 (50,0) |
| Srednja starost u godinama (SD) | 44,4 (15,7) | 43,4 (12,9) |
| (Min–Max) | (13–73) | (14–65) |
| Starije osobe (≥ 65 godina starosti) n (%) | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
| Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina), n (%) | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
| Raspodela po polu,n (%) muškarci/ n (%) žene | 0/27 (100) | 0/28 (100) |
| Imunosupresivna terapija (IST), n (%): | ||
| Oralni kortikosteroidi (OKS) | 14 (51,9) | 13 (46,4) |
| Azatioprin (AZA) | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
| Mofetilmikofenolat (MMF) | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
| AZA + OKS*** | 0 | 0 |
| MMF + OKS*** | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
* Populacija predviđena za lečenje (engl. Intention-To-Treat (ITT))
** Pacijenti koji su primili terapiju za brzo otklanjanje simptoma bez potvrđenog relapsa mogli su da budu uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja i bili su cenzurisani iz primarne analize efikasnosti
*** Kombinacija dozvoljena za adolescentne pacijente
Studija BN40900 (poznata i kao SA-309JG ili SAkuraStar)
Ispitivanje BN40900 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocenu dejstva satralizumaba u monoterapiji u poređenju sa placebom.
Ispitivanje je obuhvatilo 95 odraslih pacijenata seropozitivnih ili seronegativnih na AQP4-IgG. Pacijenti su prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje abdomena ili butine svake 2 nedelje tokom prve 4 nedelje, a zatim su terapiju primali svake 4 nedelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su u Tabeli 5.
Tabela 5: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40900
| Naziv studije | Studija BN40900(pacijenti seropozitivni na AQP4-IgG: N=64; ITT*: N=95) | |
| Dizajn studije | ||
| Studijska populacija | Odrasli pacijenti sa NMO ili NMOSD Starost 18–74 godine, ≥ 1 relapsa ili prvi napad uposlednjih 12 meseci pre skrininga, rezultat EDSS 0–6,5. Pacijenti su prethodno primali terapiju za prevenciju relapsa NMOSD ili nisu bili prethodno lečeni | |
| Trajanje ispitivanja za ocenu efikasnosti | Na osnovu događaja (44 potvrđena relapsa ili 1,5 godina nakon datuma randomizacije poslednjeg uključenog pacijenta, šta god nastupi ranije)Medijana trajanja praćenja: 96,7 nedelja za satralizumab, 60,1 nedelja za placebo (za populaciju ITT: 95,4 nedelje, odnosno 60,5 nedelja) | |
| Terapijske grupe, u randomizaciji 2:1 | Monoterapija:Grupa A: satralizumab 120 mg SC Grupa B: placebo | |
| Osnovne karakteristike pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG | Satralizumab (n=41) | Placebo (n=23) |
| Dijagnoza, n (%): NMONMOSD | 26 (63,4)15 (36,6) | 15 (65,2)8 (34,8) |
| Srednja starost u godinama (SD) (Min–Max) | 46,0 (12,0)(22–70) | 40,1 (11,5)(20–56) |
| Starije osobe (≥ 65 godina starosti) n (%) | 1 (2,4) | 0 |
| Raspodela po polu,n (%) muškarci/ n (%) žene | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
* Populacija predviđena za lečenje (engl. Intention-To-Treat (ITT))
Primarna efikasnost
Kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG relativan rizik od potvrđenog relapsa u studiji BN40898 smanjen je za 79% (stopa rizika (engl. Hazard Ratio, HR) [95% CI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) i za 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11–0,63]) u ispitivanju BN40900 (videti Slike 1 i 2). Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja BN40898 i BN40900, lečenje satralizumabom u kombinaciji sa IST, ili bez njega, smanjilo je ukupan rizik za 75% (HR [95% CI]; 0,25 (0,12–0,50]) kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG. Do 48. nedelje 85,7% pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji sa IST, ili u monoterapiji, nije doživelo potvrđen relaps, u poređenju sa 58,7% pacijenata koji su primali placebo. Do 96. nedelje 81,4% pacijenta seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji sa IST ili u monoterapiji nije doživelo potvrđen relaps, u poređenju sa 47,2% pacijenta koji su primali placebo. Efikasnost nije bila značajna kod pacijenata seronegativnih na AQP4-IgG.
