FERANT® 250mcg/5mL rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - FERANT 250mcg/5mL
Lek FERANT je indikovan kod odraslih za:
-
prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
-
prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.
Lek FERANT je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:
-
prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.
Lek FERANT se primenjuje isključivo pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba biti primenjen od strane zdravstvenog stručnjaka i pod odgovarajućim medicinskim nadzrom.
Doziranje
Odrasli
Kod odraslih se 250 mikrograma palonosetrona primenjuje u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije približno 30 minuta pre početka hemioterapije. Lek FERANT treba davati tokom 30 sekundi.
Efikasnost leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatriska populacija- deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)
20 mikrograma/kg palonosetrona primenjuje se u vidu pojedinačne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre početka hemioterapije (ukupna maksimalna doza ne sme prelaziti 1500 mikrograma).
Nema dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene ovog leka kod dece mlađe od 1 meseca. Postoje samo ograničeni podaci o primeni leka FERANT u prevenciji mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji su na hemodijalizi sa terminalnim stadijumom insuficijencije bubrega.
Način primene
Za intravensku primenu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
S obzirom da palonosetron može uticati na produžetak vremena prolaska sadržaja kroz debelo crevo, pacijente koji u svojoj istoriji bolesti imaju konstipaciju ili znake subakutne crevne opstrukcije treba pratiti nakon primene leka. Prijavljena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtevala hospitalizaciju a koja su povezana sa primenom 750 mikrograma palonosetrona.
Palonosetron nije doveo do klinički značajnog produžetka QTc intervala pri svim ispitivanim dozama. Specifična detaljna QT/QTc studija bila je sprovedena na zdravim dobrovoljacima u cilju dobijanja konačnih podataka uticaja palonosetrona na QT/QTc (videti poglavlje 5.1).
Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, potreban je oprez prilikom primene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili je verovatno da će razviti produženje QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa ličnom ili porodičnom istorijom produženog QT intervala, poremećaja elektrolitnog statusa, kongestivne srčane insuficijencije, bradiaritmija, poremećaja provodljivosti i kod pacijenata koji su na terapiji antiaritmicima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT intervala ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa. Potrebno je korigovati hipokalijemiju i hipomagnezemiju pre primene 5-HT3- antagonista.
Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma prilikom primene 5-HT3 antagonista primenjenih ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors- SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors- SNRI). Savetuje se adekvatno praćenje pacijenata zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.
Lek FERANT ne bi trebalo primenjivati u prevenciji ili terapiji mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije osim ako nije povezano sa primenom druge hemioterapije.
Ovaj lek sadrži 0,20 mmol natrijuma po ampuli (do 1,2 mmol pri najvišoj dozi). Ovo je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko enzima CYP2D6, sa neznatnim učešćem CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija palonosetron ne inhibira i ne indukuje izoenzim citohrom P450 pri klinički relevantnim koncentracijama.
Hemioterapijski agensi
U pretkliničkim studijama pokazano je da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost 5 ispitivanih hemioterapeutskih agenata (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).
Metoklopramid
U kliničkoj studiji nije pokazana značajna farmakokinetička interakcija između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije u stanju ravnoteže oralno primenjenog metoklopramida, koji je CYP2D6 inhibitor.
CYP2D6 induktori i inhibitori
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi pokazano je da nema značajnog efekta na klirens palonosetrona koji je primenjen istovremeno sa CYP2D6 induktorima (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amiodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertalin ili terbinafin).
Kortikosteroidi
Palonosetron se može bezbedno primenjivati sa kortikosteroidima.
Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je prijave slučajeva serotoninskog sindroma nakon istovremene primene 5-HT3 antagonista i drugih serotonergičkih lekova (uključujući SSRI i SNRI).
Drugi lekovi
Palonosetron se može bezbedno primenjivati sa analgeticima, antiemeticima, spazmoliticima i antiholinergicima.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu trudnoće, embrio/fetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog razvoja. Postoje samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu dobijeni iz studija na životinjama (videti odeljak 5.3).
