Verapamil HF 80mg film tableta

Profilaksa i/ili terapija:

• angine pektoris, uključujući Prinzmetal-ovu anginu (koronarni spazam, vazospastična angina),

• supraventrikularnih tahikardija kao što su paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija/flater sa brzim ventrikularnim odgovorom (osim kod Wolff-Parkinson-White sindroma ili Lown-Ganong-Levine sindroma) (videti odeljak 4.3),

• blage do umerene esencijalne hipertenzije.

Dozu leka treba prilagoditi individualno, u zavisnosti od težine oboljenja. Dugogodišnje kliničko iskustvo je potvrdilo da je prosečna dnevna doza, u svim indikacijama između 240 mg i 360 mg. Dnevna doza ne treba da pređe 480 mg za dugotrajnu primenu leka, mada se, u kraćem vremenskom periodu mogu uzimati i veće doze. Nema ograničenja u pogledu dužine trajanja terapije. Ne sme se naglo prekinuti primena terapije lekom Verapamil HF nakon dugotrajne upotrebe. Preporučuje se postepeno smanjenje doze leka.

Lek Verapamil HF, 40 mg, film tablete treba propisivati kod pacijenata koji pokažu zadovoljavajući odgovor na manje doze leka (npr. pacijenti sa disfunkcijom jetre ili stariji pacijenti).

Za pacijente koji zahtevaju veće doze (npr. 240 mg do 480 mg verapamila dnevno), treba koristiti formulacije sa pogodnijim sadržajem aktivne supstance.

Odrasli:

Angina pektoris, uključujući Prinzmetal-ovu anginu:

Uobičajena doza je 120 mg, tri do četiri puta dnevno. Iako lek Verapamil HF primenjen u dozi od 80 mg tri puta dnevno predstavlja adekvatnu terapiju kod većine pacijenata sa anginom u naporu, doze manje od 120 mg tri puta dnevno u lečenju angine u mirovanju i Prinzmetal-ove angine veoma često nisu dovoljne za postizanje zadovoljavajućeg terapijskog efekta.

Supraventrikularna tahikardija:

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg, tri do četiri puta dnevno, u zavisnosti od težine kliničke slike.

Terapija esencijalne hipertenzije:

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg, tri do četiri puta dnevno. Tokom dugotrajne primene, ukupna dnevna doza ne treba da bude veća od 480 mg. Kratkotrajno povećanje doze moguće je samo pod kontrolom lekara.

Posebne populacije pacijenata:

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Dostupni podaci su navedeni u odeljku 4.4. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega lek Verapamil HF treba primenjivati veoma oprezno i pod strogim nadzorom lekara.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam leka je produžen u većoj ili manjoj meri, u zavisnosti od težine hepatične disfunkcije, zbog čega se efekat leka Verapamil HF pojačava i produžava. Zbog toga je kod ovih pacijenata neophodno pažljivo prilagođavanje doze leka i primena manjih doza na početku terapije (videti odeljak 4.4).

Način primene Oralna upotreba.

Tabletu treba uzimati u toku ili ubrzo nakon obroka, sa dovoljno tečnosti. Tablete ne sisati i ne žvakati.

Lek Verapamil HF ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

• Preosetljivost na verapamil hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Kardiovaskulani šok;

• Sindrom bolesnog sinusnog čvora (sindrom bradikardija-tahikardija) (osim kod pacijenata sa ugrađenim funkcionalnim pejsmejkerom);

• Atrioventrikularni blok II ili III stepena (osim kod pacijenata sa ugrađenim funkcionalnim pejsmejkerom);

• Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom manjom od 35% i/ili plućnim kapilarnim pritiskom većim od 20 mmHg (osim sekundarne supraventrikularne tahikardije koja reaguje na terapiju verapamilom);

• Istovremena intravenska primena beta-adrenergičkih blokatora;

• Atrijalna fibrilacija/flater sa istovremeno prisutnim akcesornim sindromom sprovođenja (npr. Wolff-Parkinson-White sindromom ili Lown-Ganong-Levine sindromom). Kod ovih pacijenata postoji rizik od razvoja ventrikularne tahikardije, uključujući i ventrikularnu fibrilaciju ukoliko se primeni verapamil;

• Upotreba u trudnoći, osim ukoliko je procena lekara da je to neophodno;

• Kombinovana primena sa ivabradinom (videti odeljak 4.5).

