Srčana insuficijencija

Primena leka Digoxin Sopharma indikovana je u slučajevima hronične srčane insuficijencije, kada je dominantni poremećaj sistolna disfunkcija. Terapijska korist ovog leka najveća je kod pacijenata sa ventrikularnom dilatacijom.

Specifična indikacija za primenu leka Digoxin Sopharma je srčana insuficijencija praćena atrijalnom fibrilacijom.

Supraventrikularne aritmije

Primena leka Digoxin Sopharma je indikovana kod određenih supraventrikularnih aritmija, posebno kod hroničnog atrijalnog flatera i fibrilacije.

Doza leka Digoxin Sopharma se određuje individualno za svakog pacijenta i zavisi od godina pacijenta, telesne mase i njegove renalne funkcije. Preporučene doze su navedene samo kao inicijalni vodič.

U slučajevima kada su kardiotonični glikozidi primenjivani u prethodne dve nedelje, treba preispitati preporuke za početno doziranje pacijenata i savetovati smanjenje doze.

Razlika u bioraspoloživosti između oralnih i parenteralnih formulacija leka mora se imati u vidu prilikom razmatranja zamene jednog farmaceutskog oblika drugim. Na primer, ukoliko se oralna forma zameni intravenskom formulacijom, dozu leka treba redukovati za približno 33%.

Odrasli i deca starija od 10 godina:

Inicijalna parenteralna doza:

NAPOMENA: Primenjuje se kod pacijenata koji nisu primali kardiotonične glikozide u prethodne dve nedelje.

Ukupna inicijalna parenteralna doza digoksina iznosi 500 do 1000 mikrograma (0,5 do 1,0 mg), u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i renalne funkcije.

Ukupna inicijalna doza se primenjuje u podeljenim dozama, sa približno polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim delovima ukupne doze datim u intervalima od 4 do 8 sati. Potrebno je proceniti klinički odgovor pre primene svake naredne doze.

Svaku dozu treba primeniti intravenskom infuzijom tokom vremenskog intervala od 10 do 20 minuta. Za informacije o razblaživanju rastvora pre primene, videti odeljak 6.6.

Doza održavanja:

Doza održavanja treba da se bazira na utvrđivanju procenta gubitka maksimalnog depoa leka koji se eliminiše svakog dana. Sledeća formula ima široku kliničku primenu:

Doza održavanja = maksimalni depo u organizmu × (dnevni gubitak u procentima/100)

Gde je:

maksimalni depo u organizmu = individualna inicijalna doza; dnevni gubitak (u procentima) = 14 + klirens kreatinina (C^cr)/ 5

C^cr je klirens kreatinina korigovan na 70 kg telesne mase ili površinu tela od 1,73 m². Ako je dostupna samo koncentracija kreatinina u serumu (S^cr), vrednost C^cr (korigovana na 70 kg telesne mase) se može računati kod muškaraca kao:

C^cr = (140 – godine starosti)/ S^cr (u mg/100 mL)

NAPOMENA: Vrednosti serumskog kreatinina dobijene u mikromolovima/L mogu da se prevedu u mg/100 mL (mg %) na sledeći način:

S^cr (mg/100 mL) = (S^cr (mikromol/L) × 113,12)/10 000 = S^cr (mikromol/L)/88,4 Gde je 113, 2 molekulska masa kreatinina.

Za žene, ovaj rezultat treba pomnožiti sa 0,85.

NAPOMENA: Ove formule ne mogu da se koriste za računanje klirensa kreatinina kod dece.

U praksi, ovo bi značilo da je za većinu pacijenata doza održavanja 0,125 do 0,25 mg digoksina dnevno; međutim kod onih pacijenata koji pokazuju povećanu osetljivost na neželjena dejstva digoksina, doza od 62,5 mikrograma (0,0625 mg) dnevno ili manje može da bude dovoljna. Suprotno tome, neki pacijenti mogu zahtevati veće doze.

Novorođenčad, odojčad i deca do 10 godina

Ukoliko su se kardiotonični glikozidi primenjivali tokom dve nedelje pre početka terapije lekom Digoxin Sopharma, pretpostavka je da će optimalna inicijalna doza biti manja od onih koje su ispod preporučene.