Slika 1: Ispitivanje BN40898 – vreme do prvog potvrđenog relapsa tokom dvostruko slepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
Slika 2: Ispitivanje BN40900 – vreme do prvog potvrđenog relapsa tokom dvostruko slepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
Lečenje satralizumabom kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG smanjilo je godišnju stopu potvrđenih relapsa za 88% (odnos stopa (engl. rate ratio = RR) = 0,122; 95% CI: 0,027–0,546; p=0,0039) u ispitivanju BN40898 i za 90% (RR = 0,096; 95% CI: 0,020–0,473; p=0,0086) u
ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, potreba za primenom terapije za brzo otklanjanje simptoma (npr. kortikosteroida, intravenskog imunoglobulina i/ili afereze [uključujući plazmaferezu
ili izmenu plazme]) kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab smanjena je za 61% (odnos verovatnoća (engl. odds ratio = OR) = 0,3930; 95% CI: 0,1343–1,1502; p=0,0883) u ispitivanju BN40898 i za 74% (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862–0,7943; p=0,0180) u ispitivanju BN40900.
Lečenje satralizumabom je kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG smanjilo rizik od teškog relapsa definisanog kao povećanje EDSS za ≥ 2 boda u odnosu na prethodnu ocenu za 85% (vreme do potvrđenog teškog relapsa tokom dvostruko slepog perioda; HR=0,15; 95% CI: 0,02–1,25; p=0,0441) u ispitivanju BN40898 i za 79% (HR=0,21; 95% CI: 0,05–0,91; p=0,0231) u ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti
U ispitivanjima BN40898 i BN40900 nije postignuta promena rezultata za bol i umor od početne vrednosti do 24. nedelje.
Otvoreni produžetak ispitivanja
Analize dugoročnijih podataka koje su obuhvatile otvoreni produžetak ispitivanja (na osnovu podataka o relapsima lečenim terapijom za brzo otklanjanje simptoma) pokazale su da 58% pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab kao dodatnu terapiju i 73% pacijenta koji su satralizumab primali u monoterapiji nije doživelo relaps ni nakon 120 nedelja lečenja.
Imunogenost
U ispitivanjima faze III BN40898 (satralizumab u kombinaciji sa IST) i BN40900 (satralizumab u monoterapiji) antitela na lek uočena su kod 41% odnosno 71% pacijenta koji su primali satralizumab tokom dvostruko slepog perioda ispitivanja. Sposobnost antitela na lek da neutrališu vezivanje satralizumaba nije poznata.
Izloženost leku bila je manja kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek; međutim, antitela na lek nisu imala uticaja na bezbednost, kao ni jasnog uticaja na efikasnost ili farmakodinamičke markere koji ukazuju na vezivanje za ciljne elemente.
Lečenje satralizumabom dovelo je do sličnog smanjenja rizika od potvrđenog relapsa u oba ispitivanja faze III, bez obzira na različite stope antitela na lek u tim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slepi period ispitivanja BN40898 bilo je uključeno 7 adolescentnih pacijenata. Srednja vrednost starosti tih pacijenata bila je 15,4 godine, a medijana telesne mase 79,6 kg. Većina pacijenata bila je ženskog pola (n=6). Četiri pacijenta bili su belci, 2 pacijenta crnci/Afroamerikanci, a 1 pacijent bio je Azijat. Pri skriningu su tri (42,9%) adolescentna pacijenta bila seropozitivna na AQP4-IgG (2 u grupi koja je primala placebo i 1 u grupi lečenoj satralizumabom). Tokom dvostruko slepog perioda ispitivanja potvrđen relaps zabeležen je kod 1 od 3 pacijenta u grupi koja je primala placebo i kod 1 od 4 adolescenta u grupi koja je primala satralizumab. Zbog male veličine uzorka u ovoj podgrupi nije izračunat hazard ratio za primarni parametar praćenja efikasnosti, i to vreme do prvog potvrđenog relapsa. U otvoreni period ispitivanja uključena su dva dodatna adolescentna pacijenta.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu za predaju rezultata studija sa lekom Enspryng u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji i prevenciji NMOSD (informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2).
Farmakokinetika satralizumaba opisana je i kod zdravih dobrovoljaca japanskog porekla i kod zdravih dobrovoljaca bele rase, kao i kod pacijenata sa NMO i NMOSD. Farmakokinetika kod pacijenata sa
NMO i NMOSD koji su primali preporučenu dozu leka opisana je primenom metoda populacione farmakokinetičke analize na osnovu baze podataka prikupljenih za 154 pacijenta.
Kriva koncentracije satralizumaba tokom vremena kod pacijenata sa NMO ili NMOSD tačno je opisana primenom populacionog farmakokinetičkog modela sa dva odeljka i paralelnom linearnom i ciljnim elementom posredovanom (Michaelis-Menten-ovom) eliminacijom i resorpcijom prvog reda nakon s.c. primene. Parametri klirensa i volumena distribucije satralizumaba alometrijski se povećavaju u zavisnosti od telesne mase (primenom funkcije potencijala sa fiksnim koeficijentom od 0,75 za klirens i 1 za volumen). Pokazalo se da je telesna masa značajna kovarijabla, pa se tako kod pacijenata sa telesnom masom od 123 kg (97,5. percentil raspodele telesne mase) klirens povećao za 71,3%, a Vc za 105% u odnosu na pacijenta sa telesnom masom od 60 kg.
