Mozobil® 20mg/mL rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Mozobil 20mg/mL
Odrasli pacijenti
Lek Mozobil je indikovan u kombinaciji sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), za pojačanje mobilizacije hematopoetskih matičnih ćelija u perifernu krv radi prikupljanja i nakon toga obavljanja autologe transplantacije, kod odraslih pacijenata sa limfomom ili multiplim mijelomom čije se ćelije slabo mobilišu (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijski pacijenti (od 1 do 18 godina)
Lek Mozobil je indikovan u kombinaciji sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) za pojačanje mobilizacije hematopoetskih matičnih ćelija u perifernu krv radi prikupljanja i nakon toga obavljanja autologe transplantacije kod dece sa limfomom ili solidnim malignim tumorima, bilo:
-
preventivno, kada se očekuje da će, nakon odgovarajuće mobilizacije faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) (sa ili bez hemioterapije), broj cirkulišućih matičnih ćelija na predviđeni dan prikupljanja, biti nedovoljan u pogledu željenog prinosa hematopoetskih matičnih ćelija, ili
-
ukoliko prethodno nije uspelo sakupljanje dovoljno hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 4.2).
Terapija lekom Mozobil treba da se započne i sprovodi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u oblasti onkologije i/ili hematologije. Proceduru mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom koji ima potrebno iskustvo u ovoj oblasti i gde se praćenje progenitorskih ćelija hematopoeze može obaviti korektno.
Kao indikatori slabe mobilizacije pokazali su se: starost iznad 60 godina i/ili prethodna mijelosupresivna hemioterapija i/ili prethodna ekstenzivna hemioterapija i/ili maksimalna koncentracija cirkulišućih matičnih ćelija manja od 20 matičnih ćelija/mikrolitru.
Doziranje Odrasli
Preporučeni režim doziranja pleriksafora supkutanom injekcijom (SC) je:
-
20 mg fiksne doze ili 0,24 mg/kg telesne mase, za pacijente čija je telesna masa ≤ 83 kg (videti odeljak 5.2)
-
0,24 mg/kg telesne mase, za pacijente čija je telesna masa > 83 kg.
Pedijatrijski pacijenti (od 1 do 18 godina)
Preporučeni režim doziranja pleriksafora supkutanom injekcijom (SC) je:
-
0,24 mg/kg telesne mase (videti odeljak 5.1).
Jedna bočica pleriksafora napunjena je da obezbedi 1,2 mL vodenog rastvora za injekciju pleriksafora koncentracije 20 mg/mL i sadrži 24 mg pleriksafora.
Pleriksafor se mora uvući u špric čija se veličina određuje u skladu sa masom pacijenta.
Za pacijente male telesne mase, do 45 kg telesne mase, mogu se koristiti špricevi od 1 mL za primenu kod male dece. Ovaj tip šprica ima glavne oznake za 0,1 mL i dodatne oznake za 0,01 mL pa je zbog toga prikladan za primenu pleriksafora u dozi od 240 mikrograma/kg kod pedijatrijskih pacijenata sa najmanje 9 kg telesne mase.
Za pacijente telesne mase veće od 45 kg, može se koristiti špric od 1 mL ili 2 mL sa oznakama koje omogućuju merenje volumena od 0,1 mL.
Treba ga primeniti u vidu supkutane injekcije i to 6 do 11 sati pre započinjanja svake afereze, a nakon obavljenog četvorodnevnog predtretmana sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U kliničkim ispitivanjima, lek Mozobil je obično primenjivan tokom 2 do 4 (i najviše do 7) uzastopnih dana.
Telesnu masu pacijenta za izračunavanje doze pleriksafora, treba izmeriti u toku perioda od jedne nedelje pre primene prve doze pleriksafora. U kliničkim ispitivanjima, doza pleriksafora određivana je na osnovu telesne mase pacijenata i to sve do 175% idealne telesne mase. Doza pleriksafora i tretman pacijenata sa telesnom masom većom od 175% idealne telesne mase, nisu ispitivani. Idealna telesna masa može se odrediti korišćenjem sledećih jednačina:
muškarci (kg): 50 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) - 60);
žene (kg): 45,5 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) - 60).
Usled veće izloženosti leku sa porastom telesne mase, doza pleriksafora ne sme biti veća od 40 mg/dan.