Kod novorođenčadi, posebno u slučaju prevremeno rođenog deteta, renalni klirens digoksina je smanjen, i stoga je neophodno sprovesti odgovarajuće smanjenje doza, preko opštih uputstava za doziranje.

Nakon perioda neposredno po rođenju, deca generalno zahtevaju proporcionalno veće doze digoksina nego odrasli, na bazi telesne mase ili telesne površine, kao što je pokazano u tabeli ispod. Za decu stariju od 10 godina, potrebno je primeniti doze za odrasle, proporcionalno njihovoj telesnoj masi.

Inicijalna parenteralna doza:

Intravenska inicijalna doza u navedenim grupama treba da se primeni u skladu sa sledećom shemom:

Ukupna inicijalna doza se primenjuje u podeljenim dozama, sa približno polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim delovima ukupne doze datim u intervalima od 4 do 8 sati. Potrebno je proceniti klinički odgovor pre primene svake naredne doze. Svaka doza treba da se primeni u obliku intravenske infuzije tokom 10 do 20 minuta (videti odeljak 6.6).

Doza održavanja:

Dozu održavanja treba primenjivati u skladu sa sledećom shemom:

Prevremeno rođena novorođenčad:

Dnevna doza = 20% od 24-satne inicijalne doze Novorođenčad rođena u terminu i deca uzrasta do 10 godina:

Dnevna doza = 25% od 24-satne inicijalne doze

Ove sheme doziranja služe kao smernice, a pažljivo kliničko praćenje i merenje koncentracije digoksina u serumu, treba da budu osnova za prilagođavanje doziranja kod ovih grupa pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost oštećenja funkcije bubrega i smanjenu telesnu masu. Ukoliko je potrebno, dozu leka treba smanjiti i prilagoditi izmenjenoj farmakokinetici, da bi se sprečile povećane doze digoksina u serumu i rizik od toksičnosti. Treba redovno pratiti koncentraciju digoksina u serumu i izbegavati pojavu hipokalemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporuke za doziranje treba ponovo razmotriti ako su pacijenti stariji ili postoje drugi razlozi za smanjenje renalnog klirensa digoksina. Treba razmotriti smanjenje i početnih i doza održavanja (videti odeljak 4.4).

Način primene:

Za informacije o razblaživanju rastvora pre primene, videti odeljak 6.6.

Digoksin je kontraindikovan kod intermitentnog potpunog srčanog bloka ili atrioventrikularnog bloka drugog stepena, posebno ukoliko postoje Stokes-Adams-ovi napadi u anamnezi.

Digoksin je kontraindikovan kod aritmija uzrokovanih intoksikacijom kardiotoničnim glikozidima.

Digoksin je kontraindikovan kod supraventrikularnih aritmija koje su povezane sa sporednim atrioventrikularnim putem, kao što je slučaj u sindromu Wolff-Parkinson-White, osim ukoliko su procenjene elektrofiziološke karakteristike sporednog puta i svaki mogući štetni efekat digoksina na ove karakteristike. Ukoliko je sporedni put poznat ili je njegovo prisustvo suspektno, a u anamnezi nema supraventrikularnih aritmija, digoksin je takođe kontraindikovan.

Digoksin je kontraindikovan kod ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije.

Digoksin je kontraindikovan kod hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, osim u slučaju postojanja istovremene atrijalne fibrilacije i srčane insuficijencije, ali tada je potreban oprez ukoliko se primenjuje digoksin.

Digoxin je kontraindikovan kod pacijenata koji su preosetljivi na digoksin, druge glikozide digitalisa ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Terapijsko praćenje:

Pacijentima koji primaju digoksin treba periodično pratiti serumske elektrolite i funkciju bubrega (koncentraciju kreatinina u serumu); učestalost procena zavisiće od kliničke situacije.

Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim jedinicima nanogram/mL (ng/mL) ili jedinicama SI sistema kao nanomol/L (nmol/L). Za konverziju ng/mL u nmol/L, pomnožiti vrednost u ng/mL sa 1,28.