Nema zabeleženih iskustava o primeni palonosetrona za vreme trudnoće. Zato palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko lekar proceni da je neophodno.
Dojenje
Budući da nije poznato da li se palonosetron izlučuje u majčino mleko, tokom terapije ovim lekom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.
Nisu sprovedene studije o uticaju palonosetrona na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom da palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, potrebno je upozoriti pacijente da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.
Najčešće primćene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primenom palonosetrona, tokom trajanja kliničke studije kod odraslih pri primeni doze od 250 mikrograma ovog leka (kod ukupno 633 pacijenta), bile su glavobolja (9 %) i konstipacija (5 %).
Tokom trajanja kliničkih studija primećene su sledeće neželjene reakcije, koje su moguće ili verovatno povezane sa primenom palonosetrona. Klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100), a veoma retke (<1/10000) neželjene reakcije prijavljene su tokom postmarketinškog perioda.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.
| Klasa sistema organa | Česte neželjene reakcije (≥1/100 do<1/10) | Povremene neželjene reakcije (≥1/1000 do<1/100) | Veoma retke neželjene reakcije * (<1/10000) |
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost, anafilaksa, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije i šok | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperkalijemija, poremećaji metabolizma, hipokalcemija, hipokalijemija, anoreksija, hiperglikemija, smanjenjeapetita | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost, euforično raspoloženje | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | Pospanost, nesanica, parestezija, hipersomnija, periferna senzornaneuropatija | |
| Poremećaji oka | Iritacija oka, ambliopija | ||
| Poremećaji uha i labrinta | Kinetoza, tinitus | ||
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija, bradikardija, ekstrasistole, ishemija miokarda, sinusna tahikardija, sinusna aritmija, supraventrikularneekstrasistole | ||
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija, hipertenzija, promena boje vena, proširenje vena | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Štucanje | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija, dijareja | Dispepsija, bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, suvoća |
| usta, flatulencija | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | Hiperbilirubinemija | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alergijski dermatitis, pruritični osip | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Artralgija | ||
| Poremećeji bubrega i urinarnog sistema | Retencija urina, glikozurija | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Astenija, pireksija, zamor, osećaj vrućine, simptomi slični gripu | Reakcije na mestu primene injekcije ** | |
| Ispitivanja | Porast koncentracije transaminaza, produžen QTc interval na EKG-u |
* iz postmarketinškog iskustva
** uključuje sledeće: osećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol
Pedijatrijska populacija
Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja prevencije mučnine i povraćanja usled primene visoko ili umereno emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primala pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/mL). Sledeće česte i povremene neželjene reakcije bile su prijavljene tokom primene palonosetrona, a ni jedna sa učestalošću > 1%.
| Klasa sistema organa | Česte neželjene reakcije (≥1/100 do <1/10) | Povremene neželjene reakcije (≥1/1000 do <1/100) |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Vrtoglavica, diskinezija |
| Kardiološki poremećaji | Produženje QT intervala na elektrokardiogramu, poremećaj provodljivosti, sinusna tahikardija | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj, dispneja, epistaksa | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alergijski dermatitis, pruritus, kožni poremećaj, urtikarija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija, bol na mestu primene infuzije, reakcije na mestu primene infuzije, bol |
Neželjene reakcije su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.
U kliničkim studijama sprovedenim na odraslima primenjivane su doze najviše do 6 mg. Grupa sa najvišom dozom pokazala je sličnu incidencu od pojave neželjenih reakcija u poređenju sa ostalim grupama i nisu zapažene dozno zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo verovatno, potrebno je primeniti simptomatsku terapiju. Iako nisu sprovedene studije dijalize, zbog velikog volumena distribucije, malo je verovatno da će biti efikasna terapija kod predoziranja palonosetronom.
Pedijatrijska populacija
Nije prijavljen ni jedan slučaj predoziranja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.
Farmakološki podaci - FERANT 250mcg/5mL
Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisi serotonina (5-HT3)
ATC šifra: A04AA05
Palonosetron je selektivni antagonista 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.
