Verapamil Alkaloid® 40mg obložena tableta

Профилакса и/или терапија:

• Ангине пекторис, укључујући Prinzmetal-ову ангину (коронарни спазам, вазоспастична ангина);

• Суправентрикуларнe тахикардије као пароксизмалне суправентрикуларне тахикардије, атријалне фибрилације/флатер са брзим вентрикуларним одговором (осим код Wolff-Parkinson-White синдрома или Lown-Ganong-Levine синдрома, видети одељак „Контраиндикације“);

• Есенцијалне хипертензије (блага до умерена).

Дозу верапамил-хидрохлорида треба прилагодити индивидуално у складу са тежином болести. Дуготрајно клиничко искуство показује да је просечна дневна доза у свим индикацијама између 240 mg и 360 mg. Дневна доза не треба да пређе 480 mg дугорочно, мада се у краћем временском периоду могу користити и веће дозе. Не постоји ограничење у трајању терапије. Не сме се нагло прекинути примена терапије верапамил-хидрохлорида након дуготрајне употребе, већ се препоручује постепено смањење дозе.

Лек Verapamil Alkaloid треба применити код пацијената који су у стању да постигну задовољавајући одговор малим дозама лека (нпр. пацијенти са дисфункцијом јетре или старији пацијенти). Пацијенти

којима су потребне веће дозе (нпр. 240 mg до 480 mg верапамил-хидрохлорида дневно), требало би да користе формулације са погоднијим садржајем активне компоненте лека.

Дозирање одраслих пацијената:

Ангина пекторис, укључујући Prinzmetal-ову ангину

Уобичајена доза је дo 120 mg, три до четири пута дневно. Иако 80 mg 3 пута дневно може бити ефикасно код пацијената са ангином у напору, није вероватно да ће дозе мање од 120 mg 3 пута дневно бити ефикасне код пацијената са ангином пекторис приликом мировања и код пацијената са Prinzmetal-овом ангином.

Суправентрикуларна тахикардија

Уобичајена доза је 40 mg до 120 mg, три до четири пута дневно, у зависности од тежине стања пацијента.

Терапија есенцијалне хипертензије

Уобичајена доза је 40 mg до 120 mg, три до четири пута дневно. У дуготрајним третманима максимална дневна доза не треба да буде већа од 480 mg, повећање дозе у краћем временском периоду је могуће само ако лекар тако пропише.

Деца (само код поремећаја срчаног ритма):

Код деце узраста од 6 до 14 година: препоручена доза је 80 mg до 360 mg дневно, примењене у 2 до 4 појединачне дозе.

Не постоје искуства о примени лека код деце у другим индикацијама.

*Код деце узраста од 2 до 6 година потребно је применити лекове који садрже верапамил као активну супстанцу, у формулацијама погодним за примену у овој популацији.

Посебне популације пацијената

Дозирање код пацијената са оштећеном функцијом бубрега

Фармакодинамске и фармакокинетичке особине лека верапамил нису значајно промењене код пацијената са оштећеном функцијом бубрега, тако да прилагођавање дозе није потребно.

Дозирање код пацијената са оштећеном функцијом јетре

За пацијенте са оштећеном функцијом јетре се препоручују мање дозе на почетку терапије, у зависности од степена оштећења функције јетре и тежине болести која се лечи (нпр. хипертензивна криза, аритмија).

Дозирање код старијих пацијената

Дозирање код пацијената старости (>65 година) мора се спроводити са опрезом на основу индивидуалног одговора на верапамил.

Начин примене

За оралну употребу.

Таблете треба узимати у току или убрзо након оброка са мало течности. Верапамил не треба узимати са соком од грејпфрута (видети одељак 4.5).

