Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju teške, neurološke neželjene reakcije na druge antipsihotike, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući atipične antipsihotike, koji su primenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tokom Parkinsonove bolesti

Klozapin je takođe indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada primena standardne terapije nije bila uspešna.

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi individualno svakom pacijentu. Uvek se mora primenjivati najmanja efektivna doza za svakog pacijenta. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog leka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podeljenim dozama je neophodno da bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću meru.

Započinjanje terapije klozapinom treba ograničiti samo na pacijente kod kojih je broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L), a ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/L) u okviru standardizovanih normalnih vrednosti.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji stupaju u farmakokinetičke i farmakodinamske interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa terapije drugim antipsihoticima na klozapin

Opšta preporuka je da se klozapin ne primenjuje u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju klozapinom kod pacijenata koji su već na terapiji oralnim antipsihotikom, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primena datog antipsihotika.

Preporučuju se sledeće doze:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

Doza od 12,5 mg jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Raspon terapijskih doza

Kod većine pacijenata postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomerno podeliti, tako da se veća doza uzme uveče pred spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog terapijskog efekta, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze. U tom slučaju je dozvoljeno oprezno povećanje doze, uz oprez, (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, treba imati u vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno epileptičnih napada) pri primeni doza većih od 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog odgovora, kod mnogih pacijenata efekat se može efikasno održavati m dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapija održavanja treba da traje najmanje 6 meseci. Ukoliko dnevna doza ne prelazi 200 mg, lek se može primenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije klozapinom, preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija usled obustave leka (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je od poslednje doze klozapina prošlo više od 2 dana, terapija se mora ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je titrirati dozu do terapijske doze brže nego što se preporučuje kod prvog uvođenja terapije. Međutim, kod pacijenata kod kojih je pri prvom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (videti odeljak 4.4), ali je zatim uspešno sprovedena titracija do terapijske doze, ponovno uvođenje terapije treba sprovesti izuzetno oprezno.

Psihotički poremećaji u sklopu Parkinsonove bolesti, u slučaju kada primena standardne terapije nije imala uspeha

Početna terapija

Početna doza ne sme da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan. Doza od 50 mg se sme postići tek na kraju druge nedelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosečna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedelje, ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez povećavati za po 12,5 mg/nedeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne sme prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pratiti vrednost krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza klozapina može se povećavati za po 12,5 mg/nedelja, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primenjene jednom dnevno ili u dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje jedne (poželjno tokom dve) nedelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (videti odeljak 4.4). U ovoj situaciji veoma je važno pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se simptomi bolesti vrlo brzo mogu ponovo javiti.>

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre klozapin treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijske studije nisu sprovedene. Bezbednost i efikasnost klozapina kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nisu ustanovljene. Klozapin ne treba primenjivati kod ove populacije pacijenata sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primene

Lek Clopizam se uzima oralno.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pacijenti koji nisu u mogućnosti da se podvrgavaju redovnim laboratorijskim analizama krvi.

• Toksična ili idiosinkratska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posledica prethodne hemioterapije).

• Agranulocitoza indukovana klozapinom u istoriji bolesti.

• Terapija klozapinom ne sme se započinjati istovremeno sa lekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu agranulocitozu; takođe se ne preporučuije istovremena upotreba antipsihotika u obliku depo preparata.

• Oštećenje funkcije koštane srži.

• Nekontrolisana epilepsija.

• Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije lekovima, komatozna stanja.

• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a iz bilo kog razloga.

• Teški bubrežni i srčani poremećaji (npr. miokarditis).

• Akutno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.

• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Klozapin može da izazove agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti pacijenata kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila. Zbog toga su sledeće mere opreza obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji je povezan sa uzimanjem klozapina, njegova upotreba je ograničena na pacijente kod kojih je terapija indikovana kao što je prikazano u odeljku 4.1 i:

• kod pacijenata koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/L) i ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/L), i

• kod pacijenata kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije i najmanje svake 4 nedelje posle toga. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpunog ukidanja klozapina.

  Pre započinjanja terapije klozapinom pacijenti treba da urade laboratorijske analize krvi (videti

  „agranulocitoza“), zatim uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja srca ili abnormalni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom treba uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda pre propisivanja terapije.

