MEKSRATU 20mg/0.8mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek MEKSRATU je indikovan za:

• terapiju aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

• terapiju poliartritičnih oblika teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) neadekvatan,

• teške, uporne, onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i za terapiju teškog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata.

Doziranje/učestalost i trajanje primene

Potrebno je da metotreksat bude propisan samo od strane lekara sa iskustvom u terapiji metotreksatom, koji u potpunosti razume rizike terapije metotreksatom.

Pacijenti moraju biti edukovani i osposobljeni za pravilnu tehniku ubrizgavanja prilikom samostalne primene metotreksata. Prva injekcija leka MEKSRATU primenjuje se pod direktnim medicinskim nadzorom.

Kada se sa oralne prelazi na supkutanu primenu, može se zahtevati smanjenje doze zbog varijabilne bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folnom ili folinskom kiselinom u skladu sa važećim terapijskim smernicama.

O ukupnom trajanju lečenja odlučuje lekar. Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, početna doza se može povećati. Generalno, nedeljna doza od 25 mg ne sme se prekoračiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. Nakon prestanka terapije, simptomi se mogu vratiti.

Terapija reumatoidnog artritisa metotreksatom je dugotrajna.

Doziranje kod pacijenata sa plak psorijazom i psorijaznim artritisom

Preporučuje se supkutana primena test-doze 5-10 mg jednu nedelju pre početka terapije kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska dejstva.

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno. Dozu je potrebno postepeno povećavati, ali po pravilu, ne bi smela prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se obično može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratorijskih parametara, terapija se zatim nastavlja ili prekida.

Kad se postigne željeni terapijski rezultat, dozu je potrebno postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. U nekoliko izuzetnih slučajeva može biti klinički opravdana doza veća od 25 mg, ali ne sme biti veća od maksimalne nedeljne doze 30 mg metotreksata jer će se toksičnost znatno povećati.

Terapija umerene do teške plak psorijaze i teškog psorijaznog artritisa metotreksatom predstavlja dugotrajnu terapiju.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Kod starijih pacijenata potrebno je razmotriti smanjenje doze zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i manjih rezervi folata koje se javljaju sa starenjem (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Metotreksat je potrebno sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4). Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Metotreksat je potrebno primeniti sa velikim oprezom, ako se uopšte sme primenjivati (videti odeljak 4.3), kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno ako je izazvano alkoholom. Ukoliko je vrednost bilirubina > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L) metotreksat je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena kod pacijenata sa distribucijom u treći prostor (pleuralni izliv, ascites)

Budući da kod pacijenata sa distribucijom u treći prostor poluvreme eliminacije metotreksata može biti produženo 4 puta u odnosu na normalno poluvreme eliminacije, zahteva se smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. U terapijski refraktornim slučajevima, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. Međutim, ako se doza poveća, indikovano je učestalije praćenje. Parenteralna primena je ograničena na supkutanu injekciju. Potrebno je pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek uputiti reumatološkom odeljenju specijalizovanom za terapiju dece/adolescenata.

Bezbednost i efikasnost metotreksata kod dece uzrasta < 3 godine nisu ustanovljene (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih podataka.

Način primene

Pacijentu se mora izričito napomenuti da se lek MEKSRATU primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporučuje se da se odabere određeni dan u nedelji kao „dan za injekciju”.

Lek MEKSRATU je namenjen za supkutanu primenu (videti odeljak 6.6).

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Rastvor se pre primene mora vizualno pregledati. Primeniti samo bistar rastvor koji ne sadrži čestice.

Mora se izbegavati svaki kontakt metotreksata sa kožom i sluznicama. U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja se odmah ispiraju sa puno vode (videti odeljak 6.6).

Za uputstvo o tome kako se koristi napunjen injekcioni špric pročitajte uputstvo za lek.

Lek MEKSRATU je kontraindikovan u slučaju:

• Preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Ozbiljne akutne ili hronične infekcije.

• Stomatitisa, ulkusa u gastrointestinalnom traktu.

• Teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min (videti odeljak 4.2).

• Teškog oštećenja funkcije jetre.

• Postojeće bolesti hematopoetskog sistema.

• Imunodeficijencije.

• Zloupotrebe alkohola, alkoholne bolesti jetre ili drugih hroničnih oboljenja jetre.

• Trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.6).