Preporučeni, istovremeno primenjivani lekovi
U pivotalnim kliničkim ispitivanjima primene leka Mozobil, svi pacijenti su tokom 4 uzastopna dana pre primene prve doze pleriksafora primali G-CSF u jutarnjoj dozi 10 mikrograma/kg, koju su nastavili da dobijaju i dalje svakog jutra pre afereza.
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
Pacijenti sa klirensom kreatinina od 20-50 mL/min treba da dobiju smanjenu dozu pleriksafora za jednu trećinu sve do 0,16 mg/kg/dan (videti odeljak 5.2). Klinički podaci o ovom prilagođavanju doze su ograničeni. Nema dovoljno kliničkog iskustva za preporučivanje alternativnog doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20 mL/min, kao ni kod pacijenata na hemodijalizi.
Kako je izloženost leku sa porastom telesne mase veća, doza pleriksafora ne sme biti veća od 27 mg/dan, ukoliko je klirens kreatinina <50 mL/min.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Mozobil kod dece (od 1 do 18 godina) ispitivani su u otvorenom,
multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2).
Stariji pacijenti (>65 godina)
Kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, nije potrebna modifikacija doze. Prilagođavanje doze se preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 50 mL/min (videti odeljak Oštećenje bubrežne funkcije). Uopšteno, treba obratiti pažnju na izbor doze kod starijih pacijenta, usled učestalije pojave smanjenja funkcije bubrega u kasnijoj životnoj dobi.
Način primene
Lek se primenjuje u vidu supkutane injekcije. Svaka bočica leka Mozobil namenjena je samo za jednokratnu upotrebu.
Neposredno pre primene leka treba izvršiti vizuelni pregled bočica i ukoliko se primete vidljive čestice ili promena boje, rastvor ne treba primeniti. Pošto je lek Mozobil sterilan rastvor bez konzervansa, aseptičnu tehniku treba primeniti pri prenosu sadržaja (rastvora) iz bočice u odgovarajući špric (videti odeljak 6.3).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom
Kada se lek Mozobil primenjuje u kombinaciji sa G-CSF za mobilizaciju hematopoetskih matičnih ćelija kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom, može doći do oslobađanja tumorskih ćelija iz koštane srži i njihovog nakupljanja u proizvodu leuko-afereze.
Rezultati su pokazali, da u slučaju mobilizacije tumorskih ćelija, broj mobilisanih tumorskih ćelija nije povećan nakon primene leka Mozobil u kombinaciji sa G-CSF, u poređenju sa primenom samog G-CSF.
Mobilizacija tumorskih ćelija kod pacijenata sa leukemijom
U programu milosrdne primene leka (compassionate use programme), lek Mozobil i G-CSF primenjivani su kod pacijenata sa akutnom mijelogenom leukemijom i leukemijom plazma ćelija (PCL). U nekim slučajevima, kod ovih pacijenata došlo je do porasta broja cirkulišućih leukemijskih ćelija. U svrhu mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze, pleriksafor može prouzrokovati mobilizaciju leukemijskih ćelija i posledičnu kontaminaciju produkta afereze. Stoga se kod pacijenata sa leukemijom ne preporučuje primena pleriksafora za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze i njihovo prikupljanje iz periferne krvi.
Hematološki efekti
Hiperleukocitoza
Istovremena primena leka Mozobil sa G-CSF-om dovodi do porasta broja cirkulišućih leukocita kao i populacije matičnih ćelija hematopoeze. Treba pratiti broj belih krvnih zrnaca (lekocita) u toku terapije lekom Mozobil. Neophodna je pažljiva klinička procena pri primeni leka Mozobil kod pacijenata kod kojih je broj neutrofila u perifernoj krvi iznad 50 x 109/L.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je poznata komplikacija afereze, a primećena je i kod pacijenata koji su primali lek Mozobil. Kod svih pacijenata koji primaju lek Mozobil i podvrgavaju se aferezi, treba pratiti broj krvnih pločica (trombocita).
Alergijske reakcije
Lek Mozobil povremeno može biti povezan sa pojavom potencijalnih sistemskih reakcija povezanih sa primenom supkutane injekcije, kao što su urtikarija, periorbitalni edem, dispneja ili hipoksija (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi su reagovali na terapiju (npr. antihistaminike, kortikosteroide, hidrataciju ili oksigenaciju) ili su se spontano povlačili. U post marketinškom praćenju leka širom sveta zabeleženi su slučajevi anafilaktičkih reakcija uključujući anafilaktički šok. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere opreza usled mogućnosti nastanka ovih reakcija.