U dve randomizovane, dvostruko slepe studije gde je ukupno 1132 pacijenta primalo umereno emetogenu hemioterapiju koja je uključivala cisplatin ≤ 50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500 mg/m2 i doksorubicin > 25 mg/m2, vršeno je poređenje primene palonosetron i to 250 mikrograma i 750 mikrograma sa primenom 32 mg ondasetrona (poluvreme eliminacije 4 sata) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (poluvreme eliminacije 7,3 sata), intravenski primenjenog prvog dana, bez deksametazona.
U randomizovanoj dvostruko slepoj kliničkoj studiji u kojoj je ukupno 667 pacijenata primalo visoko emetogenu hemioterapiju koja je uključivala cisplatin ≥ 60 mg/m2, ciklofosfamid > 1500 mg/m2 i dakarbazin, vršeno je poređenje primene palonosetron 250 mikrograma i 750 mikrograma sa 32 mg ondasetrona
intravenski primenjenog prvog dana. Kod 67 % pacijenata deksametazon je bio primenjivan profilaktički pre primene hemioterapije.
Nisu dizajnirane pivotalne kliničke studije u cilju procene efikasnosti palonosetrona kod odložene pojave mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost praćena je tokom 0 - 24 sata, 24 - 120 sata i 0 - 120 sata. Rezultati kliničkih studija kod umereno i visoko emetogene hemioterapije sumirani su u sledećim tabelama.
Palonosetron nije pokazao inferioranost u poređenju sa komparatorima u akutnoj fazi emeze i kod umereno i kod visoko emetogenog režima.
Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana u kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata koji su učestvovali u prethodne 3 kliničke studije treće faze nastavilo je sa učešćem u sledećoj kliničkoj studiji otvorenog dizajna bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.
Tabela 1: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na ondasetron kod umereno emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n = 189) | Ondasetron 32 miligrama(n = 185) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (bez emeze i dodatne medikacije) | 97,5 % CI b | |||
| 0 - 24 sata | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8 %; 22,8 %] |
| 24 - 120 sati | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5 %; 30,3 %] |
| 0 - 120 sati | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4 %; 30,7 %] |
| Kompletna kontrola (kompletan odgovor ili uz blagu mučninu) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24 - 120 sati | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 - 120 sati | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Bez mučnine (Likertova skala) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24 - 120 sati | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0 - 120 sati | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
a ITT (Intent to treat) kohorta
b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05
Tabela 2: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na dolasetron kod umereno emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n = 189) | Dolasetron 100 miligrama(n = 191) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (bez emeze i dodatne medikacije) | 97,5 % CI b | |||
| 0 - 24 sata | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7 %; 21,9 %] |
| 24 - 120 sati | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4 %; 27,1 %] |
| 0 - 120 sati | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3 %; 23,7 %] |
| Kompletna kontrola (kompletan odgovor ili uz blagu mučninu) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24 - 120 sati | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 - 120 sati | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Bez mučnine (Likertova skala) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24 - 120 sati | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 - 120 sati | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
a ITT (Intent to treat) kohorta
b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05
Tabela 3: Procenat pacijenataa prema terapijskoj grupi i fazi lečenja palonosetronom u odnosu na ondasetron kod visoko emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n = 223) | Ondasetron 32 miligrama(n = 221) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (bez emeze i dodatne medikacije) | 97,5 % CI b | |||
| 0 - 24 sata | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8 %; 13,1 %] |
| 24 - 120 sati | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6 %; 17,3 %] |
| 0 - 120 sati | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9 %; 18,5 %] |
| Kompletna kontrola (kompletan odgovor ili uz blagu mučninu) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24 - 120 sati | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0 - 120 sati | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Bez mučnine (Likertova skala) | p – vrednost c | |||
| 0 - 24 sata | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24 - 120 sati | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0 - 120 sati | 35,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
a ITT (Intent to treat) kohorta
b Studija je bila dizajnirana sa ciljem da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od – 15 % pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α = 0,05
Uticaj palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre uključujući i QTc poređen je sa uticajem ondasetrona i doalsetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). U predkliničkim ispitivanjima pokazano je da palonosetron ima sposobnost blokiranja jonskih kanala uključenih u ventrikularnu de- i repolarizaciju i produžetka trajanje akcionog potencijala.
