Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na oko, antineovaskularizujući agensi.

ATC šifra: S01LA09

Mehanizam dejstva

Faricimab je humanizovano bispecifično imunoglobulinsko G1 (IgG1) antitelo koje deluje tako da neutrališe i angiopoietin-2 (Ang-2) i vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A), čime inhibira dva različita signalna puta.

Ang-2 uzrokuje vaskularnu nestabilnost tako što podstiče destabilizaciju endotela, gubitak pericita i patološku angiogenezu, čime povećava vaskularno propuštanje (engl. leakage) i pospešuje zapaljenje. Takođe čini krvne sudove osetljivima na aktivnost VEGF-A što dovodi do dalje destabilizacije krvnih sudova. Ang-2 i VEGF-A sinergistički povećavaju propustljivost krvnih sudova i pospešuju neovaskularizaciju.

Dvojnom inhibicijom Ang-2 i VEGF-A, faricimab smanjuje propustljivost i zapaljenje krvnih sudova, inhibira patološku angiogenezu i ponovno uspostavlja stabilnost krvnih sudova.

Farmakodinamska dejstva

U četiri studije faze III opisane u nastavku zabeleženo je smanjenje medijana koncentracija slobodnog Ang-2 i slobodnog VEGF-A u oku u odnosu na početnu vrednost, koje je zabeleženo od 7. dana pa nadalje.

nAMD

U studijama TENAYA i LUCERNE, terapijske odluke u vremenskim tačkama za procenu aktivnosti bolesti (20. i 24. nedelja) donošene su na osnovu objektivnih, unapred definisanih vidnih i anatomskih kriterijuma, kao i na osnovu kliničke procene ordinirajućeg lekara.

Srednja vrednost smanjenja centralne debljine makule (engl. central subfield thickness, CST) od početne vrednosti do vrednosti u vreme posete radi procene primarnog parametra efikasnosti (prosečna vrednost za 40–48. nedelju) bila je uporediva sa vrednostima zabeleženim primenom aflibercepta i iznosila je -137 mikrometara, odnosno -137 mikrometara kod pacijenata lečenih faricimabom koji se primenjivao u intervalima od najviše 16 nedelja u odnosu na -129 mikrometara, odnosno -131 mikrometar kod pacijenata lečenih afliberceptom u ispitivanjima TENAYA, odnosno LUCERNE. Ove srednje vrednosti smanjenja CST su se održale tokom 2 godine.

U oba ispitivanja je u 48. nedelji zabeleženo uporedivo dejstvo faricimaba i aflibercepta na smanjenje intraretinalne tečnosti (engl. intraretinal fluid, IRF) i subretinalne tečnosti (engl. subretinal fluid, SRF), kao i odvajanja pigmentnog epitela (PED). Dejstva na IRF, SRF i PED su se održala u 2. godini.Takođe su zabeležene i uporedive promene ukupne površine lezije horoidne neovaskularizacije (engl. Choroidal neovascularization, CNV) i smanjenje površine propuštanja CNV u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata lečenih faricimabom i afliberceptom.

DME

U studijama YOSEMITE i RHINE, anatomski parametri povezani sa makularnim edemom bili su deo procene aktivnosti bolesti na osnovu koje su donošene odluke o lečenju.

Srednja vrednost smanjenja CST od početka ispitivanja do posete radi procene primarnog parametra efikasnosti (prosečna vrednost za 48–56. nedelju) bila je brojčano veća od one zabeležene sa afliberceptom, pa je u ispitivanju YOSEMITE iznosila -207 mikrometara kod pacijenata koji su primali faricimab svakih 8 nedelja, odnosno -197 mikrometara kod onih koji su ga primali prema prilagodljivom režimu primene u intervalima od najviše 16 nedelja prema -170 mikrometara kod pacijenata koji su primali aflibercept svakih 8 nedelja, dok su u ispitivanju RHINE te vrednosti iznosile 196 mikrometara, 188 mikrometara, odnosno 170 mikrometara. Konzistentna smanjenja CST su zabeležena do kraja 2. godine. U obe studije je procenat pacijenata koji su postigli izostanak IRF i

odsustvo DME (definisan kao dostizanje CST manje od 325 mikrometara) tokom 2 godine bio veći u obe grupe lečene faricimabom nego u onoj koja je primala aflibercept.

