Piptaz® 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Piptaz 4g+0.5g
Lek Piptaz je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):
Odrasli i adolescenti:
-
teška pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
-
komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),
-
komplikovane intraabdominalne infekcije,
-
komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo).
Terapija pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.
Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.
Napomena: Ne preporučuje se primena kod odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja se javlja usled infekcije E. coli koja produkuje beta-laktamazu proširenog spektra (engl. extended-spectrum-beta-lactamase, ESBL) i K. pneumoniae (koja nije osetljiva na ceftriakson). Videti odeljak 5.1.
Deca uzrasta od 2 do 12 godina:
-
komplikovane intraabdominalne infekcije
Lek Piptaz se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.
Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.
Doziranje
Doza i učestalost primene leka Piptaz zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.
Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.
Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom, preporučena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u lečenju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.
U sledećoj tabeli su sažeto prikazani inervali doziranja i preporučene doze kod odraslih pacijenata i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:
| Interval doziranja | Lek Piptaz (4 g + 0,5 g) |
| Na svakih 6 sati | Teška pneumonija |
| Terapija kod odraslih pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu telesnu temperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom | |
| Na svakih 8 sati | Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije | |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesno stopalo) |
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
| Klirens kreatinina (mL/min) | Preporučena doza leka Piptaz |
| > 40 | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| 20 - 40 | Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0,5 g na svakih 8 sati |
| < 20 | Maksimalna preporučena doza: 4 g + 0,5 g na svakih 12 sati |
Pacijentima na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu piperacilin + tazobaktam od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrednostima klirensa kreatinina većim od 40 mL/min.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 2 do 12 godina)
Infekcije
U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, prema indikacijama ili stanju:
| Doza prema telesnoj masi i interval doziranja | Indikacija / stanje |
| 80 mg piperacilina + 10 mg tazobaktama po kg telesne mase na svakih 6 sati | Deca sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvanabakterijskom infekcijom* |
| 100 mg piperacilina + 12,5 mg po kg telesne mase nasvakih 8 sati | Komplikovane intraabdominalne infekcije* |
* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30 minuta.
Deca sa oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
| Klirens kreatinina (mL/min) | Preporučena doza leka Piptaz |
| > 50 | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina + 8,75 mg tazobaktama/kg telesnemase na svakih 8 sati |
Kod dece na hemodijalizi potrebno je primeniti jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina+5 mg tazobaktama/kg telesne mase nakon svake dijalize.
Primena kod dece mlađe od 2 godine
Bezbednost i efikasnost primene leka Piptaz kod dece uzrasta od 0 do 2 godine nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.
Trajanje terapije
Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.
Način primene
Lek Piptaz 4 g + 0,5 g se primenjuje putem intravenske infuzije (u trajanju od 30 minuta). Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, bilo koji drugi penicilinski antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
Pri izboru piperacilina/tazobaktama za lečenje pacijenta potrebno je razmotriti opravdanost primene polusintetskog penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.
Pre početka primene leka Piptaz, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) ili druge alergene. Zabeležene su ozbiljne, reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući i piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika, a mogu da zahtevaju i primenu adrenalina i drugih hitnih mera.
Lek Piptaz može da izazvove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni generalizovani pustulozni egzantem (engl. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (videti odeljak 4.8.). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka Piptaz treba prekinuti.
Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Prvi simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U tom slučaju treba odmah prestati sa primenom leka Piptaz.
Terapija lekom Piptaz može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati superinfekciju.
Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme. Veća je verovatnoća da se ovakve reakcije jave kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko dođe do krvarenja, treba prekinuti terapiju antibiotikom i započeti odgovarajuću terapiju.
Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja; zato, treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.
Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilinina, u slučaju primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).
Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovakvih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje elektrolita.
Jedna bočica leka Piptaz, 4 g + 0,5 g sadrži 11,16 mmol (256 mg) natrijuma, koji utiče na povećanje ukupnog unosa natrijuma kod pacijenta. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidite odeljak 4.8) piperacilin/tazobaktam treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata koji su na hemodijalizi. Intravensku dozu i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
U sekundarnoj analizi koja koristi podatke iz velike, multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod kritično bolesnih pacijenata, primena piperacilina/tazobaktama je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog
poboljšanja GFR u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je pokazala da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok produženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.
