COUPET 10mg film tableta

Lečenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 6 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa,

uključujući porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovitom dislipidemijom (tip IIb) kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenjetelesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 6 godina i starije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa korišćenjem aktuelnih opšteprihvaćenihsmernicama.

Lek COUPET se može primenjivati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.

Terapija hiperholesterolemmije

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu bili na terapiji statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorma HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod pacijenta kao i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje od početne terapije (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih će biti sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4).

Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u < II-V)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 10 mg primenjeo oralnim putem jednom dnevno. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivana u ovoj populaciji;

• kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 20 mg primenjeno oralnim putem jednom dnevno. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nije ispitana u ovoj populaciji.

Titriranje doze treba sprovesti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4).

Deca i adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom preporučena maksimalna doza je 20 mg, jednom dnevno.

Savetuje se početna doza od 5 do 10 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovorom i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude

nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg u ovoj populaciji je ograničeno. Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitani. U skladu sa tim, primena leka COUPET se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godinepacijenta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i5.2).

Pacijenati sa oštećenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 ili manje. Ipak, primećena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procenu bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doze od 40 mg su kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek COUPET je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjiva i stalna povećanja vrednosti transaminaza u serumu i svaki porast vrednosti transaminaza u serumu koji prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (pogledati odeljak 4.5).

• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),

• hipotireoidizam,

• postojanje u ličnoj ili porodičnoj anamnezi naslednih mišićnih poremećaja,

• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata uanamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.2)

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza su prijavljeni kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze. Farmakokinetička interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primenom rosuvastatina, je veća pri primeni doze od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima, za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• Hipotireoidizam,

• lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja,

• anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate,

• zloupotreba alkohola,

• pacijenti starijeg životnog doba preko 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljake 4.2,4.5 i 5.2)

• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisan proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapijestatinima.

U nekoliko slučajeva zabeleženo je da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka treba obustaviti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek COUPET ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijom fusidinske kiseline za sistemsku primenu, kao ni primena rosuvastatina u periodu kraćem od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena terapija fusidinskom kiselinom, npr., za lečenje teških infekcija, istovremenu primenu rosuvastatina i fusidinske kiseline treba uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja i pod neposrednim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjem koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene rekacije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rosuvastatina (videti odeljak 4.8). Tokom propisivanja, pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi

koji ukazuju na ovu reakciju, terapiju rosuvastatinom treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni tretman.

Ako se pri primeni leka COUPET kod pacijenta javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme nastaviti terapija u bilo koje vreme.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca tokom terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkeih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaze u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV-pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze leka COUPET kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ukoliko doza leka COUPET nije pažljivo prilagođena ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), sto se manifestuje pojavom dispnee, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte 5,6 mmol/L do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m² , povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 6 i 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dve godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin tokom 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povišene vrednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Lek COUPET sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena leka COUPET sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih ispitanika(videti Tabelu1). Primena leka COUPET je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim ispitanicima bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem

vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena leka COUPET i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze leka COUPET na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovana je primena doze od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina za 1,2 kod pacijenata koji su hiperholesterolemični (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena

primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećane koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP 3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek COUPET sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednosti PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1puta).

Ako se primeti da lek povećava vrednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza leka COUPET povećava iznad 20 mg.

Tabela 1. Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje„↓”

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

Vrednost PIK=površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana tri puta dnevno; Flukonazol 200 mg

11 dana jednom dnevno; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana dva puta dnevno;

Ketokonazol 200 mg 7 dana dva puta dnevno; Rifampin 450 mg 7 dana jednom dnevno; Silimarin

140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza oralnog kontraceptiva.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. . Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije rosuvastatina i fusidinske kiseline nisu sprovedene. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola esencijalni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibitora HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

Neželjeni događaji koji se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blagi i kratkotrajni. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin je prekinuta terapija zbog neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjeni događaji zasnovani na podacima iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su prikazani u tabeli i predstavljaju bezdedonosni profil rosuvastatina. Rangiranje neželjenih dejstava je prema učestalosti i prema klasifikaciji sistema organa.

Učestalost neželjenih događaja je klasifikovana na sledeći način:

Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka)

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvasatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od „nema“ ili „u tragovima“ do

„+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti CK, zabeležen je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, bez simptoma i prolazni. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze beleži se dozno-zavisno

povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,

• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, zabeleženo je da se porast vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simtomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.