• Преосетљивост на верапамил или на било коју од помоћних супстанци, наведених у одељку 6.1;

• Кардиоваскуларни шок;

• Синдром болесног синусног чвора (брадикардија-тахикардија синдром) (осим код пацијената са функционално уграђеним вештачким пејсмејкером);

• Атриовентрикуларни блок II или III степена, осим код пацијената са функционалнo уграђеним вештачким пејсмејкером);

• Срчана инсуфицијенција са ејекционом фракцијом мањом од 35%, и/или плућним оклузивним притиском изнад 20 mm Hg (осим секундарне суправентрикуларне тахикардије која реагује на терапију верапамилом);

• Истовремена интравенска примена бета-адренергичких блокатора;

• Атријална фибрилација или флатер са истовремено присутним синдромом (нпр. Wolff-Parkinson- White синдром или Lown-Ganong-Levine синдром). Код ових пацијената постоји ризик од појаве вентрикуларне тахикардије, укључујући вентрикуларну фибрилацију код примене верапамила;

• Употреба у трудноћи, осим ако се не сматра неопходном од стране лекара (видети одељак 4.6);

• Комбинације са ивабрадином (видети oдељак 4.5).

Акутни инфаркт миокарда

Употреба лека верапамил-хидрохлорида мора се са опрезом спроводити код пацијената са акутним инфарктом миокарда који је искомпликован брадикардијом, израженом хипотензијом или дисфункцијом леве коморе.

Срчани блок/AV блок I степена/брадикардија/асистола

Верапамил-хидрохлорид утиче на АV и SА чворoве и продужава време АV проводљивости. Употребу верапамил-хидрохлорида треба спроводити са опрезом с обзиром на то да може доћи до појаве атриовентрикуларног (АV) блока другог или трећег стeпена (контраиндикација) или унифасцикуларног, бифасцикуларног или трифасцикуларног блока гране снопа што захтева прекид терапије смањењем наредних доза или укидањем терапије верапамил- хидрохлорида и ако је потребно, започињање одговарајуће друге терапије.

Верапамил-хидрохлорид утиче на АV и SA чворове и ретко може довести до атриовентрикуларног (АV) блока другог или трећег степена, брадикардије и у крајњем случају асистоле. Ово ће се вероватније догодити код пацијената са синдромом болесног синусног чвора, који је чешћи код старијих пацијената.

Осим код пацијената са синдромом болесног синусног чвора, асистола је углавном кратког трајања (неколико секунди или мање), са спонтаним повратком на АV нодални или нормални синусни ритам. Уколико се то одмах не догоди, одмах треба започети одговарајуће лечење (видети одељак

„Нежељена дејства“).

Пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом или они који су склони срчаној инсуфицијенцији треба да буду у потпуности контролисани оптималним дозама дигиталиса, пре терапије верапамилом, јер може да дође до погоршања или настанка срчане инсуфицијенције.

Посебан опрез је потребан код пацијената са:

- блажим поремећајима у спровођењу срчаног ритма (атриовентрикуларни блок I степена), брадикардијом са мање од 50 откуцаја/минут, хипотензијом (систолни притисак мањи од 90 mmHg) и вентрикуларном тахикардијом (QRS комплекс ≥0,12 сек.).

Ако се повећају акутни кардиоваскуларни нежељени ефекти потребно је третирати их као предозирање (видети одељак „Предозирање“).

Иако је у робусним компаративним студијама показано да оштећена функција бубрега не утиче на фармакокинетику верапамила код пацијената у терминалном стадијуму инсуфицијенције бубрега, неколико извештаја случаја указују да верапамил треба да се користи опрезно и уз сталну контролу пацијената са оштећеном функцијом бубрега.

Антиаритмици, Бета-блокатори

Истовремена примена верапамила и других антиаритмијских лекова може да доведе до потенцирања кардиоваскуларних ефеката (AV блок већег степена, брадикардија, индукција срчане инсуфицијенције и изражена хипотензија).

Код пацијената који истовремено узимају тимолол (бета-адренергички блокатор) капи за очи и орално верапамил-хидрохлорид, уочена је асимптоматска брадикардија (36 откуцаја/мин) са лутајућим артеријским пејсмејкером.