Istovremena primena piperacilina/tazobaktama sa vankomicinom može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5)
Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju
Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromišićna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.
Antikoagulansi
Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.
Metotreksat
Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.
Probenecid
Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom, ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Za informacije vezane za primenu piperacilina/tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2 i 6.6.
Vankomicin
Studije su pokazale povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno koristili piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su samo koristili vankomicin (videti odeljak 4.4.). U nekim od ovih studija je uočeno da interakcija sa vankomicinom zavisi od primenjene doze. Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.
Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja
Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata. Zato, potrebno je vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom Piptaz.
Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do pojave lažno pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanja proteina pomoću indikatora.
Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažno pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek Piptaz. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koje nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.
Pozitivni rezultati prethodno navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek Piptaz treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni piperacilina/tazobaktama kod trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 na 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).
Među ozbiljnim neželjenim dejstvima su pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata na 10000). Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnson-ovog sindroma, ne može se proceniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.
U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.
| Klasa sistema organa | Veoma često (≥1/10) | Često(≥1/100 do <1/10) | Povremeno (≥1/1000 do<1/100) | Retko (≥1/10000 do<1/1000) | Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovudostupnih podataka) |
| Infekcije i infestacije | kandidijaza* | pseudo-membranozni kolitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | trombocitopenija, anemija* | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, neutropenija, hemolitička anemija*, trombocitoza* eozinofilija* |
| Poremećaji imunskogsistema | anafilaktoidni šok*,anafilaktički šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktička reakcija*,preosetljivost* | ||||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | hipokalemija | ||||
| Psihijatrijskiporemećaji | nesanica | delirijum* | |||
| Poremećajinervnog sistema | glavobolja | konvulzije* | |||
| Vaskularniporemećaji | hipotenzija,flebitis,tromboflebitis, naleti vrućine | ||||
| Respiratorni,torakalni imedijastinalni poremećaji | epistaksa | eozinofilnapneumonija | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | abdominalni bol,mučnina, povraćanje, konstipacija,dispepsija | stomatitis | ||
| Hepatobilijarniporemećaji | hepatitis*, žutica | ||||
| Poremećajikože i potkožnog tkiva | osip, svrab | multiformnieritem* urtikarija, makulopapular ni osip* | toksičnaepidermalna nekroliza* | Stevens-Johnson-ov sindrom*, eksfolijativni dermatitis, reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) *,akutni generalizovani pustulozni egzantem (AGEP)*, bulozni dermatitis,purpura | |
| Poremećajimišićno- koštanogsistema i vezivnog tkiva | artralgija,mijalgija | ||||
| Poremećajibubrega i urinarnog | insuficijencijabubrega, tubulointersticijal |
| sistem | ni nefritis* | ||||
| Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene | povišena telesnatemperatura, reakcija na mestu primene injekcije | drhtavica | |||
| Ispitivanja | povišena vrednostalanin- aminotransferaze, povišena vrednost aspartat- aminotransferaze, smanjena vrednost ukupnih proteina, smanjena vrednost albumina u krvi, pozitivan direktni Coombs-ov test, povećana koncen tracija kreatinina u krvi, povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, produženo vreme aktivacijeparcijalnog tromboplastina | smanjenakoncentracija šećera u krvi, povećana koncentracija bilirubina u krvi, produženo protrombinsko vreme | produženo vremekrvarenja, povećana vrednost gama glutamil transferaze |
*neželjeno dejstvo uočeno tokom postmarketinškog praćenja
Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom incidencom povišene telesne temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacillin i tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju piperacilin/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kojima su primenjene veće intravenske doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).
Terapija
U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine. Ne postoji specifičan antidot.
Lečenje je suportivno i simptomatsko u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.
Prekomerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).
Farmakološki podaci - Piptaz 4g+0.5g
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; kombinacije penicilina, uključujući i kombinacije sa inhibitorima beta-laktamaze
ATC šifra: J01CR05
Mehanizam dejstva
Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra dejstva čije se baktericidno dejstvo zasniva na inhibiciji sinteze septuma i ćelijskog zida bakterije.
Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva glavna mehanizma rezistencije piperacilina/tazobaktama su:
-
Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekulske klase B, C i D. Pored toga, tazobaktam ne pruža zaštitu od beta-laktamaza širokog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) molekularne klase A i D enzimskih grupa.
-
Izmena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.
Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija efluks-pumpe za više lekova, može da dovede ili doprinese bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram- negativnih bakterija.
Granične vrednosti
Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacilin/tazobaktam (Tabela graničnih vrednosti ustanovljenih od strane EUCAST, verzija 10.0, važi od 01-01-2020). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.
| Patogen | Granične vrednosti vezano za vrstu (S≤/R>), mg/Lpiperacilina |
| Enterobacterales (prethodno nazivaneEnterobacteriaceae) | 8/16 |
| Pseudomonas aeruginosa | <0,001/161 |
| Staphylococcus species | -2 |
| Enterococcus species | -3 |
| Streptococcus grupe A, B, C i G | -4 |
| Streptococcus pneumoniae | -5 |
| Viridans grupa streptococci | -6 |
| Haemophilus influenzae | 0,25/0,25 |
| Moraxella catarrhalis | -7 |
| Gram-pozitivni anaerobi (osim Clostridioidesdifficile) | 8/16 |
| Gram-negativni anaerobi | 8/16 |
| Granične vrednosti nevezano za vrstu (FK/FD) | 4/16 |
| 1 Za nekoliko supstanci, EUCAST je uveo granične vrednosti kojim se „divlji tipovi“ organizama (organizmiza koje nije fenotipski ustanovljeno da su razvili mehanizam rezistencije na određenu supstancu) svrstavaju u grupu „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“ umesto „osetljiv pri standardnom režimu doziranja (S)“.Granične vrednosti osetljivosti za ovakve kombinacije organizam-supstanca navedene su kao proizvoljne granične vrednosti izvan skale (engl. „off scale“) i iznose S ≤ 0,001 mg/L.2 Većina stafilokoka sintetiše penicilinazu, a pojedine su rezistentne na meticilin. Oba mehanizma dovode do rezistencije na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin.Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su osetljive na benzilpenicilin i cefoksitin, mogu se smatrati osetljivim na sve peniciline. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na benzilpenicilin, ali osetljive na cefoksitin, smatraju se osetljivim na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukoksacilin) i nafcilin. Kod supstanci koje se primenjuju oralno, potrebno je obratiti pažnju da se postigne dovoljna izloženost leku na mestu infekcije. Stafilokoke za koje se testiranjem utvrdi da su rezistentne na cefoksitin, rezistentne su na sve peniciline. S. saprophyticus koji su osetljivi na ampicilin, su mecA-negativni i osetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sam ili u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze).3 Postojanje osetljivosti na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sam ili u kombinaciji sa inhibitorom beta- laktamaze) može se zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin. Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrditi pomoću MIK), ali je česta kod E. faecium.4 Postojanje osetljivosti Streptococcus grupe A, B, C i G na peniciline može se zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin, osim osetljivosti Streptococcus grupe B na fenoksimetilpenicilin i izoksazolil peniciline. Streptococcus grupe A, B, C i G ne sintetišu beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita.5 Kako bi se isključilo postojanje mehanizama rezistencije na beta-laktamske antibiotike, koristi se disk difuzioni test sa 1 mikrogram oksacilina ili se određuje minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) benzilpenicilina. Kada je rezultat testa negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm ili MIK za benzilpenicilin ≤0,06 mg/L), bez daljeg testiranja može se prijaviti osetljivost na sve beta-laktamske supstance za koje su dostupne kliničke granične vrednosti, uključujući i one sa „napomenom“, osim za cefahlor, za koji, ukoliko se prijavljuje osetljivost, prijavljuje se kao „osetljiv pri povećanoj izloženosti (I)“. Streptococcus pneumoniae ne sintetiše beta-laktamazu. Uvođenje inhibitora beta-laktamaze ne dovodi do kliničkog benefita. Osetljivost je zaključena na osnovu osetljivosti na ampicilin (MIK ili prečnik zone inhibicije).6 Za izolate koji su osetljivi na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. Za izolate koji su rezistentni na benzilpenicilin, postojanje osetljivosti se može zaključiti na osnovu osetljivosti na ampicilin.7 Osetljivost se može zaključiti na osnovu osetljivosti na amoksicilin-klavulansku kiselinu. | |
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za odabrane vrste i poželjno je dobiti lokalne informacije o rezistenciji, naročito kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.