Koncentracija digoksina se može odrediti RIA metodom. Uzorak treba uzeti 6 ili više sati nakon poslednje primenjene doze leka Digoxin Sopharma. Ne postoje rigidne smernice u odnosu na to koji je opseg koncentracija digoksina u serumu terapijski najefikasniji. Nekoliko post hoc analiza Digitalis Investigation Group kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ukazuju na to da optimalne koncentracije digoksina mogu biti u intervalu od 0,5 nanogram/mL (0,64 nanomol/L) do 1,0 nanogram/mL (1,28 nanomol/L).

Toksičnost digoksina je najčešće povezana sa koncentracijama digoksina u serumu iznad 2 nanogram/mL, međutim serumska koncentracija digoksina bi trebalo da se interpretira u okviru kliničkog konteksta. Toksičnost se može pojaviti i pri nižim koncentracijama digoksina u serumu. Prilikom procene da li su simptomi koji su se javili kod pacijenta povezani sa uzimanjem digoksina, potrebno je proceniti pacijentovo opšte stanje, koncentraciju kalijuma u serumu i fukciju tireoidee (videti odeljak 4.9).

Određivanje koncentracije digoksina u serumu može biti veoma korisno kod donošenja odluke o tome da li terapiju treba i dalje nastaviti, ali drugi glikozidi i endogene supstancame slične digoksinu, kao što su metaboliti digoksina, mogu interferirati sa dostupnim analitičkim metodama i trebalo bi uvek biti rezervisan u pogledu vrednosti rezultata za koji se čini da nisu u korelaciji sa kliničkim stanjem pacijenta. Može biti pogodnije da se opservacija vrši tokom privremenog prekida primene digoksina.

Aritmije

Toksičnost digoksina može da precipitira pojavu aritmija; neke od njih mogu da liče na aritmije zbog kojih se ovaj lek primenjuje. Na primer, atrijalna tahikardija sa različitim atrioventrikularnim blokom zahteva poseban oprez, jer klinički gledano ovakav ritam podseća na atrijalnu fibrilaciju.

Mnogi korisni efekti digoksina na aritmije rezultat su određenog stepena blokade atrioventrikularne provodljivosti. Međutim, kada već postoji nepotpuni atrioventrikularni blok, treba predvideti efekte brzog napredovanja bloka. Kod potpunog srčanog bloka, idioventrikularni ritam može biti suprimiran.

Sinoatrijalni poremećaji

U nekim slučajevima sinoatrijalnih poremećaja (npr. sindrom bolesnog sinusa) primena digoksina može da izazove ili pogorša bradikardiju sinusa ili izaziva sinoatrijalni blok.

Infarkt miokarda

Primena digoksina u periodu neposredno nakon infarkta miokarda nije kontraindikovana. Međutim, upotreba inotropnih lekova kod nekih pacijenata u ovom kliničkom stanju može dovesti do nepoželjnog povećanja potrebe miokarda za kiseonikom i ishemije, dok neke retrospektivne studije ukazuju da je digoksin povezan s povećanim rizikom od smrti. Mora se imati na umu mogućnost pojave aritmija kod pacijenata koji nakon infarkta miokarda mogu imati hipokalemiju i verovatno su hemodinamski nestabilni. Takođe ne treba zanemariti ograničenja nametnuta na taj način prilikom direktne srčane kardioverzije.

Amiloidoza srca

Lečenje digoksinom generalno treba izbegavati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom udruženom sa srčanom amiloidozom. Međutim, ako alternativni tretmani nisu odgovarajući, digoksin se može koristiti za kontrolu ventrikularne brzine kod pacijenata sa srčanom amiloidozom i atrijalnom fibrilacijom.

Miokarditis

Digoksin retko može izazvati vazokonstrikciju i stoga njegovu primenu treba izbegavati kod pacijenata sa miokarditisom.

Oboljenje srca usled bolesti beri-beri

Pacijenti sa beri-beri srčanim oboljenjem mogu da neadekvatno odgovore na terapiju digoksinom ako se osnovni nedostatak tiamina ne leči istovremeno.

Konstriktivni perikarditis

Digoksin ne treba primenjivati kod konstriktivnog perikarditisa osim ako se ne primenjuje za kontrolu ventrikularne brzine kod atrijalne fibrilacije ili za poboljšanje sistolne disfunkcije.