Vazovagalne reakcije
Nakon supkutane injekcije leka Mozobil mogu se pojaviti vazovagalne reakcije, ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa (videti odeljak 4.8). Treba preduzeti odgovarajuće mere opreza usled mogućnosti nastanka ovih reakcija.
Dejstvo na slezinu
U pretkliničkim ispitivanjima, zapažena je veća apsolutna i relatvna masa slezine usled ekstramedularne hematopoeze, i to nakon produžene supkutane primene pleriksafora (tokom 2 - 4 nedelje) jednom dnevno kod pacova, u dozama oko 4 puta većim od preporučene doze kod ljudi.
Dejstvo pleriksafora na veličinu slezine kod pacijenata, nije posebno procenjivano u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi uvećanja i/ili rupture slezine nakon primene leka Mozobil istovremeno sa faktorom rasta G-CSF. Pacijenti koji istovremeno primaju lek Mozobil sa G-CSF i koji su prijavili bol u gornjem levom predelu abdomena i/ili bol u predelu skapule (lopatice) ili ramena, treba proceniti sa aspekta integriteta slezine.
Natrijum
Lek Mozobil sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj dozi odnosno suštinski je bez natrijuma.
Nisu sprovedene studije interakcija ovog leka sa drugim lekovima. U in vitro ispitivanjima pokazano je da se pleriksafor ne metaboliše posredstvom enzima citohroma P450, ne inhibira, niti indukuje ove enzime. U in vitro ispitivanju, pleriksafor nije pokazivao aktivnost supstrata ili inhibitora P- glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, dodavanje rituksimaba na mobilizacioni režim pleriksafor i G-CSF, nije uticalo na bezbednost pacijenata ili na porast CD34+ ćelija.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju u toku tretmana pleriksaforom.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi pleriksafora kod trudnica.
Na osnovu farmakodinamskog mehanizma delovanja, smatra se da pleriksafor može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. U ispitivanjima na eksperimentalnim životinjama pokazana je terategenost pleriksafora (videti odeljak 5.3). Lek Mozobil ne treba primenjivati u periodu trudnoće, osim kada kliničko stanje trudnice zahteva primenu pleriksafora.
Dojenje
Nije poznato da li se pleriksafor izlučuje putem majčinog mleka. Rizik za odojče se ne može isključiti. U toku primene leka Mozobil, dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Nije poznat uticaj pleriksafora na plodnost muskaraca i žena (videti odeljak 5.3)
Lek Mozobil može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata može se ispoljiti vrtoglavica, zamor ili vazovagalne reakcije, te se stoga savetuje oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Podaci o bezbednosti istovremene upotrebe leka Mozobil sa G-CSF kod onkoloških pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom dobijeni su iz dve placebo-kontrolisane studije faze III (301 pacijent) i 10 studija faze II, bez kontrolne grupe (242 pacijenta). Pacijenti su primarno dobijali supkutano dnevnu dozu pleriksafora od 0,24 mg/kg telesne mase. Izloženost pacijenata pleriksaforu u ovim studijama kretala se od 1 do 7 uzastopnih dana (medijana = 2 dana).
Kod dve placebo-kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom (AMD3100-3101) i multiplim mijelomom (AMD3100-3102), ukupno 301 pacijent je primao lek Mozobil i G-CSF, dok je 292 pacijenta primalo placebo i G-CSF. Pacijenti su primali dnevne doze G- CSF od 10 mikrograma/kg telesne mase svakog jutra tokom 4 uzastopna dana pre prve doze pleriksafora ili placeba, kao i svakog jutra pre postupaka afereze. Neželjene reakcije koje su se ispoljile češće u grupi koja je primala lek Mozobil i G-CSF, nego u grupi koja je primala placebo i G- CSF, a koje su prijavljene kod ≥ 1% pacijenata koji su primali lek Mozobil u toku mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze i afereznih postupaka i to pre hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju, prikazane su u Tabeli 1.