Lekar treba da odredi dan u nedelji za primenu leka i navede ga na receptu. Pacijentima treba jasno naglasiti da je terapija namenjena za primenu jednom nedeljno. Nepravilna primena metotreksata

svakog dana može dovesti do smrtonosnih trovanja (videti odeljke 4.2 i 4.9). Naročito kod starijih pacijenata posle slučajnog svakodnevnog korišćenja nedeljnih doza prijavljeni su smrtni slučajevi.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat kod ljudi uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju za vreme i tokom kratkog perioda nakon prestanka terapije. Takođe može dovesti do smanjenja plodnosti tako što utiče na spermatogenezu i oogenezu u periodu njegove primene - ova dejstva su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, prekid trudnoće i oštećenje fetusa kod ljudi. Zbog toga je sa pacijentkinjama u reproduktivnom periodu potrebno razgovarati o mogućim rizicima od uticaja na reprodukciju, mogućem gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). Pre početka primene leka MEKSRATU mora se isključiti postojanje trudnoće. Ako se leče pacijentkinje u reproduktivnom periodu, mora se koristiti efikasna kontracepcija tokom terapije i najmanje još šest meseci nakon primene terapije.

Za savete o kontracepciji kod muškaraca, videti odeljak 4.6.

Toksičnost

Za psorijazu: Zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti fatalne), metotreksat treba primenjivati samo kod pacijenata koji imaju tešku, refraktornu psorijazu i koji ne reaguju adekvatno na druge terapije.

Tokom lečenja metotreksatom, pacijenti moraju biti pažljivo praćeni kako bi se simptomi trovanja mogli brzo prepoznati. Pacijente treba obavestiti o potencijalnim koristima i rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Takođe moraju biti obavešteni o potrebi da se odmah konsultuju sa lekarom ako se pojave simptomi trovanja i o naknadnom praćenju simptoma trovanja (uključujući redovne laboratorijske pretrage).

Prekid primene metotreksata ne dovodi uvek do potpunog rešavanja neželjenih efekata koji su se javili. Metotreksat se sporo eliminiše iz patoloških akumulacija tečnosti u telesnim šupljinama (tzv. „treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i neočekivane toksičnosti. Ove nakupljene tečnosti treba ukloniti, ako je moguće punkcijom, pre započinjanja terapije metotreksatom.

Hematopoetski sistem

Metotreksat može suprimirati hematopoezu i time izazvati anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju. Prvi znaci ovih komplikacija opasnih po život mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracija oralne sluzokože, simptomi slični gripu, jak umor, krvarenje iz nosa i krvarenje kože.

Prijavljene su megaloblastne anemije, posebno tokom dugotrajne terapije kod starijih pacijenata.

Funkcija jetre

Zbog potencijalno hepatotoksičnog dejstva, tokom terapije metotreksatom ne treba uzimati dodatne hepatotoksične ili potencijalno hepatotoksične lekove i treba izbegavati ili značajno ograničiti konzumaciju alkohola.

Metotreksat može izazvati akutni hepatitis i hroničnu, potencijalno smrtonosnu toksičnost jetre (fibroza i ciroza), ali obično tek nakon duže upotrebe. Često su primećeni akutni porasti koncentracije enzima jetre. Oni su obično prolazni i asimptomatski i nisu pokazatelji za nastanak kasnijeg oboljenja jetre.

Hronična toksičnost se obično javlja nakon dugotrajne upotrebe (obično nakon 2 godine ili više) i nakon ukupne kumulativne doze od najmanje 1,5 g.

Metotreksat je izazvao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, što je u nekim slučajevima rezultiralo smrću. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prestanka primene metotreksata. Da bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa prethodnim infekcijama hepatitisom B ili C, potrebno je izvršiti kliničke i laboratorijske testove. Kao rezultat toga, terapija metotreksatom može se pokazati neodgovarajućom za neke pacijente.

Čak i u slučaju drugih neaktivnih, hroničnih infekcija kao što su Herpes zoster ili tuberkuloza, potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije.

Potreban je povećan oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvila ciroza jetre bez povećanja koncentracije transaminaza.