Akutni infarkt miokarda

Upotreba verapamila, mora se sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji je praćen bradikardijom, izraženom hipotenzijom ili disfunkcijom leve komore.

Srčaniblok/AV blok I stepena/bradikardija/asistola

Verapamil hidrohlorid utiče na AV i SA čvor i produžava vreme sprovođenja impulsa kroz AV čvor. Upotrebu verapamil hidrohlorida treba sprovoditi sa oprezom, s obzirom na to da može doći do razvoja atrioventrikularnog AV bloka II ili III stepena (što je kontraindikacija za primenu verapamila) ili do unifascikularnog, bifascikularnog ili trifascikularnog bloka grane snopa što zahteva smanjenje doze ili prekid primene verapamila uz uvođenje druge odgovarajuće terapije, ukoliko je neophodno.

Verapamil hidrohlorid utiče na AV i SA čvor i retko može dovesti do pojave AV bloka II ili III stepena, bradikardije i, u krajnjim slučajevima, asistole. Ovo će se verovatnije dogoditi kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, koji se češće javlja kod starijih pacijenata.

Osim kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, asistola je uglavnom kratkog trajanja (najviše par sekundi ili manje) sa spontanim povratkom na AV nodalni ili normalni sinusni ritam. Ukoliko do toga ne dođe, neophodno je odmah započeti odgovarajuće lečenje (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom ili oni koji su skloni srčanoj insuficijenciji treba da budu u potpunosti kontrolisani optimalnim dozama digitalisa pre započinjanja terapije verapamilom, jer u suprotnom može doći do pogoršanja bolesti ili precipitacije srčane insuficijencije.

Lek Verapamil HF s velikim oprezom treba primenjivati kod pacijenata u sledećim stanjima:

AV blok I stepena (blaži poremećaj u sprovođenju srčanog ritma), bradikardija manje od 50 otkucaja/min, hipotenzija sa sistolnim pritiskom manjim od 90 mmHg i ventrikularna tahikardija (QRS kompleks ≥0,12 sec).

U slučaju pojave akutnih kardiovaskularnih neželjenih dejstava treba primeniti mere predviđene za slučaj predoziranja (videti odeljak 4.9).

Iako su uporedna ispitivanja pokazala da oštećena funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku verapamila kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega, nekoliko prijavljenih slučajeva ukazuje da verapamil treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, uz stalnu kontrolu i praćenje.

Antiaritmici, beta blokatori

Istovremena primena verapamila i drugih antiaritmijskih lekova uzajamno pojačava kardiovaskularne efekte (izraženiji AV blok, izraženije usporavanje srčanog ritma, izazivanje srčane insuficijencije i izražena hipotenzija). Kod pacijenata koji istovremeno dobijaju timolol (beta-adrenergički blokator) kapi za oči i oralno verapamil, uočena je asimptomatska bradikardija (36 otkucaja/min) sa lutajućim atrijalnim pejsmejkerom.

Kolhicin

U postmarketinškom periodu prijavljen je jedan slučaj paralize (tetrapareza) koja je povezana sa istovremenom upotrebom verapamila i kolhicina. Mogući uzrok je prolazak kolhicina kroz krvno- moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp inhibicija od strane verapamila. Zbog toga se istovremena upotreba verapamila i kolhicina ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Digoksin

Kod istovremene primene verapamila i digoksina, potrebno je smanjiti dozu digoksina (videti odeljak 4.5).

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom većom od 35% pre započinjanja terapije verapamilom moraju biti kompenzovani, pa je potrebno adekvatno ih tretirati tokom uzimanja

verapamila.

Inhibitori HMG CoA reduktaze (statini) Videti odeljak 4.5.

Poremećaji neuromišićne transmisije

Veliki oprez je neophodan prilikom primene verapamila kod pacijenata sa oboljenjima koje karakterišu poremećaji neuromuskularne transmisije (mijastenija gravis, Lambert-Eaton sindrom, progresivna Duchenne-ova mišićna distrofija). Kod jednog pacijenta sa progresivnom mišićnom distrofijom je opisan prestanak disanja nakon primene verapamila.

Druge posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Iako su uporedna ispitivanja pokazala da oštećena funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku verapamila kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega, nekoliko prijavljenih slučajeva ukazuje da verapamil treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i da te pacijente treba redovno pratiti.

