Bupivakain Grindeks 5mg/mL rastvor za injekciju

Lek Bupivacaine Grindeks je namenjen za upotrebu lekara specijalista u situacijama kada je neophodna produžena anestezija. Primenjuje se za lokalnu anesteziju perkutanom infiltracijom, perifernim nervnim blokom (blokovima) i centralnim nervnim blokom (kaudalna ili epiduralna anestezija).

Indikacije za primenu leka Bupivacaine Grindeks su:

• hirurška anestezija kod odraslih i dece starije od 12 godina,

• terapija akutnog bola kod dece starije od godinu dana.

Doziranje

Odrasli i deca uzrasta iznad 12 godina

Tabela 1. predstavlja vodič za doziranje za najčešće primenjivane tehnike kod prosečne odrasle osobe. Vrednosti predstavljaju opseg očekivanih prosečnih doza koje su potrebne. Treba konsultovati specijalizovane stručne knjige u pogledu faktora koji utiču na specifične tehnike bloka, kao i za individualne potrebe pacijenata.

Napomena: Kada se primenjuju produženi blokovi, bilo kontinuiranom infuzijom ili ponovljenom primenom bolusa, rizik od postizanja toksičnih koncentracija u plazmi ili izazivanja lokalne neurološke povrede se mora uzeti u obzir.

Iskustvo kliničara i poznavanje fizičkog stanja pacijenta su veoma značajni za izračunavanje potrebne doze. Treba uvek koristiti najmanju dozu potrebnu za postizanje adekvatne anestezije. Mogu se javiti individualne varijacije u vremenu nastupanja i trajanju dejstva.

Tabela 1. Preporučeno doziranje kod odraslih

¹⁾Doza uključuje i test dozu

²⁾Doza za veliki nervni blok mora biti prilagođena mestu primene i stanju pacijenta. Blokovi međuskalenskog i supraklavikularnog brahijalnog pleskusa mogu biti povezani sa većom učestalošću javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija, bez obzira na vrstu primenjenog lokalnog anestetika, videti odeljak 4.4.

Uopšteno, hirurška anestezija (npr. epiduralna primena) zahteva primenu većih koncentracija i doza. Kada je potreban blok nižeg intenziteta (npr. olakšanje bola tokom porođaja) indikovana je upotreba manjih koncentracija (koncentracije od 1,25 mg/mL ili 2,5 mg/mL; lekovi u navedenim jačinama nisu registrovani u Republici Srbiji). Zapremina primenjenog leka utiče na obim širenja anestezije.

Kako bi se izbeglo intravaskularno injektovanje, aspiraciju treba ponoviti pre i tokom primene glavne doze, koju treba injektovati polako ili u inkrementalnim dozama, brzinom od 25-50 mg/min, sve vreme prateći pacijentove vitalne funkcije i održavajući verbalni kontakt sa pacijentom. Nenamerno intravaskularno injektovanje se može prepoznati po privremenom povećanju frekvence srčanog ritma, dok se slučajno intratekalno injektovanje može prepoznati po znacima spinalnog bloka. Ako se pojave simptomi toksičnosti injektovanje se mora odmah prekinuti (videti odeljak 4.8.1).

Dosadašnja iskustva ukazuju da prosečna odrasla osoba dobro podnosi primenu 400 mg leka tokom 24 sata.

Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 do 12 godina

Procedure regionalne anestezije kod dece treba da budu izvedene od strane kvalifikovanih lekara koji su upoznati sa ovom populacijom i tehnikom.

Doze prikazane u Tabeli 2. treba posmatrati kao smernice za primenu u pedijatriji. Mogu se javiti individualne varijacije. Kod dece sa velikom telesnom masom, postepeno smanjenje doza je često neophodno i doze treba bazirati u odnosu na idealnu telesnu masu. Treba konsultovati specijalizovane stručne knjige u pogledu faktora koji utiču na specifične tehnike bloka, kao i za individualne potrebe pacijenata. Treba primeniti najmanju dozu potrebnu za postizanje adekvatne anestezije.