Uticaj palonosetrona na QTc interval ispitivan je u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom kliničkom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG
kod 221 zdravog ispitanika. Klinička studija nije pokazala uticaj na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu pokazane klinički značajne promene rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.
Pedijatrijska populacija
Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije
Bezbednost i efikasnost i.v. primenjenog palonosetrona pri primeni pojedinačnih doza 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg ispitivana je u prvoj kliničkoj studiji sprovedenoj na 72 pacijenta po sledećim starosnim grupama: > 28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), kojima je primenjivana visoko ili umereno emetogena hemioterapija. Nije bilo bezbedonosnih rizika pri primeni bilo koje od doza. Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response- CR- definisano kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1 %, odnosno 37,1 %.
Efikasnost palonosetrona u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazana je u drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji neinferiornosti u kojoj je upoređivana primena pojedinačne intravenske infuzije palonosetrona u poređenju sa intravenski primenjenim ondasetronom. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koji su primali je umereno (69,2 %) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8 %), bilo je lečeno palonosetronom 10 mikrograma/kg (maksimalno 0,75 mg), palonosetronom 20 mikrograma/kg (maksimalno 1,5 mg) ili ondasetronom (3 x 0,15 mg/kg, maksimalna ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je već primala hemioterapiju (78,5 %). Primenjene emetogene hemioterapije uključivali su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55 % pacijenata bili dodatno su bili primenjeni kortikosteroidi, uključujući i deksametazon. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je kompletan odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, izostanak osećaja gađenja i bez primene simptomatske terapije u prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost je bila zasnovana na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenski primenjenim ondasetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 %, za razliku u stopama kompletnog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondasetron, bila veća od - 15 %. U grupama sa ispitanicima koji su primali 10 mikrograma/kg, 20 mikrograma/kg palonosetrona i ondasetron, udeo pacijenata sa kompletnim odgovorom CR0-24h bio je 54,2 %; 59,4 % i 58,6 %. Imajući u vidu interval pouzdanosti od 97,5 % (Mantel-Haenszel-ov test prilagođen slojevima) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondasetrona iznosio je [-11,7 %; 12,4%], doza palonosetrona 20 mikrograma/kg pokazala je neinferiornost u odnosu na ondasetron.
Ova studija je pokazala da pedijatrijski pacijenti zahtevaju više doze palonosetrona u poređenju sa odraslim pacijentima za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, a da se bezbedonosni profil podudara sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti poglavlje 4.8). Farmakokinetički podaci navedeni su u odeljku 5.2.
Prevencija postoperativne nauzeje i povraćanja (engl. Post Operative Nausea and Vomiting- PONV): Sprovedena su dva pedijatrijska klinička ispitivanja. U prvoj kliničkoj studiji sa 150 pacijenta poređena je bezbednost i efikasnost intravenski primenjenog palonosetrona pri pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg u sledećim starosnim grupama: > 28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenta), i 12 do 16 godina (47 pacijenta), koji su podvrgnuti elektivnoj hirirškoj intervenciji. Nije bilo bezbedonosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Udeo pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88 % odnosno 84 %).
Drugo pedijatrijsko kliničko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje pojedinačne doze neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama gde je upoređivan i.v. primenjen palonosetron (1 mikrogram/kg, maximalno 0,075 mg)
sa i.v. ondasetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar efikasnosti bio je kompletan odgovor (CR: izostanak povraćanja, izostanak osećaja gađenja i bez primene simptomatske terapije) tokom prva 24 časa nakon operacije koji je bio postignut kod 78,2 % pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7 % u grupi koja je primala ondasetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od – 10 % prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, kompletan odgovor (CR), bio je [-10,5 %; 1,7 %], stoga, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj terapeutskoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.