Klinička efikasnost i bezbednost

nAMD

Bezbednost i efikasnost faricimaba procenjivane su u dve randomizovane, multicentrične, dvostruko slepe, aktivnim komparatorom kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti sprovedene kod pacijenata sa nAMD, pod nazivom TENAYA i LUCERNE. Uključeno je ukupno 1329 pacijenata, a 1135 (85%) pacijenata završilo je ispitivanja do kraja 112. nedelje. Ukupno 1326 pacijenata je primilo najmanje jednu dozu leka (664 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 50 do 99 godina, sa srednjom vrednošću [standardna devijacija; SD] od 75,9 (8,6) godina.

U obe studije su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1 : 1 u jednu od dve terapijske grupe:

• faricimab 6 mg u intervalima od najviše 16 nedelja nakon četiri početne mesečne doze,

• aflibercept 2 mg svakih 8 nedelja nakon tri početne mesečne doze.

  Nakon primene prve četiri mesečne doze (0, 4, 8. i 12. nedelja) pacijenti randomizovani za lečenje faricimabom primali su lek svakih 16 nedelja, svakih 12 nedelja ili svakih 8 nedelja, u zavisnosti od procene aktivnosti bolesti u 20. i 24. nedelji. Aktivnost bolesti procenjivala se na osnovu objektivnih unapred definisanih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST) kriterijuma, kao i kliničke procene ordinirajućeg lekara o prisustvu makularnog krvarenja ili aktivnosti nAMD-a koji zahtevaju lečenje (samo u 24. nedelji). Pacijenti su nastavili da primaju lek u tim fiksnim intervalima do 60. nedelje bez dodatne terapije. Od 60. nedelje nadalje, pacijenti u grupi lečenoj faricimabom prešli su na prilagodljiv režim primene, prema kom se njihov interval lečenja mogao promeniti, tj. produžiti za najviše 4 nedelje (do primene svakih 16. nedelja) ili smanjiti do intervala primene svakih 8 nedelja na osnovu automatizovane, objektivne procene unapred definisanih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST i makularno krvarenje) kriterijuma aktivnosti bolesti. Pacijenti u grupi koja je primala aflibercept nastavili su sa primenom leka svakih 8 nedelja tokom celog perioda ispitivanja. Obe studije su trajale 112 nedelja.

  Rezultati

  Obe studije su pokazale efikasnost pri primarnoj proceni parametra efikasnosti, definisanu kao srednju vrednost promene BCVA u odnosu na početnu vrednost uz prosek iz poseta u 40, 44. i 48. nedelji, merenu skorom slova iz Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (tabela 2 i tabela 3). U obe studije pacijenti lečeni faricimabom u intervalima od najviše 16 nedelja imali su srednju promenu BCVA u odnosu na početnu vrednost koja je bila neinferiorna onoj zabeleženoj kod pacijenata lečenih afliberceptom svakih 8 nedelja u 1. godini, i ta poboljšanja vida su se održala do 112. nedelje. Na slici 1 su prikazana poboljšanja BCVA od početka ispitivanja do 112. nedelje.

  Procenat pacijenata za svaki od tri intervala lečenja u 112. nedelji studija TENAYA i LUCERNE iznosio je:

• svakih 16 nedelja, 59% i 67%

• svakih 12 nedelja, 15% i 14%

• svakih 8 nedelja, 26% i 19%

Tabela 2: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti^a i u 2. godini^b u studiji TENAYA

aProsek 40., 44. i 48. nedelje; bProsek 104., 108. i 112. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval) LS: metoda najmanjih kvadrata (engl. least square)

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Tabela 3: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti^a i u 2. godini^b u studiji LUCERNE

aProsek 40., 44. i 48. nedelje; bProsek 104., 108. i 112. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Srednja promena BCVA (ETDRS slova)

Slika 1: Srednja vrednost promene oštrine vida od početka ispitivanja do 2. godine (112. nedelja); kombinovani podaci iz studija TENAYA i LUCERNE

I u studiji TENAYA, i u studiji LUCERNE poboljšanja BCVA i CST od početka studije do 60. nedelje bila su uporediva u obe terapijske grupe i odgovarala su poboljšanjima zabeleženim u 48. nedelji.

U 60. nedelji, 46% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 16 nedelja. Među njima je 69% pacijenata iz obe studije nastavilo da prima terapiju svakih 16 nedelja do kraja 112. nedelje bez skraćivanja intervala lečenja.

U 60. nedelji, 80% pacijenata u studiji TENAYA, odnosno 78% pacijenata u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalu od ≥ 12 nedelja (svakih 16 ili svakih 12 nedelja). Među njima je 67%, odnosno 75% pacijenata nastavilo da prima terapiju u intervalu od ≥ 12 nedelja do kraja 112. nedelje bez skraćivanja intervala lečenja na manje od 12 nedelja.