Tabela 2. Preporučeno doziranje kod dece uzrasta od 1 do 12 godina

^a Vreme nastupanja i dužina trajanja perifernog nervnog bloka zavise od tipa bloka i primenjene doze

Kod dece doze treba preračunavati na osnovu telesne mase sve do 2 mg/kg.

Kako bi se izbeglo intravaskularno injektovanje, aspiraciju treba ponoviti pre i tokom primene glavne doze, koju treba injektovati polako ili u inkrementalnim dozama, sve vreme prateći pacijentove vitalne funkcije.

Ilioingvinalni-iliohipogastrični blokovi se izvode kod dece starije od 5 godina primenom bupivakina 5 mg/mL u dozi od 1,25-2 mg/kg.

Za penilne blokove bupivakain 5 mg/mL se može koristiti u ukupnoj dozi od 0,2-0,5 mL/kg što predstavlja 1-2,5 mg/kg.

Bezbednost i efikasnost leka Bupivacaine Grindeks sa ili bez adrenalina kod dece uzrasta < 1 godine nisu utvrđene. Dostupni su samo ograničeni podaci.

Bezbednost i efikasnost intermitentne epiduralne bolus injekcije ili kontinuirane infuzije nisu utvrđene. Dostupni su samo ograničeni podaci.

Način primene

Za epiduralnu, perineuralnu i supkutanu upotrebu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Rastvori bupivakain-hidrohlorida kontraindikovani su kod pacijenata preosetljivih na lokalne anestetike amidskog tipa.

Primena rastvora bupivakain-hidrohlorida je kontraindikovana za intravensku regionalnu anesteziju (Bier-ov blok).

Epiduralna anestezija, bez obzira koji se lokalni anestetik koristi, ima kontraindikacije koje uključuju:

Bolesti centralnog nervnog sistema kao što su meningitis, poliomijelitis, intrakranijalno krvarenje, subakutna kombinovana degeneracija kičmene moždine usled perniciozne anemije i cerebralnih i spinalnih tumora; tuberkuloza kičme; piogene infekcije kože pored ili na mestu lumbalne punkcije; kardiogeni ili hipovolemijski šok; poremećaji koagulacije ili antikoagulantna terapija.

Zabeleženi su slučajevi zastoja srčanog rada kada je bupivakain korišćen za epiduralnu anesteziju ili periferni nervni blok, u kojima je reanimacija bila otežana i bilo je produženo vreme do reagovanja pacijenta. U nekim slučajevima reanimacija je bila nemoguća, uprkos izvršenoj, naizgled, odgovarajućoj pripremi i proceduri.

Kao i svi lokalni anestetici, bupivakain može izazvati akutne toksične uticaje na centralni nervni i kardiovaskularni sistem kada se koristi za procedure koje rezultuju u povišenim koncentracijama leka u krvi.

Ovo se naročito odnosi na slučajeve nenamerne intravaskularne primene leka direktno u krvni sud ili u

visoko vaskularizovana područja. Prijavljeni su slučajevi povezanosti visokih sistemskih koncentracija bupivakaina sa ventrikularnom aritmijom, ventrikularnom fibrilacijom, iznenadnim kardiovaskularnim kolapsom i smrću.

Procedure opšte ili lokalne anestezije treba raditi samo kada je na raspolaganju i oprema za reanimaciju. Odgovorni lekar specijalista treba da preduzme sve neophodne mere kako bi se izbegla intravaskularna primena injekcije (videti odeljak 4.2). Pre započinjanja nervnog bloka, intravensku kanilu treba uvesti u slučaju potrebe za reanimacijom. Lekar specijalista treba da prođe odgovarajuću obuku za obavljanje ove procedure i treba biti upoznat sa dijagnozom i terapijom neželjenih dejstava, sistemskom toksičnošću i drugim komplikacijama (videti odeljke 4.9 i 4.8).