Test opterećenja

Digoksin poboljšava toleranciju na napor kod pacijenata sa poremećajem sistolne disfunkcije leve komore i normalnim sinusnim ritmom. Ovo može, ali i ne mora biti povezano s poboljšanjem hemodinamskog profila. Međutim, korist od digoksina kod pacijenata sa supraventrikularnim aritmijama je najočiglednija u mirovanju, manje očigledna tokom fizičke aktivnosti.

Obustava

Kod pacijenata koji primaju diuretike i ACE inhibitor, ili samo diuretike, pokazalo se da ukidanje digoksina dovodi do kliničkog pogoršanja.

Elektrokardiografija

Primena terapijskih doza digoksina može uzrokovati produženje PR intervala i depresiju ST segmenta na elektrokardiogramu.

Digoksin može izazvati lažno pozitivne ST-T promene na elektrokardiogramu tokom testa opterećenja. Ovi elektrofiziološki efekti odražavaju očekivani efekat leka i ne ukazuju na toksičnost.

Teška respiratorna bolest

Pacijenti s teškim respiratornim bolestima mogu imati povećanu osetljivost miokarda na glikozide digitalisa.

Hipokalemija

Hipokalemija senzibiliše miokard na delovanje kardiotoničnih glikozida. Hipoksija, hipomagnezemija i hiperkalcemija

Hipoksija, hipomagnezemija i izražena hiperkalcemija povećavaju osetljivost miokarda na kardiotonične glikozide.

Oboljenje štitaste žlezde

Davanje digoksina pacijentu sa oboljenjem štitaste žlezde zahteva oprez. Kada je smanjena funkcija štitne žlezde treba primeniti nižu inicijalnu dozu i dozu održavanja digoksina. Kod hipertireoidizma postoji relativna rezistencija na digoksin i mogu biti potrebne veće doze. Tokom lečenja tireotoksikoze, dozu treba smanjiti dok se tireotoksikoza ne stavi pod kontrolu.

Malapsorpcija

Pacijentima sa sindromom malapsorpcije ili gastrointestinalnim rekonstrukcijama mogu biti potrebne veće doze digoksina.

Hronična kongestivna srčana insuficijencija

Iako mnogi pacijenti s hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom imaju koristi od akutne primene digoksina, postoje neki kod kojih to ne dovodi do stalnog, značajnog ili trajnog hemodinamskog poboljšanja. Stoga je važno proceniti odgovor svakog pacijenta pojedinačno kod dugotrajne primene leka.

Kardioverzija jednosmernom strujom

Rizik od izazivanja opasnih aritmija kod kardioverzije jednosmernom strujom znatno je povećan u prisustvu toksičnosti digitalisa i proporcionalan je primenjenoj energiji kardioverzije. Za elektivnu kardioverziju jednosmernom strujom kod pacijenta koji uzima digoksin, lek treba obustaviti 24 h pre nego što se izvrši kardioverzija. U urgentnim stanjima, kao što je srčani zastoj pri pokušaju kardioverzije, treba primeniti najmanju efektivnu energiju.

Kardioverzija jednosmernom strujom je neprikladna u lečenju aritmija za koje se smatra da su uzrokovane kardiotoničnim glikozidima.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 168 mg alkohola u jednoj ampuli. Količina alkohola u jednoj ampuli ovog leka odgovara količini koja se nalazi u manje od 5 mL piva ili 2 mL vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom leku neće imati nikakav značajan uticaj.

Ovaj lek sadrži 824 mg propilenglikola u jednoj ampuli. Istovremena primena sa supstratom alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne neželjene reakcije kod novorođenčadi.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.suštinski je bez natrijuma.

Interakcije mogu nastati usled delovanja na bubrežnu ekskreciju, vezivanje u tkivima, vezivanje za proteine plazme, distribuciju u organizmu, resorptivni kapacitet creva, aktivnost P-glikoproteina i osetljivost na digoksin. Razmatranje mogućnosti interakcije uvek kada se planira istovremena terapija je najbolja mera opreza, a provera serumske koncentracije digoksina se preporučuje pri pojavi bilo kakve sumnje.

Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Dakle, inhibitori P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju digoksina u krvi tako što povećavaju njegovu resorpciju i/ili smanjujući njegov renalni klirens (videti odeljak 5.2). Indukcija P-glikoproteina može dovesti do smanjenja koncentracije digoksina u plazmi.