Počevši od hemioterapije ili ablativnih tretmana u pripremi za transplantaciju i tokom 12 meseci post- transplantacionog perioda, nisu primećene značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija između obe ispitivane grupe.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka
Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjena dejstva koja su se javila češće pri primeni leka Mozobil u odnosu na primenu placeba, u toku ispitivanja faze III, a za koja se smatra da su u vezi sa primenom leka Mozobil tokom mobilizacije i afereze| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| nepoznato | Splenomegalija, ruptura slezine (videti odeljak 4.4)** |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| povremeno | alergijske reakcije*anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok (videti odeljak 4.4) ** |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| često | insomnija |
| povremeno | abnormalni snovi, noćne more |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| često | vrtoglavica, glavobolja |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| veoma često | dijareja, mučnina |
| često | povraćanje, abdominalni bol, nelagodnost u želucu, dispepsija, abdominalna distenzija, konstipacija,flatulencija, oralna hipoestezija, suva usta |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | hiperhidroza, eritem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| često | artralgija, mišićno-koštani bolovi |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| veoma često | reakcije na mestu primene injekcije |
| često | zamor, malaksalost |
* Prikazana učestalost alergijskih reakcija je bazirana na neželjenim dejstvima koja su se pojavljivala u onkološkim ispitivanjima (679 pacijenata). Neželjeni događaji koji uključuju jedan ili više simptoma od sledećih: urtikarija (n=2), periorbitalni edem (n=2), dispneja (n=1) ili hipoksija (n=1). Ovi događaji bili su generalno blagog ili umerenog intenziteta i ispoljili su se u periodu od oko 30 minuta nakon primene leka Mozobil.
** na osnovu postmarketinskog pracenja leka
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom koji su primali lek Mozobil u kontrolisanim kliničkim studijama faze III i studijama bez kontrolne grupe, uključujući i studiju faze II u kojoj je lek Mozobil primenjivan u vidu monoterapije za mobilizaciju matičnih ćelija hematopoeze, bile su veoma slične. Nisu primećene značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija između onkoloških pacijenata u odnosu na oboljenje, godine ili pol.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infarkt miokarda
U kliničkim studijama, 7 od ukupno 679 onkoloških pacijenata imalo je infarkt miokarda nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF. Svi ovi neželjeni događaji ispoljili su se najmanje 14 dana nakon poslednje primene leka Mozobil. Dodatno, kod 2 onkološka pacijenta ženskog pola, u programu milosrdne primene leka nakon kliničkog ispitivanja, infarkt miokarda desio se nakon mobilizacije matičnih ćelija hematopoeze pomoću pleriksafora i G-CSF. Jedan od ova dva infarkta desio se čak 4 dana nakon poslednje primene leka Mozobil.
Nepostojanje vremenske povezanosti između pojave infarkta i primene leka Mozobi kod 8 od ukupno 9 opisanih slučajeva, udruženo sa profilom rizika pacijenata kod kojih se infarkt miokarda desio, ne ukazuje na to da primena leka Mozobil predstavlja nezavisan rizik od pojave infarkta miokarda kod pacijenata koji primaju još i G-CSF.
Hiperleukocitoza
Zabeležen je porast broja belih krvnih zrnaca od 100 x 109/L ili veći, i to na dan pre ili na sam dan primene afereza, kod 7% pacijenata koji su primali lek Mozobil i kod 1% pacijenata koji su primali placebo u studijama faze III. Nisu primećene komplikacije ili kliničke manifestacije leukostaze.
Vazovagalne reakcije
U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata i zdravih dobrovoljaca, manje od 1% ispitanika imalo je vazovagalne reakcije (ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa) nakon supkutane primene pleriksafora u dozi ≤ 0,24 mg/kg. Većina ovih neželjenih događaja desila se u toku jednog sata od primene leka Mozobil.
Gastrointestinalni poremećaji
U kliničkim ispitivanjima kod onkoloških pacijenata, retko su prijavljeni teži gastrointestinalni poremećaji, uključujuči dijareju, mučnina, povraćanje i abdominalne bolove.
Parestezije
Parestezije su često primećene kod onkoloških pacijenata podvrgnutih autologoj transplantaciji nakon multiplih intervencija povezanih sa oboljenjem. U placebo-kontrolisanim ispitivanima faze III, incidenca parestezija bila je 20,6% u grupi koja je primala pleriksafor i 21,2% u grupi koja je primala placebo.
Stariji pacijenti
U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja sa pleriksaforom, 24% pacijenata imalo je ≥ 65 godina. Nisu primećene značajnije razlike u incidenci neželjenih reakcija ispoljenih kod starijih i kod
mlađih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Trideset pacijenata primalo je lek Mozobil u dozi od 0,24 mg/kg u otvorenom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju (DFI 12860) (videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil u ovom pedijatrijskom ispitivanju bio je u skladu sa zabeleženim kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
Fax: +381 (0)11 3951 131
Website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja lekom Mozobil. Na osnovu ograničenih podataka o primeni pleriksafora u dozama koje su iznad preporučenih do najviše 0,48 mg/kg, učestalost gastrointestinalnih poremećaja, vazovagalnih reakcija, ortostatske hipotenzije i/ili sinkope može biti povećana.