Funkcija bubrega

Budući da se metotreksat uglavnom eliminiše putem bubrega, u slučaju oštećenja funkcije bubrega treba očekivati povećane koncentracije u serumu što može dovesti do teških neželjenih reakcija.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (npr. stariji pacijenti), zbog odložene eliminacije metotreksata kod ovih pacijenata, terapiju metotreksatom treba primenjivati samo uz povećan oprez i male doze (videti odeljak 4.2). Ukoliko postoje faktori rizika kao što su poremećaji funkcije bubrega uključujući blago oštećenje funkcije bubrega, ne preporučuje se istovremena primena sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

Tokom terapije metotreksatom može doći do pogoršanja funkcije bubrega uz porast određenih laboratorijskih vrednosti (kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu) i može doći do akutne bubrežne insuficijencije sa oligurijom/anurijom. Ovo je verovatno zbog precipitacije metotreksata i njegovih metabolita u bubrežnim tubulima.

Stanja koja dovode do dehidracije, kao što su povraćanje, dijareja ili stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih koncentracija leka. U ovim slučajevima treba započeti suportivnu terapiju i razmotriti prekid upotrebe metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Gastrointestinalne bolesti

U slučaju pojave ulceroznog stomatitisa ili dijareje, hematemeze, crne boje stolice ili krvi u stolici, terapiju treba prekinuti, jer, u suprotnom, može doći do hemoragičnog enteritisa i smrti usled perforacije creva.

Imunski sistem

Metotreksat može zbog svog dejstva na imunski sistem da izmeni rezultate vakcinacija i testova (imunski testovi za procenu imunoreaktivnosti). Vakcinacije sprovedene tokom terapije metotreksatom mogu biti neefikasne. Zbog povećanog rizika od infekcija, vakcinacija živim vakcinama se ne sme sprovoditi tokom terapije metotreksatom.

Funkcija pluća

Poseban oprez je potreban za pacijente sa oštećenom funkcijom pluća.

Plućne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su suv kašalj, groznica, opšti osećaj bolesti, kašalj, bol u grudima, dispneja, hipoksemija i infiltracija na rendgenskom snimku grudnog koša ili nespecifična pneumonija koja se javlja tokom terapije metotreksatom mogu biti znaci potencijalno opasnog oštećenja sa mogućim fatalnim ishodom. Biopsije pluća su otkrile promenljive nalaze (npr. intersticijski edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Ako se sumnja na ove komplikacije, terapiju metotreksatom treba odmah prekinuti i pacijenta pažljivo pregledati, kako bi se isključila infekcija i tumori. Plućne bolesti izazvane metotreksatom mogu se javiti u akutnom obliku u bilo kom trenutku tokom terapije, nastale promene nisu uvek potpuno reverzibilne i prijavljene su pri svim dozama (uključujući i pri malim dozama od 7,5 mg/nedeljno).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i srodnim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućnog alveolarnog krvarenja. Taj događaj takođe može biti povezan sa vaskulitisom i drugim komorbiditetima. Ako se sumnja na plućno alveolarno krvarenje potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Tokom terapije metotreksatom mogu nastati oportunističke infekcije, uključujući pneumoniju uzrokovanu sa Pneumocystis jirovecii, čiji tok može biti smrtonosan. Ako pacijent ima plućne simptome, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da se radi o pneumoniji uzrokovanoj sa Pneumocystis jirovecii.

Bolesti kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi teških, povremeno smrtonosnih kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyel-ov sindrom) nakon jednokratne ili kontinuirane upotrebe metotreksata.

Psorijatične lezije mogu se pogoršati izlaganjem UV zračenju tokom terapije metotreksatom. Dermatitis izazvan zračenjem i opekotine od sunca mogu ponovo nastati pri primeni metotreksata (tzv. „Recall“ reakcije).

Neoplazme

Povremeno je pri primeni niskih doza metotreksata prijavljeno pojavljivanje malignih limfoma, koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Stoga, u slučaju pojave limfoma,

terapiju metotreksatom treba prvo prekinuti, a odgovarajuću terapiju treba započeti tek ako limfom ne nestane.

Povećana incidencija pojave limfoma tokom terapije metotreksatom nije utvrđena u novijim istraživanjima.

Nervni sistem

Intravenska upotreba metotreksata može dovesti do akutnog encefalitisa i akutne encefalopatije sa smrtnim ishodom. Bilo je izveštaja o leukoencefalopatiji koja se javlja kod pacijenata koji su primali metotreksat oralnim putem.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom u slučaju kombinacije sa drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno je uzeti je u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Suplementacija folnom kiselinom

Stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata (videti odeljak 4.5).