| Grupe relevantnih vrsta prema osetljivosti na piperacilin/tazobaktam |
| UOBIČAJENO OSETLJIVE VRSTE |
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecalis (samo izolati osetljivi na ampicilin ili penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)Staphylococcus species, koagulaza negativni (samo izolati osetljivi na meticilin)Streptococcus agalactiae (grupa B streptokoka) †Streptococcus pyogenes (grupa A streptokoka) † |
| Aerobni gram-negativni mikroorganizmiCitrobacter koseri Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmiClostridium vrsteEubacterium vrsteAnaerobne gram-pozitivne koke†† |
| Anaerobni gram-negativni mikroorganizmiBacteroides fragilis grupa Fusobacterium vrste Porphyromonas vrstePrevotella vrste |
| VRSTE ZA KOJE STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM |
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecium Streptococcus pneumoniae †Streptococcus viridans grupa † |
| Aerobni gram-negativni mikroorganizmiAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter vrsta Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas auerginosaSerratia vrste |
| PRIRODNO REZISTENTNI ORGANIZMI |
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiCorynebacterium jeikeiumAerobni gram-negativni mikroorganizmiBurkholderia cepacia Legionella vrste |
| Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophilia |
| Ostali mikroorganizmi |
| Chlamydophilia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae |
| †Streptokoke ne sintetišu beta-laktamazu; do rezistencije dolazi usled izmena penicilin vezujućih proteina(engl. PBPs - penicillin-binding proteins) i zato su osetljivi izolati osetljivi na sam piperacilin. Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. pyogenes.†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp. |
Merino kliničko ispitivanje (infekcije krvi izazvane bakterijama koje proizvode ESBL)
U prospektivnoj, paralelnoj, objavljenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji kojom se ispituje neinferiornost terapije, definitivna (zasnovana na in vitro potvrđenoj osetljivosti) terapija kombinacijom piperacilin/tazobaktam upoređivana je sa terapijom meropenemom i nije pokazala neinferiornost u pogledu mortaliteta u toku 30 dana kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvi izazvanim E. coli ili K. pneumoniae, koje nisu osetljive na ceftriakson.
Nakon 30 dana došlo je do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 23 od 187 pacijenata (12,3%) koji su randomizovani u grupu koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 191 pacijenta (3,7%) koji su randomizovani u grupu koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 8,6% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Ova razlika nije zadovoljila zadati kriterijum za neinferiornost od 5%.
Uticaji terapije su konzistentni i u populaciji koja je završila ispitivanje prema protokolu (engl. per-protocol population), gde je nakon 30 dana došlo do smrtnog ishoda (primarni ishod) kod 18 od 170 pacijenata (10,6%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 7 od 186 pacijenata (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,8% [1-strano 97,5% CI − ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Do četvrtog dana došlo je do kliničkog i mikrobiološkog oporavka (sekundarni ishod) kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u odnosu na 138 od 185 (74,6%) u grupi koja je primala meropenem (razlika rizika iznosi 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode korišćeni su 2-strani statistički testovi i P <0,05 je smatrano značajnim.
U ovoj studiji uočena je neravnoteža u pogledu mortaliteta između ispitivanih grupa. Pretpostavlja se da su se smrtni ishodi u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam javljali kao posledica primarne bolesti, a ne infekcije koja se istovremeno javljala.
Resorpcija
Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g + 0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 mikrograma/mL, odnosno 34 mikrograma/mL.
Distribucija
Približno 30% piperacilina i tazobaktama se vezuju za proteine plazme. Na vezivanje za proteine plazme piperacilina ili tazobaktama ne utiče prisustvo druge komponente. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine plazme je zanemarljivo.
Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti, uključujući intestinalnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi.
Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je niska kod pacijenata bez zapaljenja meningi.