Verapamil se ne može ukloniti hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Lek primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti takođe odeljak 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Verapamil HF sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ozbiljne neželjene reakcije su zabeležene u retkim slučajevima, uključujući pacijente sa teškom kardiomiopatijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nedavnim infarktom miokarda, koji su intravenski primali verapamil, uz istovremenu intravensku primenu beta-blokatora i dizopiramida.

Istovremena intravenska primena verapamila sa lekovima koji umanjuju adrenergičku funkciju srca, pojačava hipotenzivni efekat.

In vitro metaboličke studije ukazuju da se verapamil hidrohlorid metaboliše putem enzima citohroma P450, i to: izoenzima CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Verapamil je inhibitor izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp). Klinički značajne interakcije zabeležene su prilikom upotrebe inhibitora CYP3A4 čime se povećava koncentracija verapamila u plazmi, kao i sa lekovima koji indukuju aktivnost CYP3A4 dovodeći do smanjenja koncentracije verapamila, zbog čega je potrebno praćenje pacijenata. Istovremena primena verapamila sa lekovima za koje je poznato da se primarno metabolišu putem CYP3A4 inhibitora ili je poznato da se supstrati P-gp može biti povezana sa povećanjem koncetracija leka, što može pojačati ili produžiti i terapijske i neželjene efekte leka koji se istovremeno primenjuju.

Prilikom istovremene primene verapamila sa lekovima koji deluju depresorno na srčanu funkciju i/ili inhibiraju generisanje ili sprovođenje impulsa, npr. beta-blokatori, antiaritmici i inhalacioni anestetici, pacijenti se trebaju pratiti zbog mogućih aditivnih efekata (AV blokada, bradikardija, hipotenzija, srčana insuficijencija).

Pre svega, verapamil se ne sme primenjivati intravenski, ukoliko je pacijent na terapiji beta- blokatorima (osim u jedinici intenzivne nege).

Treba obratiti pažnju na efekat verapamila na snižavanje krvnog pritiska kod pacijenata na

antihipertenzivnoj terapiji.

U sledećoj tabeli navedena je lista lekova koji mogu stupiti u interakciju sa verapamilom: Moguće interakcije lekova povezane sa primenom verapamila

Interakcije sa drugim lekovima i dodatne informacije o interakcijama lekova

Antivirusni HIV lekovi: usled mogućeg inhibitornog dejstva nekih antivirusnih lekova inhibitora HIV proteinaze (npr. ritonavir) koncentracije verapamila u plazmi mogu se povećati. Zbog toga je neophodan oprez pri primeni verapamila ili je potrebno smanjiti njegovu dozu.

Litijum: povećana neurotoksičnost litijuma prijavljena je tokom istovremene primene verapamila i litijuma, sa ili bez povećanja vrednosti litijuma u serumu. Uvođenje verapamila je, međutim, u pojedinim slučajevima dovelo do smanjenja litijuma u serumu kod pacijenata koji su na dugotrajnoj stabilnoj terapiji litijumom. Pacijente koji su na istovremenoj terapiji verapamilom i litijumom, treba pažljivo pratiti.

Neuromuskularni blokatori: klinički podaci i ispitivanja sprovedena na životinjama ukazuju da verapamil može pojačati dejstvo ovih lekova (nalik na kurare i depolarizaciju). U slučaju istovremene primene možda će biti neophodno smanjiti dozu verapamila i/ili dozu neuromuskularnog blokatora.

Acetilsalicilna kiselina: povećava rizik od krvarenja.

Etanol (alkohol): povećana koncentracija alkohola u plazmi.

Inhibitori HMG CoA reduktaze (statini): Primenu inhibitora HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) kod pacijenata koji su na terapiji verapamilom treba započeti primenom najmanjih inicijalnih doza, a zatim pažljivo titrirati dozu do postizanja optimalnog terapijskog odgovora. Ukoliko se primena verapamila započinje kod pacijenata koji su već na terapiji inhibitorima HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), treba razmotriti mogućnost smanjenja doze statina imajući u vidu koncentraciju holesterola u serumu.

Fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin se ne metabolišu putem enzima CYP3A4, pa se ne očekuje njihova interakcija sa verapamilom.

Antihipertenzivni lekovi, diuretici i vazodilatatori: pojačano hipotenzivno dejstvo.