Za pedijatrijsku primenu videti odeljak 4.2.
Resorpcija
Nakon intravenske primene, početni pad koncentracija u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz organizma sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od otprilike 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i površine ispod krive u funkciji vremena (PIK 0-∞) generalno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa malignom neoplazmom.
Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno povećanje koncentracije u plazmi (±SD) od 1. do 5. dana bilo je 42 ± 34 %. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih ispitanika, prosečno srednje povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi (±SD) od 1. do 3. dana bilo je 110 ± 45 %.
Farmakokinetičke simulacije ukazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-∞) 0,25 mg intravenski primenjenog palonosetrona jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, bila sličana pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg iako je Cmax vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.
Distribucija
Pri preporučenoj dozi, palonosetron se široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 L/kg. Za proteine plazme se vezuje približno 62 % palonosetrona.
Biotransformacija
Palonosetron se eliminiše na dva načina i to: oko 40 % se eliminiše putem bubrega a oko 50 % se metaboliše u obliku dva primarna metabolita koji imaju manje od 1 % aktivnosti antagoniste 5-HT3 receptora palonosetrona. In vitro studije metabolizma su pokazale da su CYP2D6 a u manjem obimu CYP3A4 i CYP1A2 izoenzimi uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nisu značajno različiti između slabih i ekstenzivnih metabolizera CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira i ne indukuje izoenzim citohrom P450 pri klinički relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon pojedinačne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonosetrona, približno 80 % unete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata gde približno 40 % primenjene doze predstavlja palonosetron u obliku nepromenjene aktivne supstance. Nakon primene pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih ispitanika, ukupan klirens palonosetrona u organizmu bio je 173 ± 73 mL/min dok je bubrežni klirens iznosio 53 ± 29 mL/min. Nizak ukupan telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuje terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset posto pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti
Godine života ne utiču na farmakokinetiku palonosetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u zasnovisnosti od pola pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci pojedinačne intravenski primenjene doze palonosetrona dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n=280) koji su primili doze od 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada se doza povreća sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK koji je dozno zavistan. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg palonosetrona, maksimalne koncentracije leka u plazmi (CT) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama sa tendencijom da imaju niže vrednosti kod pacijenata <6 godina u odnosu na starije pedijatrijske pacijente. Srednja vrednost poluvremena eliminacije iznosila je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.
Ukupan telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina starosti bio je sličan onom kod zdravih odraslih osoba. Nema očiglednih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.
Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji
| Pedijatrijski pacijenti sa malignom neoplazmoma | Odrasli pacijenti sa malignom neoplazmomb | |||||
| < 2god | 2 do < 6god | 6 do < 12god | 12 do < 17god | 3,0mikrograma/kg | 10mikrograma/kg | |
| N = 3 | N = 5 | N = 7 | N = 10 | N = 6 | N = 5 | |
| PIK0-∞, h∙ mikrograma/L | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81,8(23,9) |
| t1/2, sati | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N = 6 | N = 14 | N = 13 | N = 19 | N = 6 | N = 5 | |
| Klirens c, L/h/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0,13(0,05) |
| Volumen distribucije c,d,L/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9,56(4,21) |
a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t1/2 koji je medijana
b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD)
c Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano iz obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite doze naznačene su u naslovima kolona.
d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen distribucije (Vd) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Teško oštećenje bubrega snižava bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je onom kod zdravih osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata koji su na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupan telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i srednja vrednost sistemske izloženosti palonosetrona povećane kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.
Farmaceutski podaci - FERANT 250mcg/5mL
Manitol; dinatrijum-edetat; natrijum-citrat;
limunska kiselina, monohidrat; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina;
voda za injekcije.
3 godune.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja
Nakon otvaranja ampule, lek treba upotrebiti odmah a neiskorišćen rastvor treba odbaciti.
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, kapaciteta punjenja 5 mL. Ampula leka je smeštena u PVC nosač. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 PVC nosač u kom se nalazi 1 ampula, i Uputstvo za lek.