Ekstenzivni periferni nervni blok može zahtevati primenu velike količine lokalnog anestetika u visoko vaskularizovane delove, često u blizini velikih krvnih sudova. U ovakvim slučajevima povećan je rizik od intravaskularne primene i/ili sistemske resorpcije, što može dovesti do visokih koncentracija u plazmi.

Predoziranje ili slučajno intravensko davanje injekcije može povećati rizik od toksičnih reakcija.

Ponovljene injekcije bupivakain-hidrohlorida mogu uzrokovati značajan porast koncentracije u krvi sa svakom ponovljenom dozom usled nakupljanja leka. Stepen tolerancije zavisi od stanja pacijenta.

Iako je regionalna anestezija često optimalna tehnika anestezije, kod nekih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje kako bi se smanjio rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava kod:

• starijih pacijenata i pacijenata lošijeg opšteg stanja treba dati manje doze u skladu sa njihovim fizičkim stanjem;

• pacijenata sa delimičnim ili potpunim srčanim blokom - jer lokalni anestetici mogu da smanje kapacitet provodljivosti miokarda;

• pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili teško oštećenom funkcijom bubrega;

• pacijentkinja u odmaklom stadijumu trudnoće;

• pacijenata koji su na terapiji lekovima iz grupe antiaritmika klase III (npr. amjodaron) - treba da budu pod posebnim medicinskim nadzorom, uključujući i EKG monitoring, jer kardiološki efekti mogu da budu aditivni.

  Pacijenti koji su preosetljivi na lokalne anestetike estarskog tipa (prokain, tetrakain, benzokain itd.) nisu pokazali ukrštenu preosetljivost na anestetike tipa amida kao što je bupivakain.

  Neke procedure lokalne anestezije dovode se u vezu sa ozbiljnim neželjenim dejstvima bez obzira na lokalni anestetik koji se koristi.

• Lokalne anestetike treba oprezno koristiti za epiduralnu anesteziju kod pacijenata sa oslabljenom kardiovaskularnom funkcijom, pošto ovi pacijenti imaju smanjenu sposobnost kompenzovanja funkcionalnih promena povezanih sa produženom AV provodljivošću koju mogu izazvati ovi lekovi.

• Fiziološki efekti izazvani centralnom nervnom blokadom su izraženiji ukoliko je prisutna hipotenzija. Kod pacijenata sa hipovolemijom, bez obzira na uzrok, može doći do iznenadne i teške hipotenzije tokom epiduralne anestezije. Zato epiduralnu anesteziju treba izbegavati, ili primeniti pažljivo kod pacijenata sa nelečenom hipovolemijom ili oslabljenom venskom cirkulacijom.

• Pri retrobulbarnoj primeni, lek može, u retkim slučajevima, da dopre do kranijalnog subarahnoidnog prostora i dovede do, na primer, privremenog slepila, kardiovaskularnog kolapsa, apnee i konvulzija.

• Retro- i peribulbarna primena lokalnih anestetika može da bude povezana sa određenim rizikom od trajne disfunkcije očnog mišića. Glavni uzroci su traumatske povrede nerva i/ili lokalna toksična dejstva na mišiće i nerve tokom ubrizgavanja lokalnog anestetika. Obim oštećenja tkiva zavisi od stepena traume, koncentracije lokalnog anestetika i vremena izloženosti tkiva lokalnom anestetiku. Zbog toga, sve lokalne anestetike treba primenjivati u najmanjoj efektivnoj koncentraciji i dozi.

• Vazokonstriktori mogu pojačati reakciju tkiva i treba ih koristiti samo kada su indikovani.

• Male doze lokalnih anestetika injektovane u predelu glave i vrata, uključujući retrobulbarne, dentalne ili stelatne ganglijske blokove mogu dovesti do sistemske toksičnosti usled nepažljivog davanja intra-arterijske injekcije.