U 60. nedelji, 33% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 12 nedelja. Među njima je 3,2% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 0% pacijenata iz studije LUCERNE nastavilo da prima terapiju svakih 12 nedelja do kraja 112. nedelje.

U 60. nedelji, 20% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 22% pacijenata iz studije LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 8 nedelja. Među njima je 34% pacijenata iz studije TENAYA, odnosno 30% pacijenata iz studije LUCERNE nastavilo da prima terapiju svakih 8 nedelja do kraja

112. nedelje.

Rezultati za efikasnost u svim podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. podgrupama prema godinama života, polu, rasi, početnoj oštrini vida, tipu lezija i veličini lezija) u svakoj studiji pojedinačno i u objedinjenoj analizi odgovarali su rezultatima u celokupnim populacijama.

U obe studije je faricimab primenjen u intervalima od najviše 16 nedelja pokazao poboljšanje unapred definisanog parametra procene efikasnosti – srednju vrednost promene kompozitnog skora upitnika za procenu funkcije vida Nacionalnog instituta za bolesti oka (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) od početka studije do 48. nedelje, koja je bila uporediva sa onom kada je aflibercept primenjen svakih 8 nedelja i nadmašila graničnu vrednost od 4 boda.

Veličina tih promena je odgovarala povećanju BCVA za 15 slova.

U 112. nedelji incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom oku iznosila je 53,9% u grupi lečenoj faricimabom i 52,1% u grupi lečenoj afliberceptom, dok je incidenca neželjenih događaja van oka iznosila 73,3% i 74,3% za navedene grupe (videti odeljke 4.8).

DME

Bezbednost i efikasnost faricimaba procenjivane su u dve randomizovane, multicentrične, dvostruko slepe, aktivnim komparatorom kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti (YOSEMITE i RHINE) sprovedene kod pacijenata sa DME. U dve studije je bio uključen ukupno 1891 pacijent, a 1622 pacijenta (86%) završila su studije do 100. nedelje. Ukupno 1887 pacijenata primilo je najmanje jednu dozu do 56. nedelje (1262 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 24 do 91 godine, sa srednjom vrednošću [SD] od 62,2 [9,9] godina. Ukupna populacija je uključivala i pacijente koji prethodno nisu primali inhibitore VEGF (78%) i one koji su pre učestvovanja u studiji bili lečeni inhibitorima VEGF (22%). U obe studije su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje jednog od sledeća tri terapijska režima:

• faricimab 6 mg svakih 8 nedelja nakon prvih 6 mesečnih doza,

• faricimab 6 mg prema prilagodljivom režimu primene u intervalima od najviše 16 nedelja primenjivanom u intervalima od 4, 8, 12 ili 16 nedelja nakon prve 4 mesečne doze,

• aflibercept 2 mg svakih 8 nedelja nakon prvih 5 mesečnih doza.

U grupi koja je primala prilagodljivu dozu svakih 16 nedelja, doziranje je vršeno u skladu sa standardizovanim pristupom „leči i produži”. Interval primene mogao se povećavati u koracima od 4 nedelje ili smanjivati u koracima od 4 ili 8 nedelja, u zavisnosti od anatomskih i/ili vizuelnih ishoda na osnovu podataka prikupljenih isključivo pri posetama radi primene studijskog leka.

Rezultati

Obe studije su pokazale efikasnost pri primarnoj proceni parametra efikasnosti, definisanu kao srednju vrednost promene BCVA od početka do 1. godine (prosek iz poseta u 48, 52. i 56. nedelji) merenu skorom slova ETDRS. U obe studije pacijenti lečeni faricimabom u intervalima od najviše 16 nedelja imali su srednju promenu BCVA u odnosu na početnu vrednost koja je bila neinferiorna onoj zabeleženoj kod pacijenata lečenih afliberceptom svakih 8 nedelja tokom 1. godine, a to poboljšanje vida se održalo do kraja 2. godine.