Kombinacije koje treba izbegavati

Lekovi koji mogu povećati efekte digoksina kada se primenjuju istovremeno:

Digoksin, u kombinaciji s lekovima koji blokiraju beta-adrenoreceptore, može povećati atrio-ventrikularno vreme sprovođenja.

Lekovi koja uzrokuju hipokalemiju ili intracelularni nedostatak kalijuma mogu uzrokovati povećanu osetljivost na digoksin. Ovi lekovi uključuju soli litijuma, kortikosteroide, karbenoksolon i neke diuretike. Pri istovremenoj primeni s diureticima Henleove petlje ili hidrohlorotiazidom treba pažljivo pratiti serumske elektrolite i funkcije bubrega.

Kalcijum, posebno ako se brzo primenjuje direktno intravenskim putem, može izazvati ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata.

Simpatomimetici imaju direktne pozitivne hronotropne efekte koji mogu podstaći srčane aritmije i takođe dovesti do hipokalemije, što može dovesti do ili pogoršati srčane aritmije. Istovremena primena digoksina i simpatomimetika može povećati rizik od srčanih aritmija.

Kombinacije koje zahtevaju oprez

Lekovi koji mogu povećati efekte digoksina kada se primjenjuju istovremeno:

amjodaron, kanagliflozin, daklatasvir, flibanserin, flekainid, prazosin, propafenon, kinidin, spironolakton, makrolidni antibiotici, npr. eritromicin i klaritromicin, tetraciklin (i eventualno drugi antibiotici), gentamicin, isavukonazol, itrakonazol, ivakaftor, kinin, trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, mirabegron, nefazodon, atorvastatin, ciklosporin, epoprostenol (prolazni), antagonisti receptora za vazopresin (tolvaptan i konivaptan), karvedilol, ritonavir/terapija koja sadrži ritonavir, taleprevir, dronedaron, ranolazin, simeprevir, telmisartan, lapatinib, tikagrelor, vandetanib, velpatasvir, venetoklaks i vemurafenib. Treba biti oprezan kada se bilo koji od gore navedenih lekova koristi u kombinaciji s digoksinom. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju digoksina.

Istovremena primena digoksina i senozida može biti povezana s umerenim povećanjem rizika od toksičnosti digoksina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Pacijenti koji primaju digoksin su podložniji efektima hiperkalemije izazvane suksametonijumom. Istovremena primena lapatiniba s oralno primenjenim digoksinom rezultirala je povećanjem PIK digoksina. Treba biti oprezan pri doziranju digoksina istovremeno s lapatinibom.

Lekovi koji modifikuju vaskularni tonus aferentnih i eferentnih arteriola mogu promeniti glomerularnu filtraciju. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI) i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) smanjuju vazokonstrikciju eferentnih arteriola posredovanu angiotenzinom II, dok nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) i inhibitori enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) smanjuju vazodilataciju aferentnih arteriola indukovanu prostaglandinima. ARB, ACEI, NSAIL i COX-2 inhibitori nisu značajno promenili farmakokinetiku digoksina ili nisu promenili farmakokinetičke parametre na dosledan način. Međutim, ovi lekovi mogu promeniti funkciju bubrega kod nekih pacijenata, što rezultuje sekundarnim povećanjem digoksina.

Blokatori kalcijumskih kanala mogu ili povećati ili ne uticati na promenu nivoa digoksina u serumu. Verapamil, felodipin i tiapamil povećavaju nivoe digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu povećati ili nemaju efekta na nivoe digoksina u serumu, dok izradipin ne uzrokuje promene. Blokatori kalcijumovih kanala su takođe poznati po ispoljavanju depresornog dejstva na sinoatrijalno i atrioventrikularno nodalno sprovođenje, naročito diltiazem i verapamil.

Inhibitori protonske pumpe (PPI) mogu povećati nivoe digoksina u plazmi. Omeprazol povećava resorpciju nepromenjenog digoksina i smanjuje metabolizam gastrointestinalnom traktu, što rezultira povećanjem nivoa digoksina u plazmi. Slični efekti su prijavljeni i kod pantoprazola i rabeprazola u manjoj meri.