Колхицин

Објављен је један постмаркетиншки извештај о парализи (тетрапарези) која је повезана са истовременом употребом верапамила и колхицина. Узрок је можда то што колхицин прелази крвно- мождану баријеру када верапамил инхибира CYP3A4 и P-gp. Комбинована употреба верапамила и колхицина се не препоручује (видети одељак „Интеракције са другим лековима и друге врсте интеракција”).

Дигоксин

Уколико се верапамил примењује истовремено са дигоксином, потребно је смањити дозу дигоксина (видети одељак „Интеракције са другим лековима и друге врсте интеракција”).

Срчана инсуфицијенција

Код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом и ејекционом фракцијом већом од 35% пре започињања терапије верапамилом потребна је компензација, па је потребно адекватно третирати их током узимања верапамила.

Инхибитори HMG-CoA редуктазе („Статини”) – видети одељак Интеракције са другим лековима и друге врсте интеракција

Поремећаји неуромускуларнe трансмисије

Посебан опрез је неопходан код примене верапамила код пацијената са болестима којима је захваћена неуромишићна трансмисија (мијастенија гравис, Lambert-Eaton-синдром, прогресивна Duchenne – мишићна дистрофија).

Респираторни застој је пријављен код једног пацијента са прогресивном мишићном дистрофијом након примене верапамила.

Друге посебне групе пацијената

Оштећење функције бубрега

Иако у компаративним студијама није примећен утицај хроничног оштећења функције бубрега на фармакокинетику верапамила, неколико извештаја указују да верапамил треба користити са опрезом и уз пажљиво праћење код пацијената са оштећењем фунцкије бубрега. Верапамил се не може уклонити хемодијализом.

Оштећење функције јетре

Користити са опрезом код пацијената са озбиљним оштећењем функције јетре (видети такође одељак 4.2)

Лек Verapamil Alkaloid садржи лактозу, монохидрат и сахарозу

Лек Verapamil Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењeм интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Лек Verapamil Alkaloid садржи сахарозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на фруктозу, глукозно-галактозном малапсорпцијом или недостатком сахароза-изомалтазе, не смеју користити овај лек.

Овај лек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по таблети, тј. суштински је „без натријума“.

Озбиљне нежељене реакције су забележене у ретким случајевима, укључујући пацијенте са тешком кардиомиопатијом, конгестивном срчаном инсуфицијенцијом или недавним инфарктом миокарда, који су интравенски примали верапамил, уз истовремену интравенску примену бета-блокатора и дизопирамида. Истовремена интравенска примена верапамила са лековима који умањују адренергичку функцију срца, појачава хипотензивни ефекат.

In vitro метаболичке студије указују да се верапамил-хидрохлорид метаболише помоћу цитохром P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Верапамил инхибира ензиме CYP3A4 и П- гликопротеин (P-gp).

Клинички значајне интеракције забележене су приликом употребе инхибитора CYP3A4 што доводи до повећања концентрације верапамил-хидрохлорида у плазми, док су лекови који индукују CYP3A4 довeли до смањења концентрације верапамил-хидрохлорида у плазми. Због тих могућих интеракција је потребно пратити пацијенте. Истовремена примена верапамила и лекова за које се зна да се примарно метаболишу помоћу CYP3A4 инхибитора или је познато да су супстрати P-gp, може бити повезана са повећањем концентрације лека, што може појачати или продужити и терапијске и нежељене ефекте лека који се истовремено примењује.

При истовременој примени верапамила и лекова са инхибиторним дејством на импулс генерисање или спровођење, нпр. бета-блокатора, антиаритмика и инхалационих анестетика, треба пазити на могуће адитивне ефекте (АV блокада, брадикардија, хипотензија, срчана инсуфицијенција).

Пре свега, верапамил се не сме примењивати интравенски уколико је пацијент на терапији бета- блокаторима (осим на интензивној нези).

Мора се имати на уму ефекат верапамила на снижавање крвног притиска код пацијената на терапији антихипертензивним лековима.