• Paracervikalni blok može prouzrokovati veća neželjena dejstva na fetus u odnosu na druge blokade

  nerava koji se koriste u akušerstvu. Zbog sistemske toksičnosti bupivakaina preporučuje se poseban oprez prilikom primene bupivakaina za paracervikalni blok.

• U postmarketinškom periodu primećena je hondroliza kod pacijenata koji su postoperativno primali intraartikularno kontinuiranu infuziju lokalnih anestetika. Većina prijavljenih slučajeva hondrolize je bila u vezi sa primenom leka u rameni zglob. Usled više faktora i nedoslednosti u naučnoj literaturi u vezi sa mehanizmom dejstva, uzrok nije utvrđen. Intraartikularna kontinuirana infuzija nije odobrena indikacija za lek Bupivacaine Grindeks.

Tokom epiduralne anestezije sa bilo kojim lokalnim anestetikom može se javiti hipotenzija i bradikardija koje treba predvideti i preduzeti odgovarajuće preventivne mere. Rizik od ovih efekata se može smanjiti npr. injektovanjem vazokonstriktora. Hipotenziju bi trebalo odmah lečiti intravenskim davanjem simpatomimetika, ponavljajući ovu terapiju ako je neophodno. Teška hipotenzija može se javiti usled hipovolemije nastale kao posledica krvarenja ili dehidratacije, ili aorto-kavalne okluzije kod pacijenata sa velikim ascitesom, abdominalnim tumorima ili u kasnoj trudnoći. Treba izbegavati izraženu hipotenziju kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.

Kod pacijenata sa hipovolemijom, bez obzira na uzrok hipovolemije, može doći do iznenadne i teške hipotenzije tokom epiduralne anestezije.

Epiduralna anestezija može da izazove interkostalnu paralizu tako da pacijenti sa pleuralnim izlivom mogu da osete respiratorne poteškoće.

Septikemija može povećati rizik od nastanka intraspinalnog apscesa u postoperativnom periodu.

Kada se bupivakain daje intraartrikularnom injekcijom, preporučuje se oprez ukoliko se sumnja na skoru intraaurikularnu traumu ili ukoliko je usled hirurške procedure nastala velika ozleda unutar zgloba pošto to može ubrzati resorpciju i dovesti do povećanja koncentracije u plazmi.

Nakon ponovljenih injekcija ili dugotrajnih infuzija bupivakaina primećena je disfunkcija jetre sa reverzibilnim povećanjem vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT), alkalne-fosfataze (ALP) i bilirubina.

Povezanost između upotrebe bupivakaina i razvoja lekom izazvanog oštećenja funkcije jetre prijavljena je u malom broju literaturnih izveštaja, posebno kod produžene upotrebe. Iako patofiziologija ove reakcije ostaje nejasna, neposredan prekid primene bupivakaina je pokazao brzo kliničko poboljšanje. Ako se primete znaci disfunkcije jetre tokom primene bupivakaina, treba prekinuti primenu leka.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Bupivacaine Grindeks kod dece mlađe od godinu dana nije utvrđena. Dostupni su samo ograničeni podaci.

Upotreba bupivakaina za intraartrikularni blok kod dece uzrasta od 1 do 12 godina nije dokumentovana. Upotreba bupivakaina za veliki nervni blok kod dece uzrasta od 1 do 12 godina nije dokumentovana.

Prilikom primene epiduralne anestezije, deci je potrebno primenjivati inkrementalne doze u skladu sa njihovim godinama i telesnom masom, jer epiduralna anestezija, pogotovo u torakalnom nivou može dovesti do teške hipotenzije i oštećenja respiratorne funkcije.

Lek Bupivacaine Grindeks sadrži natrijum

Jedna ampula od 10 mL sadrži 31,48 mg natrijuma, što odgovara 1,57% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Bupivakain se mora oprezno primenjivati sa drugim lokalnim anesteticima ili lekovima koji su strukturno slični lokalnim anesteticima, kao što su neki antiaritmici, kao što su lidokain i meksiletin, pošto može doći do potenciranja sistemskog toksičnog dejstva.