Nakon primene početne 4 doze jednom mesečno, pacijenti lečeni faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja mogli su ukupno primiti najmanje 6, a najviše 21 injekciju do kraja

96. nedelje. U 52. nedelji studije YOSEMITE, odnosno RHINE 74%, odnosno 71% pacijenata lečenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja postigao je interval primene od 16 ili 12 nedelja (53%, odnosno 51% pacijenata primalo je lek svakih 16 nedelja, a njih 21%, odnosno 20% svakih 12 nedelja). Među tim pacijentima, 75% u studiji YOSEMITE i 84% u studiji RHINE je nastavilo da prima lek u intervalima od ≥ 12 nedelja do kraja 96. nedelje bez skraćivanja intervala primene na manje od 12 nedelja; među pacijentima koji su u 52. nedelji primali lek svakih 16 nedelja njih 70% u studiji YOSEMITE, odnosno 82% u studiji RHINE nastavilo je da prima lek u istom tom intervalu do kraja 96. nedelje bez skraćivanja intervala primene. U 96. nedelji obe studije 78% pacijenata lečenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedelja postiglo je interval primene od 16 ili 12 nedelja (60%, odnosno 64% pacijenata primalo je lek svakih 16 nedelja, a njih 18%, odnosno 14% svakih 12 nedelja). Kod 4%, odnosno 6% pacijenata u studijama YOSEMITE i RHINE interval primene produžen je na 8 nedelja i održao se na ≤ 8 nedelja do kraja 96. nedelje; 3%, odnosno 5% pacijenata primalo je lek samo u intervalima od 4. nedelje do kraja 96. nedelje.

Detaljni rezultati analiza studija YOSEMITE i RHINE prikazani su u tabeli 4, tabeli 5 i na slici 2 u nastavku.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti u 1. godini^a i u 2.^b godini studije YOSEMITE

aProsek 48, 52, 56. nedelje; bProsek 92, 96, 100. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS: metoda najmanjih kvadrata

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti pri posetama radi procene primarnih parametara efikasnosti u 1. godini^a i u 2.^b godini studije RHINE

aProsek 48, 52, 56. nedelje; bProsek 92, 96, 100. nedelje BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije LS: metoda najmanjih kvadrata

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Slika 2: Srednja vrednost promene oštrine vida od početka do 2 godine (100. nedelja); kombinovani podaci iz studija YOSEMITE i RHINE

Rezultati efikasnosti kod pacijenata koji pre učešća u studiji nisu primali anti-VEGF terapiju i u svim podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. prema godinama života, polu, rasi, početnom HbA1c, početnoj oštrini vida) u svakoj studiji odgovarali su rezultatima u celokupnim populacijama.

U obe studije je faricimab primenjen na svakih 8 nedelja i kao prilagodljivo doziranje u intervalima od najviše 16 nedelja pokazao poboljšanje unapred definisanog parametra praćenja efikasnosti srednje vrednosti promene kompozitnog skora NEI VFQ-25 od početka studije do 52. nedelje, koja je bila uporediva sa primenom aflibercepta svakih 8 nedelja i nadmašila graničnu vrednost od 4 boda.

Faricimab primenjen na svakih 8 nedelja i kao prilagodljivo doziranje u intervalima od najviše 16 nedelja takođe je pokazao klinički značajno poboljšanje unapred definisanog parametra praćenja efikasnosti promene skorova NEI VFQ-25 za aktivnosti koje zahtevaju vid na blizinu, vid na daljinu i vožnju od početka do 52. nedelje, a koja su bila uporediva sa primenom aflibercepta svakih 8 nedelja. Veličina tih promena je odgovarala povećanju BCVA za 15 slova. Uporedivi procenti pacijenata lečenih faricimabom na svakih 8 nedelja, prilagodljivim doziranjem faricimaba u intervalima od najviše 16 nedelja i aflibercepta svakih 8 nedelja su imali klinički značajno poboljšanje kompozitnog skora NEI VFQ-25 od ≥ 4 boda od početka do 52. nedelje, što je bila unapred definisan parametar praćenja efikasnosti. Ti rezultati održani su u 100. nedelji.

Dodatni ključni ishod za efikasnost u studijama DME bila je promena rezultata na skali za procenu stepena težine dijabetičke retinopatije iz Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) od početka studije do 52. nedelje. Od 1891 pacijenta uključenog u studije YOSEMITE i RHINE, 708 odnosno 720 bilo je pogodno za procenu parametara praćenja efikasnosti za DR.

Skorovi ETDRS-DRSS kretali su se u rasponu od 10 do 71 na početku.

Većina pacijenata, približno 60%, imala je umerenu do tešku neproliferativnu DR (DRSS 43/47/53) na početku.

Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje prikazan je u tabeli 6 i tabeli 7 u nastavku.

Tabela 6: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje u studiji YOSEMITE (populacija kod koje je mogla da bude procenjena DR)

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanom.