Upotreba folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećanje enzima jetre).

Pre uzimanja suplemenata folne kiseline, preporučuje se provera nivoa vitamina B12, jer primena folata može maskirati stanje nedostatka vitamina B12, posebno kod odraslih osoba starijih od 50 godina.

Preporučeni pregledi i mere bezbednosti

Tokom lečenja metotreksatom, pacijente treba pažljivo pratiti, uključujući adekvatnu hidrataciju, alkalizaciju urina i merenje koncentracije metotreksata u serumu i parametara praćenja funkcije bubrega, kako bi se osiguralo brzo prepoznavanje znakova intoksikacije.

Pre početka terapije:

• Kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom

• Enzimi jetre (ALT, AST, AP), bilirubin

• Albumin u serumu

• Hepatitis serologija (A, B, C)

• Parametri retencije bubrega (ako je potrebno sa klirensom kreatinina)

• Ako je potrebno, isključiti tuberkulozu

• Ako je potrebno, rendgenski snimak grudnog koša

• Ako je potrebno, test plućne funkcije

Tokom terapije (nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim svake 2 nedelje tokom sledećeg meseca; nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta, približno mesečno. U slučaju promene doze ili

povećane toksičnosti metotreksata usled povećanja koncentracije leka [npr. zbog dehidracije], može biti potrebna češća kontrola):

1. Pregledi usne duplje i grla na promene na sluzokoži

2. Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita:

   Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog smanjenja broja krvnih zrnaca.

3. Kontrolisati parametre praćenja funkcije jetre:

   Terapiju ne treba započinjati ili je treba prekinuti ako testovi funkcije jetre, druge neinvanzivne metode ispitivanja fibroze jetre ili biopsija jetre pokažu trajna ili značajna odstupanja rezultata.

   Prolazno povećanje transaminaza na vrednosti koje su dva ili tri puta veće od gornje granice normale prijavljeno je kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Trajno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

   Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre, mogu se pojaviti bez prethodno izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze kada su koncentracije transaminaza normalne. Zbog toga, pored testova funkcije jetre treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, anamnezu i rizike povezane sa biopsijom. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prethodnu prekomernu konzumaciju alkohola, trajno povećanje koncentracije enzima jetre, bolest jetre u anamnezi, nasledne bolesti jetre u porodici, dijabetes melitus, gojaznost i ranija izloženost hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produženo lečenje metotreksatom.

   Tokom terapije metotreksatom, usled potencijalno toksičnog dejstva na jetru, ne smeju se davati drugi hepatotoksični lekovi, osim ako je to nesumnjivo neophodno. Konzumiranje alkohola treba izbegavati (videti odeljke 4.3 i 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove treba pažljivo kontrolisati enzime jetre.

   Potreban je povećan oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvila ciroza jetre bez ikakvog povećanja koncentracije transaminaza.

4. Praćenje funkcije bubrega/koncentracije kreatinina u serumu:

   Funkciju bubrega treba kontrolisati testovima funkcije bubrega i analizom urina.

   Ako je kreatinin u serumu povećan, potrebno je smanjiti dozu. U slučaju povećanja koncentracije kreatinina u serumu većeg od 2 mg/dL i klirensa kreatinina manjeg od 30 mL/min, terapiju metotreksatom ne treba primenjivati (videti odeljke 4.2 i 4.3).

   U slučajevima kada funkcija bubrega može biti oštećena (npr. kod starijih pacijenata), treba češće sprovoditi kontrolu. Ovo se posebno odnosi na slučajeve kada se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na eliminaciju metotreksata, izazivaju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili koji potencijalno mogu dovesti do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitivanje pacijenta u vezi sa bilo kakvim poremećajima plućne funkcije, ispitivanje funkcije pluća ako se sumnja na bolest pluća (npr. intersticijalna pneumonija), posebno ako postoje odgovarajuće referentne vrednosti iz inicijalnog pregleda.