Nisu sprovedene specifične studije koje su istraživale interakciju lokalnih anestetika i antiaritmika klase III (npr. amjodaron), ali se preporučuje oprez (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema dokaza o štetnom uticaju na trudnoću kod ljudi. Prilikom primene većih doza postoje podaci o smanjenom preživljavanju mladunaca pacova i uticaja na embrion kunića, ako se bupivakain primenjuje tokom trudnoće.

Bupivakain stoga ne treba davati u početnom stadijumu trudnoće, osim ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike.

Neželjena dejstva kod fetusa kao posledica lokalne anestezije, kao što je fetalna bradikardija, najuočjivija su kod paracervikalnog bloka. Razlog tome može biti visoka koncentracija anestetika koja dolazi do fetusa (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Bupivakain se izlučuje u majčino mleko, ali u toliko malim količinama da pri primeni terapijskih doza bupivakaina kod majke koja doji, nema rizika za novorođenče.

Bupivakain ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašina. Pored direktnog anestetičnog delovanja, lokalna anestezija može da ima veoma blago dejstvo na mentalne funkcije i koordinaciju pokreta čak i kada nema očigledne CNS toksičnosti, i može prolazno uticati na kretanje i brzinu reagovanja.

Slučajno davanje subarahnoidalnih injekcija može dovesti do duboke spinalne anestezije uz moguću apneu i tešku hipotenziju.

Profil neželjenih reakcija bupivakaina sličan je drugim dugodelujućim anesteticima. Neželjena dejstva koja su prouzrokovana samim lekom ponekad je teško odvojiti od fizioloških efekata nervnog bloka (npr. pad krvnog pritiska, bradikardija), događaja koji su direktna posledica uboda igle pri punkciji (npr. povreda nerva) ili su indirektna posledica uboda igle (npr. epiduralni apsces).

Neurološko oštećenje je retka, ali poznata posledica regionalne, a naročito epiduralne i spinalne anestezije. Može imati više uzroka, npr. direktna povreda kičmene moždine ili spinalnih nerava, prednji spinalni arterijski sindrom, injekcija iritantom ili injekcija nesterilnog rastvora. Ovo može dovesti do lokalizovane parestezije ili anestezije, motorne slabosti, gubitka kontrole sfinktera i paraplegije. Ponekad je neurološko oštećenje trajno.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje postoji verovatnoća da nastaju kao posledica primene bupivakaina iz kliničkih studija sprovedenih sa sličnim lekovima i postmarketinškog iskustva navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/1000) ili nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela neželjenih reakcija

Disfunkcija jetre, praćena reverzibilnim povećanjima SGOT, SGPT, alkalnih fosfataza i bilirubina, primećena je nakon ponovljenih injekcija ili dugotrajne infuzije bupivakaina. Ukoliko se primete znaci disfunkcije jetre tokom terapije bupivakainom, terapiju treba prekinuti.

1. Akutna sistemska toksičnost

   U sistemske toksične reakcije spadaju reakcije koje uključuju centralni nervni sistem i kardiovaskularni sistem. Ove reakcije su uzrokovane visokim koncentracijama lokalnog anestetika u krvi, koje se javljaju usled slučajne intravaskularne primene, predoziranja, ili izrazito brze resorpcije iz visoko vaskularizovanih tkiva (videti odeljak 4.4). Reakcije CNS-a su slične za sve lokalne anestetike amidnog tipa, dok se kardiološke reakcije razlikuju za različite lekove, i kvantitativno i kvalitativno.