У следећој табели су наведене потенцијалне интеракције са верапамилом.

Интеракције са другим лековима и додатне информације о интеракцијама лекова

Антихипертензивни лекови, диуретици, вазодилататори: потенцирање хипотензивног ефекта.

Антивирусни ХИВ лекови: због могућег инхибиторног потенцијала неких антивирусних лекова инхибитора ХИВ протеазе, као што је нпр. ритонавир, концентрације верапамила у плазми могу се повећати. Због тога је неопходан опрез при примени верапамила или је потребно смањити његову дозу.

Литијум: повећана неуротоксичност литијума је пријављена током истовремене примене верапамил- хидрохлорида и литијума са непромењеним или повећаним вредностима литијума у серуму. Увођење верапамила је међутим у појединим случајевима довела до смањења литијума у серуму код пацијената који су на хроничној, стабилној терапији литијумом. Пацијенте који су на истовременој терапији верапамилом и литијумом треба пажљиво пратити.

Неуромускуларни блокатори: клинички подаци и испитивања на животињама сугеришу да верапамил- хидрохлорид може потенцирати активност неуромускуларних блокатора (налик на кураре и деполаризацију). Можда ће бити неопходно смањити дозу верапамил-хидрохлорида и/или дозу неуромускуларног блокатора при истовременој примени.

Ацетилсалицилна киселина: повећава ризик од крварења.

Етанол (алкохол): повећања концентрације алкохола у плазми.

Инхибитори НМG-СоА редуктазе („статини”)

Терапију инхибиторима НМG-СоА редуктазе (нпр. симвастатин, аторвастатин или ловастатин) код пацијената који су на терапији верапамилом треба започети најмањом могућом иницијалном дозом а затим пажљиво титрирати дозу до постизања оптималног терапијског одговора.

Уколико се примена верапамила започиње код пацијената који су већ на терапији инхибиторима НМG- СоА редуктазе (нпр. симвастатин, аторвастатин или ловастатин), треба размотрити могућност смањења дозе статина имајући у виду концентрацију холестерола у серуму.

Флувастатин, правастатин и росувастатин се не метаболишу путем ензима СYРЗА4 па је мала вероватноћа да ће доћи до интеракције са верапамилом.

Дабигатран

Очекује се да ће истовремена примена верапамила и дабигатрана довести до повећане концентрације дабигатрана у плазми. Потребан је опрез због ризика од крварења. У случају истовремене примене дaбигатран-етексилата (150 mg) и орално узетог верапамила, вредности P-gp супстрата, Cmax и ПИК- а дабигатрана биле су повећане, али интензитет ових промена разликује се у зависности од времена примене и формулације верапамила. Изложеност дабигатрану била је повећана уз примену верапамила са продуженим ослобађањем у дози када је верапамил oд 120 mg са директним ослобађањем истовремено примењен један сат пре појединачне дозе дабигатран-етексилата, Cmax дабигатранa је била повећана за око 180% и ПИК за око 150%. Безначајна интеракција примећена је када је верапамил примењиван 2 сата после дабигатран-етексилата (повећање Cmax од око 10% и ПИК- а за око 20%).

Непрекидан клинички надзор се препоручује када се верапамил комбинује са дабигатран-етексилатом а посебно при појави крварења, нарочито код пацијената који имају благо до умерено оштећење функције бубрега.

Лекови који се у великом проценту везују за протеине

Пошто се верапамил-хидрохлорид у великом проценту везује за протеине плазме, треба га примењивати са опрезом код пацијената који су на терапији другим лековима који се у великом проценту везују за протеине.

Инхалациони анестетици

Када се примењују истовремено, инхалациони анестетици и селективни блокатор калцијумских канала, као што је инјекција верапамил-хидрохлорида, потребна је пажљива титрација доза како би се избегла прекомерна кардиоваскуларна депресија.

Tрудноћа

Тератогена дејства

Нису спроведене одговарајуће, добро контолисане студије код трудница. Испитивања на животињама не указују на постојање директног или индиректног штетног дејства у смислу репродуктивне токсичности.