   Češći pregledi mogu biti potrebni:

   • tokom početne faze lečenja

   • pri promeni doze

   • tokom epizoda većeg rizika od povišenih nivoa metotreksata u krvi (npr. dehidracija, oštećena bubrežna funkcija, dodatna ili povećana doza istovremenih lekova kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi)

Upotreba kod starijih pacijenata

Starije pacijente treba u čestim intervalima pregledati radi ranih znakova toksičnosti. Dozu metotreksata treba prilagoditi tako da odražava smanjenu funkciju jetre i bubrega zbog starije životne dobi (videti odeljak 4.2).

Deca i adolescenti

Lečenje metotreksatom kod dece i adolescenata treba da započinju i nadgledaju samo specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnostici i lečenju dotične bolesti.

Fotosenzitivnost:

Kod pojedinih pacijenata lečenih metotreksatom zabeležena je fotoosetljivost koja se manifestuje preteranim reakcijama na izloženost suncu u vidu opekotina (videti odeljak 4.8). Potrebno je izbegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indikovano. Pacijenti treba da primenjuju odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svetlosti.

Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Primena azot-suboksida (gas smejavac) pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folata što dovodi do povećane toksičnosti kao što su teška nepredvidljiva mijelosupresija i stomatitis. Iako se ovo dejstvo može smanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot-suboksida i metotreksata.

L-Asparaginaza antagonizuje efekte metotreksata kada se koristi istovremeno sa metotreksatom.

U ispitivanjima na životinjama, primena NSAIL, uključujući salicilnu kiselinu, izazvala je smanjenje tubularne ekskrecije metotreksata i posledično povećanje njegovih toksičnih dejstava. Stoga, treba biti oprezan kada se NSAIL i salicilati daju istovremeno sa manjim dozama metotreksata. Ozbiljne neželjene reakcije, uključujući smrtni ishod, među kojima su neočekivano jaka supresija koštane srži, aplastična anemija i gastrointestinalna toksičnost, prijavljene su uz istovremenu upotrebu NSAIL i posebno visokih doza metotreksata. Ako su prisutni faktori rizika, kao što je, na primer, oštećena funkcija bubrega - čak i granična -, ne preporučuje se istovremena upotreba sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

Istovremena upotreba leka MEKSRATU i Basistherapeutica (npr. jedinjenja zlata, penicilamin, hidroksihlorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) nisu ispitivani i ne može se isključiti povećanje toksičnih efekata metotreksata.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i primena dodatnih hepatotoksičnih lekova, npr. azatioprin, leflunomid, retinoid, sulfasalazin, povećavaju verovatnoću za hepatotoksična dejstva metotreksata. Pacijente koji uzimaju hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće povećane hepatotoksičnosti. Konzumiranje alkohola se mora izbegavati tokom terapije metotreksatom.

Istovremena primena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksično dejstvo metotreksata, naročito kod pacijenata starije životne dobi. Zbog toga treba izbegavati njihovu istovremenu primenu.

Zbog istiskivanja metotreksata sa mesta vezivanja za proteine plazme, sledeći lekovi mogu povećati bioraspoloživost metotreksata (indirektno povećanje doze) i povećati njegovu toksičnost: derivati amidopirina, p-aminobenzoeva kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini, trankvilizeri, derivati sulfonilureje, penicilini, pristinamicin i hloramfenikol. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Smanjenje tubularne sekrecije i, kao rezultat, povećanje toksičnosti metotreksata, posebno u niskim dozama, mogu izazvati sledeći lekovi: para-aminohipurna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline mogu smanjiti tubularne sekrecije metotreksata i time takođe izazivaju indirektno povećanje doze. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Penicilin i sulfonamidi mogu, u pojedinim slučajevima, smanjiti bubrežni klirens metotreksata, pa se tako istovremeno mogu javiti povećane koncentracije metotreksata u serumu i hematološka i gastrointestinalna toksičnost.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i neresorbujući antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili ometati enterohepatičku cirkulaciju zbog inhibicije crevne flore ili supresije metabolizma bakterija.

U slučaju (prethodne) terapije supstancama koje mogu imati neželjena dejstva na koštanu srž (npr. derivati amidopiridina, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, citostatici) potrebno je uzeti u obzir mogućnost značajnih poremećaja hematopoeze.