Farmakološki podaci - Mozobil 20mg/mL
Mehanizam dejstva
Pleriksafor je derivat biciklama, selektivni reverzibilni antagonista CXCR4 hemokinskih receptora, koji blokira vezivanje srodnog liganda, faktor-1 alfa izveden iz stromalne ćelije (engl. stromal cellderived factor-1α, SDF-1α), poznat još i kao CXCL12. Smatra se da leukocitoza indukovana pleriksaforom i porast broja cirkulišućih progenitorskih ćelija hematopoeze, nastaju kao rezultat raskida veze između CXCR4 i njegovog srodnog liganda, što dalje rezultira pojavom i zrelih i multipotentnih ćelija u sistemskoj cirkulaciji. Ćelije CD34+ mobilisane pleriksaforom, funkcionalne su i sposobne za implantaciju (usađivanje matičnih ćelija) i imaju dugotrajnu sposobnost stvaranja novih ćelija.
Farmakodinamski efekti
U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su primali samo pleriksafor, najveća mobilizacija CD34+ ćelija uočena je 6-9 sati nakon primene pleriksafora. U farmakodinamskim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca koji su istovremeno primali pleriksafor i G-CSF u istom režimu doziranja kao i u ispitivanjima kod obolelih osoba, održivo povećanje broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi zapaženo je 4-18 sati nakon primene pleriksafora, uz najveći odgovor između 10 i 14 sati od njegove primene.
U cilju upoređivanja farmakokinetike i farmakodinamike pleriksafora nakon primene doze od 0,24
mg/kg i fiksne doze od 20 mg sprovedeno je ispitivanje kod odraslih pacijenata sa Non-Hodgkin-ovim limfomom (NHL) (N=61), koji su bili lečeni dozom od 0,24 mg/kg ili fiksnom dozom od 20 mg.
Ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata telesne mase 70 kg ili manje (medijana: 63,7 kg, min:
34,2 kg, max: 70 kg). Fiksna doza od 20 mg pokazala je 1,43 puta veću izloženost (PIK0-10h) od doze 0,24 mg/kg (Tabela 7). Fiksna doza od 20 mg takođe je pokazala brojčano veću stopu odgovora (5,2% [60.0% prema 54,8%], na osnovu podataka lokalnih laboratorija i 11,7% [63,3% prema 51,6%], na osnovu podataka centralne laboratorije, u postizanju ciljne vrednosti od ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg u odnosu na dozu zasnovanu na mg/kg. Srednje vreme za dostizanje ≥ 5 × 106 CD34+ ćelija/kg bilo je tri dana za obe ispitivane grupe, a bezbednosni profil u obe grupe je bio sličan.Telesna masa od 83 kg izabrana je kao granična tačka za prelaz pacijenata sa fiksne doze na doziranje na osnovu telesne mase pacijenta (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tabela 2. Sistemska izloženost (PIK0-10h) poređenja fiksnih i režima na osnovu telesne mase| Režim | Geometrijske srednje vrednosti PIK0-10h |
| Fiksna 20 mg (n=30) | 3991,2 |
| 0,24 mg/kg (n=31) | 2792,7 |
| Odnos (90% CI) | 1,43 (1,32; 1,54) |
Klinička efikasnost i bezbednost
U dva randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja faze III, pacijenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom i multiplim mijelomom primali su svako veče pre afereze lek Mozobil u dozi od 0,24 mg/kg ili placebo. Pacijenti su svakog jutra, tokom 4 uzastopna dana, pre primene prve doze pleriksafora ili placeba, kao i pre afereze, primali G-CSF u dnevnim dozama od 10 mikrograma/kg. Tabele 3 i 5 prikazuju optimalan (5 ili 6 x 106 ćelija/kg) i minimalan (2 x 106 ćelija/kg) broj CD34+ ćelija/kg unutar datog broja dana, kao i primarni kompozitni parametar praćnja efikasnosti koji uključuje i uspešnu implantaciju ćelija. Tabele 4 i 6 prikazuju udeo pacijenata kod kojih je postignut optimalan broj CD34+ ćelija/kg po danu afereze.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti u studiji AMD3100-3101 – mobilizacija CD34+ ćelija kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom| Parametar praćenja efikasnostib | Mozobil i G- CSF(n=150) | Placebo i G-CSF (n=148) | p-vrednosta |
| pacijenti koji su postigli ≥ 5 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze i uspešnu implantaciju | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| pacijenti koji su postigli ≥ 2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze i uspešnu implantaciju | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a p-vrednost izračunata je primenom Pearson-ovog Chi-kvadrat statističkog testa
b statistički značajno više pacijenata postiglo je ≥ 5 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze pri primeni leka Mozobil i G-CSF (n = 89; 59,3%), u odnosu na placebo i G-CSF (n = 29; 19,6%), p< 0,001; statistički značajno više pacijenata postiglo je ≥ 2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze pri primeni leka Mozobil i G-CSF (n = 130; 86,7%), u odnosu na placebo i G-CSF (n = 70; 47,3%), p< 0,001.