Lekovi koji mogu smanjiti efekte digoksina kada se primenjuju istovremeno:

Antacidi, neki zapreminski laksativi, kaolin-pektin, akarboza, neomicin, penicilamin, rifampicin, neki citostatici, metoklopramid, sulfasalazin, adrenalin, salbutamol, holestiramin, fenitoin, biljni preparati koji sadže kantarion (Hypericum Perforatum), bupropion i suplementi koji se unose sa hranom.

Bupropion i njegov glavni cirkulišući metabolit, sa i bez digoksina, stimulirali su transport digoksina posredovan OATP4C1. Digoksin je identifikovan kao supstrat za aOATP4C1 na bazolateralnoj strani proksimalnih renalnih tubula. Vezivanje bupropiona i njegovih metabolita za OATP4C1 bi moglo povećati transport digoksina i stoga povećati bubrežnu sekreciju digoksina.

Ostale interakcije

Milrinon ne utiče na koncentracije digoksina u serumu u ravnotežnom stanju.

Plodnost

Nema podataka o teratogenom potencijalu digoksina.

Nema dostupnih informacija o uticaju digoksina na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Primena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, mada kod trudnica za razliku od žena koje nisu u drugom stanju doziranje i kontrola mogu biti manje predvidive, a neke mogu zahtevati povećanu dozu digoksina tokom trudnoće. Kao sa svim lekovima, primenu digoksina treba razmatrati samo kada očekivana klinička korist od tretmana za majku prevazilazi bilo koji mogući rizik za fetus u razvoju.

Uprkos velikoj prenatalnoj izloženosti preparatima digitalisa, nisu zapaženi značajni štetni efekti na fetus ili novorođenče u uslovima održavanja koncentracija digoksina u serumu majke u okviru normalnog raspona. Iako je spekulisano da direktni efekat digoksina na miometrijum može da dovede do relativne nedonešenosti i niske telesne mase na rođenju, nije moguće isključiti doprinos same bolesti srca. Kod trudnica, digoksin je uspešno primenjivan za tretman tahikardije i kongestivne srčane insuficijencije fetusa.

Zapažena su neželjena dejstva na fetus, kod majki intoksikovanih digitalisom. Dojenje

Iako se digoksin izlučuje u majčino mleko, količine su minimalne i dojenje nije kontraindikovano.

S obzirom na to da su zabeleženi poremećaji vida i centralnog nervnog sistema kod pacijenata koji su primali digoksin, pacijenti treba da obrate dodatno pažnju pre upravljanja vozilima, rukovanja mašinama ili izvršavanja potencijalno opasnih aktivnosti.

Generalno, neželjene reakcije na digoksin su dozno-zavisne i javljaju se pri većim dozama od onih koje su potrebne za postizanje terapijskog efekta.

U skladu sa tim, neželjene reakcije su manje verovatne kada se digoksin primenjuje u okviru preporučenog opsega doza ili opsega terapijskih koncentracija u serumu i kada se obraća pažnja na istovremeno primenjivane lekove i postojeća stanja.

Neželjena dejstva su klasifikovana po učestalosti i klasi sistema organa. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do <1/10); povremena (≥ 1/1000 do <1/100); retka (≥ 1/10 000 do <1/1000); veoma retka (<1/10 000), uključujući izolovane slučajeve. Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su uglavnom dobijena iz podataka iz kliničkih studija. Incidenca učestalosti kod placeba je uzeta u obzir. Neželjene reakcije na lek koje su identifikovane u postmarketinškom praćenju se smatraju retkim ili veoma retkim (uključujući izolovane slučajeve).

Poremećaji krvi i limfnog sistema Veoma retka: Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma retka: Smanjen apetit

Psihijatrijski poremećaji Povremena: Depresija

Veoma retka: Psihoza, apatija, konfuzija

Poremećaji nervnog sistema

Česta: Poremećaji centralnog nervnog sistema, vrtoglavica Veoma retka: Glavobolja

Poremećaji oka

Česta: Poremećaj vida (zamućen vid ili ksantopija)

Kardiološki poremećaji

Česta: Aritmija, poremećaji u sprovođenju, bigeminija, trigeminija, produženje PR intervala, sinusna bradikardija

Veoma retka: Supraventrikularna tahiaritmija, tahikardija pretkomora (sa ili bez bloka), supraventrikularna tahikardija (nodalna tahikardija), ventrikularne ekstrasistole, prevremena ventrikularna kontrakcija i depresija ST segmenta.