Istovremena primena lekova koji izazivaju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol) mogu dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Zbog toga je potreban poseban oprez kod već prisutnog deficita folne kiseline. S druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folinsku kiselinu ili vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate može smanjiti efikasnost metotreksata.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline povezane sa sulfasalazinom i tako dovesti do povećanog rizika od neželjenih reakcija, one su bile primećene samo kod pojedinih pacijenata u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je prilikom istovremene primene metotreksata potrebno pratiti koncentracije teofilina u krvi.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, bezalkoholna pića sa kofeinom, crni čaj) jer efikasnost metotreksata može biti smanjena zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Metotreksat dovodi do povećanih koncentracija merkaptopurina u plazmi. Zbog toga pri kombinaciji ovih lekova može biti potrebno prilagođavanje doze.

U vezi sa istovremenom upotrebom triamterena i metotreksata, opisani su slučajevi supresije koštane srži i smanjenog nivoa folata.

Primena amjodarona kod pacijenata koji primaju metotreksat radi lečenja psorijaze izaziva ulcerozne lezije na koži.

Karcinom kože je zabeležen kod nekolicine pacijenata sa psorijazom koji su istovremeno lečeni metotreksatom i PUVA terapijom (metoksalen i ultraljubičasto zračenje).

Radioterapija tokom terapije metotreksatom može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se istovremeno sprovoditi vakcinacija živim vakcinama (videti odeljke 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene ne smeju zatrudneti tokom terapije metotreksatom i moraju koristiti efikasnu kontracepciju za vreme lečenja metotreksatom i tokom najmanje 6 meseci nakon toga (videti odeljak 4.4). Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti upoznate sa rizikom od malformacija povezanih sa metotreksatom i sa preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. testom na trudnoću i da se mora sa

sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće. Testove na trudnoću treba ponavljati tokom lečenja prema kliničkoj potrebi (npr. nakon bilo kakve pauze u kontracepciji). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju dobiti savete o sprečavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermi. Ispitivanja kod životinja pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnih dejstava na spermatozoide ne može potpuno isključiti. Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca maloj dozi metotreksata (manjoj od 30 mg nedeljno). Nema dovoljno podataka za procenu rizika od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca većim dozama metotreksata.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima muškog pola ili njihovim partnerkama preporučuje se da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prekida primene metotreksata. Muškarci ne smeju donirati spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prekida primene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u neonkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako tokom lečenja metotreksatom ili šest meseci nakon toga dođe do trudnoće, potrebno je dati lekarski savet o riziku od štetnih uticaja na dete povezanih sa terapijom i sprovoditi ultrazvučne preglede kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima kod životinja, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, posebno tokom prvog tromesečja (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt i/ili kongenitalne malformacije fetusa (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema i ekstremiteta).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno dejstvo uz povećan rizik od spontanih pobačaja, intrauterinog zastoja rasta i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

• Spontani pobačaji prijavljeni su kod 42,5% trudnica koje su lečene malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće. Kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom, prijavljena je stopa 22,5%.

• Velike urođene mane javile su se kod 6,6% živorođene dece žena lečenih malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće. Kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom, velike urođene mane javile su se kod približno 4% živorođene dece.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozi većoj od 30 mg

/nedeljno, ali očekuju se veće stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija. Ako se primena metotreksata prekine pre začeća, prijavljivane su normalne trudnoće. Dojenje

Budući da metotreksat prelazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod dojene dece, lečenje je kontraindikovano tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Ako bi primena metotreksata u periodu dojenja postala neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je prijavljeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su u većini slučajeva ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Pošto se prilikom upotrebe leka MEKSRATU mogu javiti neželjeni efekti na centralni nervni sistem kao što su umor i vrtoglavica, sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama može biti ograničena u pojedinim slučajevima (videti odeljak 4.8).

Ovo važi u još većoj meri kada se kombinuje sa alkoholom.

Sažetak bezbednosnog profila

Incidencija i težina neželjenih reakcija obično zavise od doze i trajanja terapije metotreksatom. Međutim, pošto se ozbiljne neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama i u bilo kom trenutku tokom terapije, neophodno je redovno praćenje od strane lekara u kratkim intervalima.

Većina neželjenih reakcija je reverzibilna ako se otkrije rano. Međutim, neke od dole navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija mogu, u vrlo retkim slučajevima, dovesti do iznenadne smrti.

Ako se pojave neželjene reakcije, u zavisnosti od njihove težine i intenziteta, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju i preduzeti odgovarajuće kontramere (videti odeljak 4.9). Ako se terapija metotreksatom ponovo započne, treba je nastaviti sa oprezom, uz pažljivu procenu potrebe za terapijom i uz povećan oprez zbog mogućeg ponovnog pojavljivanja toksičnosti.

