Dejstvo istovremeno primenjenih drugih lekova na rosuvastatin

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK-a za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih ispitanika (videti tabelu 1). Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju ciklosporin (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9

puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka sa dva inhibitora proteaze

(300 mg atazanavira / 100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bilo je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK-a rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela).

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5 Tabela 1).

Fibrati: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK-a za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije

sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i niaacin (nikotinska kiselina) u dozama za smanjenje nivoa lipida (veće ili jednake od 1 g/dnevno) povećavaju rizik za nastanak miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doza od 40/10 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrate i ezetimib, lekar bi trebao da bude svestan mogućeg rizika od holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Istovremena primena fenofibrata ili gemfibrozila dovodi do umerenog povećanja koncentracije ezetimiba (približno oko 1,5 odnosno 1,7 puta). Istovremena primena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitivana.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina

Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička ili i jedna i druga) još uvek nije poznat. Zabeleženi su slučajevi

rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle uzimanja leka Roxera Plus. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Antikoagulansi i antagonisti vitamina K:

Istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajno dejstvo na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme u studiji na dvanaest zdravih, odraslih muškaraca.

Međutim, bilo je izveštaja o povećanom internacionalnom normalizovanom odnosu (INR) nakon pojave leka na tržištu kod pacijenata kod kojih je ezetimib dodat varfarinu ili fluindionu. Ako se lek Roxera Plus uzima istovremeno sa varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluinidinom, treba na odgovarajući način pratiti INR (videti odeljak 4.4).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze leka Roxera Plus kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR). Prekid terapije ili smanjenje doze leka Roxera Plus može da dovede do smanjenja INR-a. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% vrednosti PIK-a i smanjenja od 30% vrednosti Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati istraživanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohrom P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima.

Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i/ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Oralna kontraceptivna sredstva / terapija za nadoknadu hormona (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti PIK-a za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona (HST), pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj meri bila korišćena kod žena u kliničkim istraživanjima i bila je dobro podnošljiva.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez interreagujućih lekova, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Režim doziranja interreagujućeg leka	Režim doziranja rosuvastatina	Promene PIK vrednosti za rosuvastatin*
Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci	10 mg OD, 10 dana	7,1 put ↑
Regorafenib 160mg, OD, 14 dana	5 mg, pojedinačna doza	3,8 puta ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dana	10 mg, pojedinačna doza	3,1 put ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dana	10 mg, pojedinačna	2,8 puta ↑
	doza
Velpatasavir 100mg OD	10 mg, pojedinačna doza	2,7 puta ↑
Ombitasvir 25mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana	5 mg, pojedinačna doza	2,6 puta ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 11 dana	10 mg, pojedinačna doza	2,3 puta ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana	5 mg OD, 7 dana	2,2 puta ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 dana	20 mg OD, 7 dana	2,1 put ↑
Klopidogrel 300 mg, udarna doza, praćena dozom od	20 mg, pojedinačna	2 puta ↑
75 mg za 24 sata	doza
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana	80 mg, pojedinačna doza	1,9 puta ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,6 puta ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dana	10 mg OD, 7 dana	1,5 puta ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,4 puta ↑
Dronedaron 400 mg BID	nije dostupno	1,4 puta ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,4 puta ↑**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg BID, 8 dana	10 mg, pojedinačna doza	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana	40 mg, 7 dana	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana	10 mg, 7 dana	↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dana	20 mg, pojedinačna doza	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana	80 mg, pojedinačna doza	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dana	80 mg, pojedinačna doza	↔
Eritromicin 500 mg QID, 7 dana	80 mg, pojedinačna doza	20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dana	20 mg, pojedinačna doza	47% ↓

*Podaci koji su dati u obliku pomene od x puta predstavljaju prost odnos između kombinovane primene i

samostalne primene rosuvastatina. Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu rosuvastatina. Povećanja su naznačena kao „↑“, bez promene kao „ ↔“, a smanjenja kao „ ↓“.

**Sprovedeno je nekoliko studija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli su prikazani najznačajniji odnosi.

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonogestrel), glipizida, tolbutamida ili midazolama, tokom istovremene primene. Kada je cimetidin primenjivan istovremeno sa ezetimibom, nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima. Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.