Gastrointestinalni poremećaji Česta: Mučnina, povraćanje, dijareja

Veoma retka: Intestinalna ishemija, gastrointestinalna nekroza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: Kožni osip, urtikarijalnog ili skarlatinoformnog oblika, koji može biti praćen izraženom eozinofilijom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma retka: Ginekomastija, može se javiti u slučajevima kada se lek koristi duže vreme.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Veoma retka: Zamor, slabost, malaksalost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Simptomi i znaci toksičnosti obično su slični onima opisanim u odeljku 4.8 Neželjena dejstva, ali mogu biti češći i ozbiljniji.

Znaci i simptomi toksičnosti digoksina postaju učestaliji kada su vrednosti digoksina iznad 2,0 nanograma/mL (2,56 nanomola/L), mada postoje značajne interindividualne razlike. Međutim, u odlučivanju da li su simptomi uzrokovani digoksinom, značajni faktori su kliničko stanje, nivoi elektrolita u serumu kao i funkcija štitaste žlezde (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, upotreba digoksina je povezana sa povećanom smrtnošću; pacijenti s niskom koncentracijom kalijuma pre dijalize su najviše izloženi riziku.

Odrasli

Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, kliničkom opservacijom utvrđeno je da polovina pacijenata umire pri prekomernim dozama digoksina od 10 do 15 mg. Ukoliko je odrasla osoba bez kardiološkog oboljenja unela vise od 25 mg digoksina nastaju smrt ili progresivna toksičnost koja odgovara samo na terapiju sa Fab fragmentima digoksin vezujućih antitela.

Kardiološke manifestacije

Kardiološke manifestacije su najčešći i najozbiljniji znakovi kako akutne tako i hronične toksičnosti. Maksimalni kardiološki efekti po pravilu nastupaju 3 do 6 sati nakon predoziranja, i mogu se održavati tokom narednih 24 sata ili duže. Toksičnost digoksina može dovesti do gotovo svakog tipa aritmije. Česti su različiti poremećaji ritma kod istog pacijenta. Oni uključuju paroksizmalnu atrijalnu tahikardiju sa varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani nodalni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (sa veoma malim varijacijama frekvence kontrakcije komora) i dvosmernu ventrikularnu tahikardiju.

Prevremene ventrikularne kontrakcije su često najranija i najčešća aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takođe često javljaju.

Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma česte.

Srčani blokovi prvog, drugog i trećeg stepena i AV disocijacija su takođe česti. Rana toksičnost može da se manifestuje jedino produženjem PR intervala.

Ventrikularna tahikardija takođe može da bude manifestacija toksičnosti.

Srčani zastoj usled asistole ili ventrikularne fibrilacije uzrokovane toksičnošću digoksina je obično fatalan. Akutno masivno predoziranje digoksinom može dovesti od blage do izražene hiperkalemije zbog inhibicije natrijum-kalijum (Na+-K+) pumpe.

Hipokalemija može da doprinese toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Nekardiološke manifestacije

Gastrointestinalni simptomi su vrlo česti i kod akutne i kod hronične toksičnosti. Ovi simptomi prethode kardiološkim manifestacijama kod približno polovine pacijenata u većini izveštaja iz literature. Anoreksija, mučnina i povraćanje su u izveštajima prisutni sa učestalošću do 80%. Ovi simptomi su obično prisutni u ranoj fazi predoziranja.

Neurološke i vizuelne manifestacije javljaju i kod akutne i hronične toksičnosti. Vrtoglavica i razni poremećaji centralnog nervnog sistema, zamor i iscrpljenost su veoma česti. Najčešći poremećaj vida je promena prepoznavanja boje (predominacija žuto-zelene). Ovi neurološki i vizuelni simptomi mogu da perzistiraju čak i po povlačenju drugih znakova toksičnosti.

U hroničnoj toksičnosti mogu da dominiraju nespecifični ekstrakardijalni simptomi, kao što su iscrpljenost i slabost.