Lekovi koji vezuju proteine plazme: kako se verapamil hidrohlorid u velikom stepenu vezuje za proteine plazme, treba ga primenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju druge lekove koji se u velikom stepenu vezuju za proteine plazme.

Inhalacioni anestetici: inhalacioni anestetici, kada se koriste istovremeno sa antagonistima kalcijuma, kao što su injekcije verapamil hidrohlorida, trebaju se titrirati oprezno kako bi se izbegla kardiovaskularna depresija.

Trudnoća

Teratogena dejstva

Nema podataka o primeni verapamila kod trudnica, ili su podaci ograničeni.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti.

Ipak, imajući u vidu da studije sprovedene na životinjama ne mogu uvek predvideti terapijski odgovor kod ljudi, tokom trudnoće (posebno u prvom trimestru), verapamil treba primenjivati samo ukoliko lekar smatra da je to neophodno.

Verapamil prolazi kroz placentarnu barijeru i može se detektovati u krvi pupčanika na porođaju.

Dojenje

Verapamil hidrohlorid i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mleko. Ograničeni podaci nakon oralne primene leka kod ljudi pokazuju da je doza verapamila kod odojčadi zanemarljivo mala (0,1- 1% oralne doze majke) zbog čega je primena verapamila kompatibilna tokom perioda dojenja.

Ne može se isključiti rizik za novorođenča/odojčad. Ipak, zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, verapamil se tokom dojenja može primenjivati samo ako je neophodan za zdravlje majke.

U zavisnosti od individualnog odgovora na terapiju, lek Verapamil HF može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ovo se naročito može javiti na početku terapije, prilikom povećanja doze, kada se jedan lek menja drugim ili kada se istovremeno sa verapamilom konzumira alkohol. Verapamil može povećati koncentraciju alkohola u krvi i usporiti njegovu eliminaciju. Zbog toga, uticaj alkohola može biti povećan.

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim studijama, i u periodu nakon stavljanja leka u promet (uključujući i IV fazu kliničkog ispitivanja).

Neželjena dejstva klasifikovana su prema organskim sistemima i učestalosti javljanja na sledeći način: veoma često (>1/10), često (>1/100, <1/10), povremeno (>1/1000, <1/100), retko (>1/10000,

<1/1000), veoma retko (<1/10 000), i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su: glavobolja, vrtoglavica, gastrointestinalni poremećaji – mučnina, konstipacija i abdominalni bol, bradikardija, tahikardija, palpitacije, hipotenzija, naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, periferni edemi, umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija prijavljenih tokom kliničkih studija i postmarketinškog praćenja leka:

¹ u toku postmarketinškog praćenja leka prijavljen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) povezane sa istovremenom primenom verapamila i kolhicina. Mogući uzrok je prolazak kolhicina kroz krvno-moždanu barijeru usled CYP3A4 i P-gp inhibicije izazvanih od strane verapamila (videti takođe „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Hipotenzija, bradikardija sve do nivoa AV bloka višeg stepena i sinusnog zastoja, hiperglikemija, stupor, metabolička acidoza i akutni respiratorni distres sindrom. Zabeleženi su i smrtni ishodi kao posledica predoziranja.

Terapija

Neophodno je preduzeti uobičajene mere intenzivne nege. Usled predoziranja može doći i do smrtnog ishoda. Verapamil hidrohlorid se ne može ukloniti hemodijalizom.

Specifični antidot je kalcijum, npr. 10-20 mL 10% kalcijum glukonata, primenjenog intravenski (2,25-4,5 mmol), po potrebi ponoviti primenu ili primeniti kontinuiranu drip infuziju (npr. 5 mmol/sat). Takođe, mogu biti neophodne i sledeće mere:

• U slučaju pojave atrioventrikularnog bloka II ili III stepena, sinusne bradikardije, asistole:atropin, izoprenalin, orciprenalin ili ugradnja pejsmejkera. Asistolu treba lečiti uobičajenim potpornim merama uključujući beta adrenergičku stimulaciju (npr. izoproterenol hidrohlorid),

• U slučaju hipotenzije: dopamin, dobutamin, norepinefrin.

• Ukoliko postoje znaci insuficijencije miokarda: dopamin, dobutamin i ukoliko je neophodno ponoviti primenu injekcije kalcijuma, takođe je moguća i primena drugih lekova koji povećavaju srčanu kontraktilnost u kombinaciji sa izoprenalinom.