Biotransformacija
Piperacilin se metaboliše do mikrobiološki slabo aktivnog dezetil-metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da je mikrobiološki neaktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjen lek, a ostatak u vidu jednog metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.
Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama kod zdravih pacijenata, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.
Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25%, odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.
Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, poluvreme eliminacije se produžava dva puta za piperacilin, odnosno četiri puta za tazobaktam u slučaju kada je klirens kreatinina manji od 20 mL/min.
Hemodijalizom se uklanja 30% do 50% piperacilina/tazobaktama i dodatno 5% doze tazobaktama se uklanja kao metabolit tazobaktama. Peritonealnom dijalizom uklanja se približno 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama, i do 18% doze tazobaktama u vidu metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente uzrasta od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 9 meseci. Srednja vrednost u populaciji (SE) za volumen distribucije je 0,243 (0,011) L/kg i nezavisna je od uzrasta.
Stariji pacijenti
Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je 32%, odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n = 9) i bele rase (n = 9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g + 0,5 g.
Farmaceutski podaci - Piptaz 4g+0.5g
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Kad god se lek Piptaz koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.
Lek Piptaz ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili infuzionoj boci budući da nije utvrđena kompatibilnost.
Uvek kad se lek Piptaz primenjuje istovremeno sa drugim antibioticima kroz infuzioni set, lekovi se moraju davati odvojeno, osim u slučaju dokazane kompatibilnosti.
Usled hemijske nestabilnosti, lek Piptaz ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.
Laktatni Ringer-ov rastvor nije kompatibilan sa piperacilin/tazobaktamom. Lek Piptaz ne treba dodavati krvnim derivatima ili hidrolizatima albumina.
Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:
2 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja leka:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka Piptaz sa 20 mL 0,9% NaCl ili vode za injekcije u toku 24 sata, kada se rekonstituisani rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Potvrđena je i hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora leka Piptaz:
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 50 mL rastvora 5% glukoze, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8°C;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl i razblaživanja rekonstituisanog rastvora sa 100 mL rastvora 0,9% NaCl, u toku 48 sata, kada se rekonstituisani i razblaženi rastvor čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.
Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja leka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip II (50 mL) sa čepom od bromobutil gume tip I, zatvaračem od aluminijuma i flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.
Uputstvo za rekonstituciju rastvora
Jednu bočicu leka Piptaz 4 g + 0,5 g treba rastvoriti sa 20 mL rastvarača.
Rekonstituisan rastvor se može dalje razblaživati do potrebnog volumena (npr. 50 mL do 150 mL) sa jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača za intravensku primenu:
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti sa 100 mL rastvora 5% rastvora glukoze;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL vode za injekcije, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 0,9% rastvora NaCl;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 50 mL 5% rastvora glukoze;
-
nakon rekonstitucije praška sa 20 mL 0,9% NaCl, razblažiti rekonstituisani rastvor sa 100 mL 0,9% rastvora NaCl.
Intravenska infuzija se daje u trajanju od najmanje 20 do 30 minuta.
Intravensku infuziju treba ispitati s vremena na vreme. Ukoliko primetite zamućenje, kristalizaciju, promenu boje ili bilo koji znak neke interakcije ili kontaminacije, infuziju treba prekinuti.
Istovremena primena sa aminoglikozidima
Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka Piptaz i aminoglikozida. Lek Piptaz i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija sa aminoglikozidima.
U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek Piptaz je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem Y seta za infuziju i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:
| Aminoglikozidi | Doza leka Piptaz | Zapremina rastvora leka Piptaz (mL) | Raspon koncentracije* aminoglikozida(mg/mL) | Prihvatljivi razblaživači |
| Amikacin | 4 g + 0,5 g | 50, 100, 150 | 1,75 – 7,5 | 0,9 % natrijum- hlorid ili5 % glukoza |
| Gentamicin | 4 g + 0,5 g | 50, 100, 150 | 0,7 – 3,32 | 0,9 % natrijum- hlorid ili5 % glukoza |
*doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, statusu infekcije (teška ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatinina)
Kompatibilnost leka Piptaz sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka Piptaz iz prethodne tabele su ustanovljene kao odgovarajuće za istovremenu primenu putem Y seta za infuziju. Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim prethodno navedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka Piptaz.
Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.