Tabela 7: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedelje u studiji RHINE (populacija kod koje je mogla da bude procenjena DR)

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje procenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu lečenu afliberceptom za poređenje između faricimaba svakih 8 nedelja i aflibercepta; ipak, odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa prilagodljivim režimom primene i aflibercepta sličan je goreprikazanoj.

Uticaj terapije kod pacijenata u podgrupama koje su mogle da budu procenjene (npr. po prethodno primljenoj anti-VEGF terapiji, godinama života, polu, rasi, početnom HbA1c i početnoj oštrini vida) u svakoj studiji generalno su odgovarali rezultatima u celokupnoj populaciji.

Uticaj terapije u podgrupama prema početnoj težini dijabetičke retinopatije bili su različiti, a najveća stopa poboljšanja DRSS rezultata za ≥ 2 nivoa primećena je među pacijentima sa umereno teškom i teškom neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom na početku studije, pri čemu je približno 90% pacijenata iz obe studije ostvarilo konzistentna poboljšanja nezavisno od terapijske grupe.

U 100. nedelji je incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom oku iznosila 49,7% u grupi lečenoj faricimabom svakih 8 nedelja, 49,2% u grupi lečenoj faricimabom u intervalima do 16 nedelja i 45,4% u grupi lečenoj afliberceptom svakih 8 nedelja, dok je incidenca neželjenih događaja van oka iznosila 73,0%, 74,2% i 75,7% za navedene grupe (videti odeljke 4.8).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja faricimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa nAMD i DME (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Faricimab se primenjuje intravitrealno kako bi ostvario lokalna dejstva u oku.

Resorpcija i distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize (uključujući nAMD i DME, N = 2246) procenjuje se da će se maksimalne koncentracije (C^max) slobodnog faricimaba u plazmi (nevezanog za VEGF-A i Ang-2) dostići približno 2 dana nakon primene doze. Procenjena srednja vrednost (±SD [standardna devijacija]) C^max u plazmi iznosi 0,23 (0,07) mikrogram/mL kod pacijenata sa nAMD i 0,22 (0,07) mikrogram/mL kod pacijenata sa DME. Procenjena srednja vrednost najmanjih koncentracija slobodnog faricimaba u plazmi nakon ponovljene primene svakih 8 nedelja iznosi 0,002 – 0,003 mikrogram/mL.

Faricimab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi (na osnovu C^max i PIK) u rasponu doza od 0,5 mg do 6 mg. Nakon primene jednom mesečno nije zabeležena akumulacija faricimaba ni u staklastom telu, ni u plazmi.

Predviđa se da su maksimalne koncentracije slobodnog faricimaba u plazmi približno 600 puta manje nego u očnoj vodici i približno 6000 puta manje nego u staklastom telu. Stoga nije verovatno da će doći do sistemskih farmakodinamskih dejstava, što dodatno podržava i izostanak značajnih promena koncentracije slobodnog VEGF i Ang-2 u plazmi nakon lečenja faricimabom u kliničkim studijama.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života i telesne mase na okularnu, odnosno sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nijedno od tih dejstava nije se smatralo klinički značajnim; nije potrebno prilagođavati dozu.

Biotransformacija i eliminacija

Faricimab je proteinski lek pa njegov metabolizam i eliminacija nisu u potpunosti opisani. Očekuje se da će se faricimab u lizozomima katabolisati do malih peptida i aminokiselina, koji se mogu izlučiti putem bubrega, slično kao i endogeni IgG.

Profil koncentracija faricimaba u plazmi kroz vreme opadao je paralelno sa profilom koncentracije u staklastom telu i očnoj vodici kroz vreme. Procenjena srednja vrednost poluvremena faricimaba u oku i njegovog prividnog sistemskog poluvremena iznosi 7,5 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

U četiri kliničke studije faze III, približno 60% (1149/1929) pacijenata randomizovanih za lečenje faricimabom je imalo ≥ 65 godina. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života na okularnu farmakokinetiku faricimaba. Dejstvo nije smatrano klinički značajnim. Kod pacijenata starih 65 godina i starijih nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetička analiza pacijenata iz svih kliničkih studija, od kojih je njih 64% imalo oštećenje funkcije bubrega (blago 38%, umereno 24%, teško 2%), nije ukazala ni na kakve razlike s obzirom na sistemsku farmakokinetiku faricimaba nakon intravitrealne primene. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne treba poduzimati posebne mere opreza u toj populaciji jer se metabolizam leka odvija proteolizom i ne zavisi od funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Ostale posebne populacije

Rasa ne utiče na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije se pokazalo da pol ima klinički značajan uticaj na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije potrebno prilagođavanje doze.