Pedijatrijska populacija

Kod dece uzrasta od 1 do 3 godine koja ne boluju od srčanih bolesti, kliničko praćenje pokazuje da prevelike doze digoksina od 6 do 10 mg predstavljaju doze koje dovode do smrtnog ishoda kod polovine pacijenata.

Ako je dete uzrasta od 1 do 3 godine bez srčanih bolesti progutalo više od 10 mg digoksina, ishod bi bio jednako fatalan kada nije bio primenjivan tretman sa Fab fragmentima.

Većina manifestacija hronične toksičnosti kod dece dešava se tokom ili brzo nakon predoziranja digoksinom.

Kardiološke manifestacije

Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih mogu se pojaviti i kod dece. Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija i ubrzana atrijalna fibrilacija javljaju se ređe u pedijatrijskoj populaciji.

Kod pedijatrijskih pacijenata će se verovatnije javiti poremećaj AV sprovođenja ili sinusna bradikardija.

Ventrikularna ektopija je ređa, međutim kod obilnog predoziranja zabeleženi su slučajevi ventrikularne ektopije, ventrikularna tahikardija i ventrikularna fibrilacija.

Kod novorođenčadi, česti znakovi trovanja su sinusna bradikardija ili sinusni zastoj i/ili produženje PR intervala. Sinusna bradikardija je česta kod odojčadi i dece. Kod starije dece, AV blokovi su najčešći poremećaji sprovođenja.

Za svaku aritmiju ili promenu u sprovođenju u srcu koje se razviju kod deteta koje prima digoksin treba smatrati da su izazvane digoksinom, dok dalje ispitivanje ne dokaže suprotno.

Nekardiološke manifestacije

Česte nekardiološke manifestacije slične onima koje se sreću kod odraslih su gastrointestinalne, manifestacije na centralni nervni sistem kao i vizuelne. Ipak, mučnina i povraćanje nisu česti kod odojčadi i male dece.

Pored neželjenih dejstava koja se javljaju pri primeni preporučenih doza, kod predoziranja su prijavljena i sledeća neželjena dejstva: gubitak telesne mase kod starijih starosnih grupa, zastoj u rastu kod odojčadi, abdominalni bol usled ishemije mezenterične arterije, pospanost i bihejvioralne smetnje, uključujući psihotičke manifestacije.

Terapija

Ubrzo nakon ingestije, kao što je akcidentalno ili namerno samo-trovanje, doza opterećenja dostupna za resorpciju može da se smanji lavažom želuca. Ispiranje želuca povećava tonus vagusa i može precipitirati ili pogoršati aritmije. Potrebno je razmotriti prethodnu primenu atropina ukoliko se obavlja ispiranje želuca. Tretman digitalis Fab antitelima obično eliminiše potrebu za izvođenjem ispiranja želuca. U retkim slučajevima u kojima je indikovano ispiranje želuca, treba da ga izvodite samo osobe s odgovarajućom obukom i stručnošću.

Pacijenti sa obimnim trovanjem digitalisom trebalo bi da prime velike doze aktivnog uglja, u cilju prevencije resorpcije i vezivanja digoksina u crevima tokom entero-enteričke recirkulacije.

Ako je prisutna hipokalemija, treba je korigovati suplementima kalijuma, oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. U slučajevima ingestije velikih količina digoksina može da se razvije hiperkalemija, usled oslobađanja kalijuma iz skeletnih mišića. Pre primene kalijuma kod predoziranja digoksinom, mora se utvrditi vrednosti kalijuma u serumu.

Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog vodiča srčanog ritma (pacemaker) može da bude neophodna. Ventrikularne aritmije mogu da odgovore na lidokain ili fenitoin.

Dijaliza nije posebno efikasna u otklanjanju digoksina iz organizma kod potencijalno životno ugrožavajućeg trovanja.

Digoksin-specifična Fab antitela su specifičan i vrlo efikasan tretman za toksičnost digoksina. Intravensku primenu digoksin-specifičnih (ovčjih) fragmenata antitela (Fab) prati brza reverzija komplikacija povezanih sa ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima. Za detalje, potrebno je konsultovati literaturu vezanu za fragmente antitela.