Због тога што репродуктивне студије спроведене на животињама не могу увек предвидети утицај на људе, верапамил не треба узимати током трудноће (посебно у првом триместру), осим уколико лекар не процени да је то неопходно.

Верапамил-хидрохлорид пролази кроз плацентарну баријеру и може се детектовати у крви пупчане врпце приликом порођаја.

Дојење

Верапамил-хидрохлорид и његови метаболити се излучују у мајчино млеко. Ограничени подаци након оралне примене лека код људи показају да је доза верапамила код одојчади занемарљиво мала (0,1 – 1% оралне дозе мајке), па је примена верапамила компатибилна током периода дојења.

Не може се искључити ризик за новорођенчад/одојчад. Ипак, због могућности појаве озбиљних нежељених реакција код одојчади, верапамил се током дојења може примењивати само ако је неопходан за здравље мајке.

У зависности од индивидуалног одговора на терапију, верапамил може утицати на способност управљања возилом или руковања машинама. Ово се нарочито може јавити на почетку терапије,

приликом повећања дозе, када се један лек мења другим или када се истовремено са верапамилом конзумира алкохол. Верапамил може повећати концентрацију алкохола у крви и успорити његову елиминацију. Због тога, утицај алкохола може бити повећан.

Следећа нежељена дејства су пријављена током клиничких студија са верапамилом, у постмаркетишком периоду или фази IV клиничких испитивања и класификована су према системима органа.

Нежељена дејства су класификована према органским системима и учесталости јављања на следећи начин:

Веома често (≥ 1/10)

Често (≥ 1/100 до <1/10) Повремено (≥ 1/1000 до <1/100) Ретко (≥ 1/10000 до <1/1000) Веома ретко (<1/10000)

Непозната учесталост (учесталост се не може проценити на основу доступних података).

Најчешће пријављена нежељена дејства су:

главобоља, вртоглавица,

гастроинтестинални поремећаји: мучнина, констипација и абдоминални бол, брадикардија,

тахикардија, палпитације, хипотензија,

налети црвенила праћени осећајем врућине, периферни едеми,

замор.

Табеларни приказ нежељених дејстава пријављених током клиничких студија и у току постмаркетиншког праћења лека:

1Пријављен је један постмаркетиншки извештај о парализи (тетрапарези) који је повезан са истовременом употребом верапамила и колхицина. Ово је можда била последица проласка колхицина

кроз крвно – мождану баријеру због инхибиције CYP3A4 и P-gp изазваних од стране верапамила (видети одељак „Интеракције са другим лековима и друге врсте интеракција”).

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Симптоми

Хипотензија, брадикардија до нивоа AV блока већег степена и синусни застој, хипергликемија, ступор, метаболичка ацидоза и акутни респираторни дистрес синдром. Забележени су и смртни исходи као последица предозирања.

Терапија

Неопходно је предузети уобичајене мере интензивне неге. Верапамил-хидрохлорид се не може елиминисати хемодијализом.

Специфични антидот је калцијум, нпр. 10-20 mL у 10% раствору калцијум-глуконата, примењеног интравенски (2,25-4,5 mmol), уколико је неопходно поновити примену или применити континуирану инфузију (нпр. 5 mmol/сат). Такође, могу бити неопходне и следеће мере:

• У случају појаве атриовентрикуларног блока II или III степена, синусне брадикардијe, асистоле: aтропин, изопреналин, орципреналин или уградња пејсмејкера. Асистолу треба лечити уобичајеним потпорним мерама укључујући бета адренергичку стимулацију (нпр. изопротеренол хидрохлорид),

• У случају хипотензије: допамин, добутамин, норепинефрин.

• Уколико постоје знаци инсуфицијенције миокарда: допамин, добутамин и ако је неопходно поновити примену инjекције калцијума, такође је могућа и примена других лекова који повећавају срчану контрактилност у комбинацији са изопреналином.