Najčešći neželjeni efekti su trombocitopenija, leukopenija, glavobolja, vrtoglavica, kašalj, gubitak apetita, dijareja, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, zapaljenje i ulceracija oralne i faringealne sluzokože (posebno u prvih 24 do 48 sati nakon upotrebe metotreksata), povećani enzimi jetre i bilirubin, alopecija, smanjen klirens kreatinina, umor i malaksalost.

Ulceracija oralne sluzokože je obično prvi klinički znak toksičnosti. Spisak neželjenih reakcija

Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

Infekcije i infestacije

Često: Herpes zoster

Povremeno: Oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne Retko: Sepsa (uključujući sepsu sa smrtnim ishodom)

Veoma retko: Herpes simpleks hepatitis, kriptokokoza, histoplazmoza, infekcije citomegalovirusom (uključujući pneumoniju), diseminovani herpes simpleks, nokardioza, pneumonija Pneumocistis jirovecii* Nepoznato: Pneumonija, reaktivacija infekcije hepatitisom B, pogoršanje infekcije hepatitisom C

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno: maligni limfom*

Nije poznato: rak kože (videti takođe odeljak 4.5)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Trombocitopenija, leukopenija

Često: Anemija, pancitopenija, supresija koštane srži, agranulocitoza Retko: Megaloblastna anemija

Veoma retko: Aplastična anemija, eozinofilija, neutropenija, limfadenopatija (delimično reverzibilna), limfoproliferativne bolesti^a

a Limfom/limfoproliferativni poremećaji: Prijavljeni su izolovani slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja, koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prekida terapije metotreksatom

Poremećaji imunskog sistema

Povremeno: Alergijske reakcije do anafilaktičkog šoka, imunosupresija Veoma retko: Hipogamaglobulinemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: Dijabetes melitus

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: Depresija

Retko: Promene raspoloženja, privremeni poremećaji u percepciji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja, vrtoglavica Često: Malaksalost

Povremeno: Hemipareza, konfuzija, napadi, leukoencefalopatija/encefalopatija* Retko: Pareza, poremećaji govora uključujući dizartriju i afaziju

Veoma retko: Slabost mišića i bol u ekstremitetima, parestezija/hipoestezija, disgeuzija (metalni ukus), akutni aseptični meningitis, meningizam (paraliza, povraćanje), sindrom kranijalnog nerva

Nepoznato: Neurotoksičnost, arahnoiditis, paraplegija, stupor, ataksija, demencija, povećan pritisak cerebrospinalne tečnosti

Poremećaji oka

Često: Konjuktivitis

Retko: Poremećaji vida, ponekad ozbiljni, tromboza retinalne vene

Veoma retko: Periorbitalni edem, blefaritis, epifora, fotofobija, privremeno slepilo, gubitak vida

Nepoznato: Retinopatija

Kardiološki poremećaji

Veoma retko: Perikarditis, tamponada perikarda, perikardijalna efuzija

Vaskularni poremećaji

Povremeno: Vaskulitis, alergijski vaskulitis

Retko: Hipotenzija, tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji*

Veoma često: Kašalj

Često: Plućne komplikacije usled intersticijalnog alveolitisa/pneumonitisa i povezanih smrtnih slučajeva (bez obzira na dozu i trajanje lečenja metotreksatom)

Povremeno:plućna fibroza, pleuralni izliv

Retko: Faringitis, respiratorna insuficijencija, plućna embolija

Veoma retko:hronična intersticijska bolest pluća, reakcije slične bronhijalnoj astmi sa kašljem, dispneja, patološki nalaz u testu plućne funkcije

Nepoznato: Hipoksija, plućno alveolarno krvarenje

Gastrointestinalni poremećaji*

Veoma često: Gubitak apetita, dijareja (naročito u prvih 24 do 48 sati nakon upotrebe metotreksata) bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, zapaljenje i ulceracija oralne i faringealne sluzokože (naročito u prvih 24 do 48 sati nakon primene metotreksata)

Često: Oralni ulkusi, dijareja

Povremeno: Gastrointestinalni ulkusi i krvarenje, pankreatitis Retko: Enteritis, gingivitis, melanom

Veoma retko: Hematemeza

Nepoznato: Neinfektivni peritonitis, toksični megakolon, perforacija creva, glositis

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Poremećaji u testovima funkcije jetre (povećane vrednosti ALAT, ASAT, alkalne fosfataze i bilirubina).