Tabela 4. Studija AMD3100-3101 – udeo pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su postigli ≥ 5 x 106 CD34+ ćelija/kg po danu afereze| Dani | Udeo pacijenataa u grupi koja je primala lek Mozobil i G-CSF(n=147b) | Udeo pacijenataa u grupi koja je primala placebo i G-CSF(n=142 b) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a procenti određeni primenom Kaplan-Meier metode
b n uključuje sve pacijente koji su imali aferezu barem jednog dana
Tabela 5. Rezultati efikasnosti u studiji AMD3100-3102 – mobilizacija CD34+ ćelija kod pacijenata sa multiplim mijelomom| Parametar praćenja efikasnostib | Mozobil i G-CSF (n=148) | Placebo i G-CSF (n=154) | p- vrednosta |
| pacijenti koji su postigli ≥ 6 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 2 dana afereze i uspešnu implantaciju | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a p-vrednost izračunata je primenom Cochran-Mantel-Haenszel statističkog testa, uzimajući u obzir bazalnu vrednost za broj trombocita
b statistički značajno više pacijenata postiglo je ≥ 6 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 2 dana afereze pri primeni leka Mozobil i G-CSF (n = 106; 71,6%), u odnosu na placebo i G-CSF (n = 53; 34,4%), p< 0,001; statistički značajno više pacijenata postiglo je ≥ 6 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze pri primeni leka Mozobil i G-CSF (n = 112; 75,7%), u odnosu na placebo i G-CSF (n = 79; 51,3%), p< 0,001; statistički značajno više pacijenata postiglo je ≥ 2 x 106 ćelija/kg tokom ≤ 4 dana afereze pri primeni leka Mozobil i G-CSF (n = 141; 95,3%), u odnosu na placebo i G-CSF (n = 136; 88,3%), p< 0,031.
Tabela 6. Studija AMD3100-3102 – udeo pacijenata sa multiplim mijelomom koji su postigli ≥ 6 x 106 CD34+ ćelija/kg po danu afereze| Dani | Udeo pacijenataa u grupi kojaje primala lek Mozobil i G-CSF (n=144b) | Udeo pacijenataa u grupi koja je primala placebo i G-CSF(n=150 b) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a procenti određeni primenom Kaplan-Meier-ove metode
b n uključuje sve pacijente koji su primili aferezu barem jednog dana
Spašavanje pacijenata
U ispitivanju AMD3100-3101, ukupno 62 pacijenta (10 na na terapiji Mozobil + G-CSF i 52 na terapiji placebo + G-CSF), kod kojih nije mogao da se mobiliše dovoljan broj CD34+ ćelija i stoga nisu mogli da se podvrgnu transplantaciji, uključeno je u Proceduru spašavanja otvorenog dizajna u kojoj su primali lek Mozobil i G-CSF. Od njih, 55% pacijenata (34 od 62) postiglo je mobilizaciju CD34+ ćelija ≥ 2 x 106 ćelija/kg i imalo je uspešnu implantaciju matičnih ćelija. U ispitivanju AMD3100-3102, uključeno je 7 pacijenata (svi iz grupe koja je primala placebo + G-CSF) u Proceduru spašavanja. Od ovih pacijenata, 100% (7 od 7) je postiglo mobilizaciju CD34+ ćelija ≥ 2 x 106 ćelija/kg i imalo je uspešnu implantaciju matičnih ćelija.