   CNS toksičnost nastaje postepeno, gde simptomi i znaci toksičnosti eskaliraju. Prvi simptomi su obično nesvestica, parestezija predela oko usana, utrnulost jezika, hiperakuzija, zujanje u ušima i poremećaji vida. Poteškoće pri izražavanju, grčenje mišića ili tremor su ozbiljni znaci i prethode generalizovanim konvulzijama. Ovi znaci se ne smeju tumačiti kao neurotično ponašanje. Gubitak svesti i grand mal epileptični napad mogu uslediti i mogu trajati od nekoliko sekundi do nekoliko minuta. Hipoksija i hiperkapnija nastaju brzo nakon epileptičnih napada usled povećane mišićne aktivnosti, otežane respiracije i mogućeg gubitka funkcije disajnih puteva. U teškim slučajevima može da dođe do apnee. Acidoza, hiperkalemija i hipoksija pojačavaju i produžavaju toksična dejstva lokalnih anestetika.

   Do oporavka dolazi usled redistribucije lokalnog anestetika izvan centralnog nervnog sistema, i posledičnog metabolizma i eliminacije. Oporavak može biti brz, osim ako nisu primenjene velike količine leka.

   Kardiovaskularna toksičnost javlja se u teškim slučajevima i obično joj prethode znaci CNS toksičnosti. Kod pacijenata u dubokoj sedaciji ili pacijenata koji primaju opštu anesteziju, mogu biti odsutni prodromalni CNS simptomi. Kod visokih sistemskih koncentracija lokalnih anestetika može doći do pada krvnog pritiska, bradikardije, aritmije pa čak i do zastoja srca. U retkim slučajevima do zastoja srca dolazilo je bez prodromalnih CNS efekata.

   Pedijatrijska populacija

   Neželjene reakcije na lek kod dece su slične neželjenim reakcijama kod odraslih. Međutim kod dece, rani

   znaci toksičnosti lokalnih anestetika mogu se otežano prepoznati u slučajevima kada se blok daje tokom opšte anestezije.

2. Terapija akutne toksičnosti

   Ako se pojave znaci akutne sistemske toksičnosti, odmah se mora prekinuti sa davanjem lokalnog anestetika. Terapija sistemske toksičnosti podrazumeva zaustavljanje konvulzija i obezbeđenje adekvatne ventilacije kiseonikom, ukoliko je potrebno asistiranom ili kontrolisanom ventilacijom.

   Kada su konvulzije pod kontrolom i kada je obezbeđena adekvatna ventilacija pluća, načelno, nema potrebe za dodatnom terapijom.

   Ukoliko se pojavi kardiovaskularna depresija (hipotenzija, bradikardija) treba razmotriti adekvatnu terapiju intravenskim rastvorima, vazokonstriktorima, inotropnim lekovima i/ili lipidnim emulzijama.

   Kod dece, doze lekova koji koriste u terapiji sistemske toksičnosti moraju biti prilagođene uzrastu i njihovoj telesnoj masi.

   Ukoliko dođe do cirkulatorne depresije, odmah treba primeniti mere kardiopulmonarnog oživljavanja. Optimalna oksigenacija i ventilacija, cirkulatorna podrška kao i terapija acidoze su od vitalnog značaja.

   Srčani zastoj uzrokovan bupivakainom može biti rezistentan na električnu defibrilaciju tako da oživljavanje treba sprovoditi energično tokom dužeg perioda.

   Jaku ili totalnu spinalnu blokadu koja uzrokuje respiratornu paralizu i hipotenziju tokom epiduralne anestezije treba lečiti održavanjem prohodnosti disajnih puteva i obezbeđenjem kiseonika asistiranom ili kontrolisanom ventilacijom.

   Prijavljivanje neželjenih reakcija

   Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

   Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

   Republika Srbija

   fax: +381 (0)11 39 51 131

   website: www.alims.gov.rs

   e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Slučajna intravaskularna primena lokalnog anestetika može da izazove trenutne sistemske reakcije (u roku od nekoliko sekundi do par minuta). Znaci sistemske toksičnosti u slučajevima predoziranja javljaju se kasnije (15-60 minuta nakon primene) usled sporijeg porasta koncentracije lokalnog anestetika u krvi (videti odeljke 4.8.1 i 4.8.2).