Vrednosti Cmin, Cmax i PIK postigle su stanje dinamičke ravnoteže nakon perioda udarne terapije (8 nedelja), a iznosile su (srednja vrednost [± SD]): Cmin: 19,7 (12,2) mikrograma/mL, Cmax: 31,5 (14,9) mikrograma/mL i PIK: 737 (386) mikrograma. mL/dnevno.
Resorpcija
Konstanta brzine resorpcije satralizumaba iznosila je 0,0104 mL/h, što odgovara poluvremenu resorpcije od približno 3 dana (66 sati) kod primene preporučene doze (videti odeljak 4.2).
Bioraspoloživost leka bila je visoka (85,4%). Distribucija
Distribucija satralizumaba je dvofazna. Centralni volumen distribucije iznosio je 3,46 L, dok je periferni volumen distribucije iznosio 2,07 L. Klirens između odeljaka iznosio je 14 mL/h.
Biotransformacija
Metabolizam satralizumaba nije direktno ispitivan jer se monoklonska antitela prvenstveno eliminišu katabolizmom.
Eliminacija
Ukupan klirens satralizumaba zavisi od koncentracije. Procenjuje se da linearni klirens (koji je odgovoran za približno polovinu ukupnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže kod primene preporučene doze kod pacijenata sa NMO i NMOSD) iznosi 2,50 mL/h. Prema objedinjenim
podacima iz ispitivanja faze III, povezani terminalno t1/2 iznosi približno 30 dana (raspon 22 - 37 dana). Posebne populacije pacijenata
Populacione farmakokinetičke analize odraslih pacijenata sa NMO ili NMOSD pokazale su da starost, pol i rasa nisu značajno uticale na farmakokinetiku satralizumaba. Iako je telesna masa uticala na farmakokinetiku satralizumaba, ne preporučuje se prilagođavanje doze ni u jednoj od navedenih demografskih grupa.
Pedijatrijska populacija
Podaci prikupljeni od 8 adolescentnih pacijenata [uzrasta od 13 do 17 godina] lečenih prema režimu doziranja za odrasle pacijente pokazuju da se populacioni farmakokinetički parametri satralizumaba kod tih pacijenata ne razlikuju značajno od parametara kod odraslih. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu.
Stariji pacijenti
Nisu sprovedena posebna ispitivanja farmakokinetike satralizumaba kod pacijenata starosti ≥ 65 godina. Međutim, u klinička ispitivanja BN40898 i BN40900 bili su uključeni pacijenti sa NMO ili NMOSD starosti od 65 do 74 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku satralizumaba. Međutim, u ispitivanja faze III bili su uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 mL/min i < 80 mL/min). Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku satralizumaba, što je u skladu sa poznatim mehanizmom klirensa satralizumaba. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku satralizumaba (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Enspryng 120mg/mL
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Ne koristiti špric ako je bio zamrznut. Špric uvek čuvati na suvom mestu.
Napunjen injekcioni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.
Špric se u neotvorenom spoljašnjem pakovanju može čuvati izvan frižidera na temperaturi do 30°C tokom jednokratnog perioda od najviše 8 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lek se ne sme vratiti u frižider, već se mora ili upotrebiti ili baciti.
i posebne opreme za primenu leka
Unutrašnje pakovanje: 1 mL rastvora u napunjenom injekcionom špricu (od polimera) s pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika, tvrdim zaštitnim poklopcem za iglu, sačinjenim od hlorisane butil gume i polipropilena i čepom klipa od hlorisane butil gume. Napunjen injekcioni špric ima nalepnicu i automatski zaštitni poklopac za iglu, klip i produžetak za prste.
Spoljašnjenje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Nakon što se izvadi iz frižidera, kutiju zatvorenu zaštitnom nalepnicom treba otvoriti, a napunjen injekcioni špric pažljivo izvaditi iz kutije držeći ga za telo. Važno je sačekati 30 minuta da napunjen injekcioni špric dostigne sobnu temperaturu pre početka primene leka.
Lek se ne sme upotrebiti ako je tečnost mutna, ako je došlo do promene boje, ako sadrži vidljive čestice, ili ako bilo koji deo napunjenog šprica izgleda oštećeno.
Injekcija se mora primeniti odmah nakon skidanja zatvarača, a najkasnije u roku 5 minuta, kako se lek ne bi osušio i zapušio iglu. Ako se napunjen injekcioni špric ne upotrebi u roku od 5 minuta od skidanja zatvarača, mora se baciti u neprobojnu posudu i upotrebiti nov napunjen injekcioni špric.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.