Dozu matičnih ćelija hematopoeze korišćenu pri svakom presađivanju ćelija određivao je istraživač i nije bila neophodna transplantacija svih matičnih ćelija koje su prikupljene. Kod transplantiranih pacijenata u studijama faze III, medijana vremena do implantacije neutrofila (10 - 11 dana), medijna vremena do implantacije trombocita (18 - 20 dana) i trajnost grafta (do 12 meseci u post- transplantacionom periodu), bili su slični između grupe koja je primala lek Mozobil i grupe koja je primala placebo.
Mobilizacija i podaci o implantaciji matičnih ćelija dobijeni u dopunskim ispitivanjima faze II (pleriksafor u jutarnjoj ili večernjoj dozi od 0,24 mg/kg/dan, datoj pre afereze) kod pacijenata sa non-
Hodgkin-ovim limfomom, Hodgkin-ovim oboljenjem ili multiplim mijelomom, bili su slični podacima dobijenim u studijama faze III.
U placebo-kontrolisanim ispitivanjima, procenjivano je povećanje broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi (ćelija/mikrolitru) tokom 24 časa, počevši od dana pre prve afereze i sve do neposrednog početka prve afereze (Tabela 7). Tokom tog perioda od 24 časa, prva doza pleriksafora 0,24 mg/kg ili placeba prmenjena je 10 - 11 sati pre početka afereze.
Tabela 7. Povećanje broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi nakon primene leka Mozobila| Ispitivanje | Mozobil i G-CSF (ispitivana grupa) | Placebo i G-CSF (kontrolna grupa) | ||
| Medijana | Srednjavrednost (SD) | Medijana | Srednjavrednost (SD) | |
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Mozobil kod dece uzrasta 0-1 godina sa mijelosupresijom uzrokovanom hemioterapijom malignih oboljenja, koja zahtevaju autologu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2).
Efikasnost i bezbednost leka Mozobil procenjeni su u otvorenom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima (uključujući neuroblastom, sarkom, Ewing- ov sarkom) ili limfomom koji su ispunjavali uslove za autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (DFI12860). Pacijenti sa leukemijom, stalnim visokim procentom zahvaćenosti koštane srži pre mobilizacije ili sa prethodnom transplantacijom matičnih ćelija su bili isključeni.
Četrdeset pet pedijatrijskih pacijenta (od navršene 1 do manje od 18 godina) bilo je randomizovano, 2:1, primenom 0,24 mg/kg leka Mozobil u kombinaciji sa standardnom mobilizacijom (G-CSF, sa ili bez hemIoterapije) nasuprot kontrolnoj grupi (samo standardna mobilizacija). Medijana uzrasta iznosila je 5,3 godina (min:max 1:18) u grupi koja je primala lek Mozobil u poređenju sa 4,7 godina (min:max 1:17) u kontrolnoj grupi.
Samo je jedan pacijent mlađi od 2 godine bio randomizovan u grupu koja je primala pleriksafor. Postojala je neravnoteža između ispitivanih grupa u broju CD34+ ćelija u perifernoj krvi na dan koji prethodi prvoj aferezi (tj. pre primene pleriksafora) pri čemu je manje cirkulišućih CD34+ ćelija u perifernoj krvi bilo u grupi koja je primala pleriksafor. Na početku je medijana broja CD34+ ćelija u perifernoj krvi iznosila 15 ćelija/mikrolitar u grupi koja je primala lek Mozobil nasuprot 35 ćelija/ mikrolitar u kontrolnoj grupi. Primarna analiza pokazala je da se kod 80% pacijenata u grupi koja je primala lek Mozobil uočilo barem udvostručenje broja CD34+ u perifernoj krvi, u periodu od jutra na dan koji prethodi prvoj planiranoj aferezi do jutra na dan same afereze nasuprot 28,6% pacijenata u kontrolnoj grupi (p=0,0019). Medijana povećanja broja CD34+ u perifernoj krvi od početne vrednosti do dana afereze bila je 3,2 puta u grupi koja je primala lek Mozobil u odnosu na 1,4 puta u kontrolnoj grupi.
Farmakokinetika pleriksafora proučavana je kod pacijenata sa limfomom i multiplim mijelomom pri kliničkoj dozi od 0,24 mg/kg primenjenoj nakon prethodnog tretmana sa G-CSF (u dozi od 10 mikrograma/kg jednom dnevno, tokom 4 uzastopna dana).