Povremeno: Hepatotoksičnost, steatoza jetre, hronična fibroza i ciroza jetre, smanjena koncentracija albumina u serumu

Retko: Akutni hepatitis

Veoma retko: Akutna nekroza jetre, akutni kolaps jetre, insuficijencija jetre (videti takođe odeljak 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: Alopecija

Često: Egzantem, eritem, pruritus, ulceracija kože

Povremeno: Fotosenzitivne reakcije, teške toksične pojave: herpetiformni osip na koži, Stevens-Johnson- ov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)*; urtikarija, pojačana pigmentacija kože, noduloza, bolne erozije psorijatičnih plakova, poremećaji zarastanja rana

Retko: Akne, petehije, ekhimoza, multiformni eritem, eritematozni osip, povećana pigmentacija noktiju, oniholiza

Veoma retko: Furunkuloza, teleangiektazija, akutna paronihija

Nepoznato: Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), dermatitisom, eksfolijacijom kože/ eksfolijativnim dermatitisom.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: Artralgija, mialgija, osteoporoza. Retko: Stres fraktura.

Nepoznato: Osteonekroza, osteonekroza vilice (kao posledica limfoproliferativnih poremećaja).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma često: Smanjen klirens kreatinina

Povremeno: Nefropatija, insuficijencija bubrega, cistitis sa ulceracijama (moguće sa hematurijom), poremećaj mokrenja, dizurija, oligurija, anurija

Retko: Hiperurikemija, povećane koncentracije ureje i kreatinina u serumu, azotemija Nepoznato: Hematurija, proteinurija.

Trudnoća, postpartalni period i perinatalne bolesti

Povremeno: Malformacije fetusa Retko: Prekid trudnoće

Veoma retko: Smrt fetusa

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno: Zapaljenje i ulceracija vagine

Retko: Privremena oligospermija, privremeni menstrualni poremećaj

Veoma retko: Poremećena oogeneza/spermatogeneza*, neplodnost*, poremećaji ciklusa, gubitak libida, impotencija, vaginalni sekret, ginekomastija

Nepoznato: Urogenitalna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: Astenija Povremeno: Pireksija

Nepoznato: Bol u grudima, jeza, nekroza na mestu primene injekcije, edem Za informacije u vezi sa ozbiljnim neželjenim dejstvima videti odeljak 4.4.

Pri intramuskularnoj primeni može doći do lokalnih neželjenih reakcija na mestu injekcije (peckanje) ili oštećenja tkiva (nastanak sterilnih apscesa, nekroza masnog tkiva).

Supkutana primena metotreksata pokazuje dobru lokalnu podnošljivost. Do sada su zabeležene samo blage lokalne kožne reakcije, čiji broj se smanjivao tokom lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi predoziranja

Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, ali takođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzimana svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza).

Neželjeni toksični efekti metotreksata uglavnom zahvataju hematopoezni i gastrointestinalni sistem. Simptomi uključuju leukocitopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti nisu pokazivali nikakve znakove predoziranja. Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septički šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapija predoziranja

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralisanje toksičnih neželjenih dejstava metotreksata. U slučaju smanjenja broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. primeniti 6 do 12 mg kalcijum-folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) primeniti istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

Kako se vremenski interval između primene metotreksata i početka davanja kalcijum-folinata povećava, tako se efikasnost kalcijum-folinata u neutralisanju toksičnosti smanjuje. Praćenje koncentracije metotreksata u serumu je od ključnog značaja za određivanje optimalne doze i dužine trajanja lečenja kalcijum-folinatom.

U slučajevima masivnog predoziranja, može biti potrebna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ako je trovanje uzrokovano značajno usporenom eliminacijom (serumske koncentracije metotreksata), na primer, usled akutne insuficijencije bubrega, može se razmotriti hemodijaliza i/ili hemoperfuzija. Efikasno uklanjanje metotreksata postignuto je hemodijalizom sa visokopropusnim dijalizatorom. Ni standardna hemodijaliza, niti peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšane eliminacije metotreksata.