Resorpcija
Pleriksafor se brzo resorbuje nakon supkutane injekcije, postižući maksimalnu koncentraciju za oko 30-60 minuta (tmax). Nakon supkutane primene pleriksafora u dozi od 0,24 mg/kg, kod pacijenata koji su prethodno primali G-CSF tokom 4 uzastopna dana, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) je iznosila 887 ± 217 nanograma/mL a sistemska izloženost (PIK0-24) 4337 ± 922 nanograma∙h/mL.
Distribucija
Pleriksafor se umereno vezuje za proteine plazme (do 58% primljene doze). Volumen distribucije pleriksafora kod ljudi iznosi 0,3 L/kg, što pokazuje da se pleriksafor široko distribuira u ekstra- vaskularnoj tečnosti, ali se ne ograničava samo na ovaj prostor.
Biotransformacija
Pleriksafor se nije metabolisao posredstvom enzima jetre u in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima jetre ili humanim primarnim hepatocitima i stoga nije ispoljio inhibitorno dejstvo prema glavnim metabolišućim enzimima citohroma CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5). U in vitro ispitivanjima sa humanim hepatocitima, pleriksafor nije indukovao enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Ovi nalazi pokazuju da pleriksafor ima nizak potencijal za stupanje u lek-lek interakcije zavisne od enzima P450.
Eliminacija
Glavni put eliminacije pleriksafora je preko urina. Nakon primene doze od 0,24 mg/kg kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom renalnom funkcijom, oko 70% unete doze izlučuje se u urinu u nepromenjenom obliku i to tokom prva 24 časa od primene pleriksafora. Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi 3-5 sati. Pleriksafor nije pokazao osobine supstrata ili inhibitora P-glikoproteina u in vitro ispitivanjima na ćelijskim modelima MDCKII i MDCKII-MDR1 (ćelije Madin-Darby Canine Kidney, epitelne ćelije dobijene iz psećeg bubrega).
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
Nakon primene pojedinačne doze od 0,24 mg/kg pleriksafora, kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega klirens je bio smanjen i u pozitivnoj korelaciji sa klirensom kreatinina (ClCr). Kod pacijenata sa blagim (ClCr: 51-80 mL/min), umerenim (ClCr: 31-50 mL/min) i teškim (ClCr: ≤ 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrednosti za PIK0-24 pleriksafora iznosile su 5410, 6780 i 6990 nanograma∙h/mL, istim redosledom, koje su bile veće od izloženosti zapažene kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom renalnom funkcijom (5070 nanograma∙h/mL). Oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na vrednost maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax).
Pol
Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da pol pacijenta utiče na farmakokinetiku pleriksafora.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da starost pacijenta ima uticaja na farmakokinetiku pleriksafora.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pleriksafora je procenjena kod 48 pedijatrijskih pacijenata (od navršene 1 do manje od 18 godina) sa solidnim tumorima supkutanom primenom doza od 0,16 mg/kg; 0,24 mg/kg i
0,32 mg/kg sa standardnom mobilizacijom (G-CSF sa ili bez hemioterapije). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modeliranja i slično odraslima, određivanje doze na osnovu telesne mase (mikrograma/kg) dovodi do povećane izloženosti pleriksaforu sa povećanjem telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata. Pri istom režimu doziranja od 240 mikrograma/kg određenom na osnovu telesne mase, srednja vrednost izloženosti pleriksaforu (PIK 0-24h) je manja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 6 godina (1410 nanograma.h/mL), 6 do < 12 godina
(2318 nanograma.h/mL) nego kod odraslih (4337 nanograma.h/mL). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modeliranja, srednja vrednost izloženosti pleriksaforu (PIK 0-24h) kod pedijatrijskih pacijenata od 2 do < 6 godina (1905 nanograma.h/mL), 6 do < 12 godina
(3063 nanograma.h/mL) i 12 to < 18 godina (4015 nanograma.h/mL), pri doziranju od
320 mikrograma/kg bila je bliža srednjoj vrednosti izloženosti kod odraslih koji su primali dozu od 240 mikrograma/kg. Međutim, mobilizacija populacije CD34+ zabeležena je u koraku 2 ispitivanja.
Farmaceutski podaci - Mozobil 20mg/mL
Natrijum-hlorid;
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
S obzirom na to da studije kompatibilnosti nisu sprovedene, lek Mozobil se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Neotvorene bočice 3 godine.
Nakon prvog otvaranja
Sa mikrobiološkog aspekta, lek treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vremenski period i uslove čuvanja leka do njegove neposredne primene.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je bočica od 2 mL (providno staklo tipa I) sa čepom od hlorobutil/butil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem. Jedna bočica sadrži 1,2 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.