  Lekari koji propisuju lek moraju u potpunosti da se pridržava zahtevanih bezbednosnih mera.

  Pre započinjanja terapije, lekar mora da bude siguran (koliko je to u njegovoj mogućnosti) da pacijent nije imao prethodne neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su zahtevale prekid terapije. Recepti ne treba da budu izdavani za period duži od vremenskog intervala između dve kontrole krvne slike.

  Hitan prekid terapije lekom [nacionalno odobren naziv leka] je obavezan u slučaju da je broj belih krvnih ćelija manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/L) ili ukupni broj neutrofila manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/L) u bilo kom periodu tokom terapije klozapinom. Pacijenti kod kojih je prekinuta terapija lekom Clopizam zbog smanjenog broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila ne smeju ponovo uzimati lek Clopizam.

  Prilikom svake posete lekaru, pacijent koji uzima lek Clopizam se mora podsetiti da se odmah obrati lekaru koji mu propisuje lek, ako dođe do razvoja bilo kakve infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu kao što su groznica-povišena telesna temperatura ili bol u grlu, kao I na druge znake infekcije, koji mogu ukazivati na neutropeniju. Pacijenti i oni koji se brinu o pacijentima moraju biti informisani da se u slučaju pojave ovih simptoma pacijentima mora odmah uraditi krvna slika. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i da preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da ovi pacijenti u budućnosti ponovo uzimaju lek.

  Pacijenti sa primarnim poremećajima koštane srži u anamnezi mogu da budu na terapiji ovim lekom samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Pre započinjanja terapije lekom Clopizam, pacijente treba pažljivo da pregleda hematolog.

  Pacijente koji imaju smanjen broj belih krvnih ćelija zbog benigne neutropenije etničkog porekla treba posebno razmotriti i oni mogu započeti terapiju klozapinom samo uz saglasnost hematologa.

  Praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila

  Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana pre početka terapije klozapinom, kako bi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrednostima broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/L) i ukupnog broja neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/L), biti propisan klozapin. Nakon započinjanja terapije klozapinom mora se vršiti redovna kontrola i praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, a nakon toga kontrole se moraju sprovoditi najmanje u intervalu na svake četiri nedelje.

  Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpune obustave terapije klozapinom ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (videti „Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupnog broja neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakoj konsultaciji, pacijenta je neophodno podsetiti da kontaktira lekara koji mu propisuje lek odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, groznice-povišene telesne temperature, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije, broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se odrediti odmah.

  Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupni broj neutrofila

  Ukoliko tokom terapije klozapinom broj belih krvnih ćelija padne između 3500/mm³ (3,5x10⁹/L) i 3000/mm³ (3,0x10⁹/L), ili ukupni broj neutrofila padne između 2000/mm³ (2,0x10⁹/L) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/L), hematološke procene se moraju sprovoditi najmanje dva puta nedeljno dok se broj belih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/L) i ukupni broj neutrofila u opsegu 1500- 2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/L) ili više.

  Hitan prekid terapije lekom Clopizam je obavezan ukoliko je broj belih krvnih ćelija ispod 3000/mm³ (3,0x10⁹/L) ili ukupan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm³ (1,5x10⁹/L), tokom terapije lekom Clopizam. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati svakog dana a pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma sličnih gripu-povišena telesna temperatura ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju. Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lekom Clopizam treba prekinuti nakon prve analize krvi.

  Nakon obustave terapije klozapina potrebne su hematološke procene sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

  Tabela 1

  Broj krvnih ćelija		Neophodne mere
  Broj belih krvnih ćelija/mm3 (/L)	Ukupan broj neutrofila/mm3 (/L)
  ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109 )	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109 )	Nastaviti terapiju klozapinom
  Između ≥ 3000 i < 3500(≥ 3,0 x 109 i < 3,5 x 109)	Između ≥ 1500 i <2000(≥ 1,5 x 109 i <2,0 x 109)	Nastaviti terapiju klozapinom, kontrolisati krvnu sliku dva puta nedeljno dok se broj ne stabilizuje ilipoveća
  < 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Hitno prekinuti terapiju klozapinom, kontrolisati krvnu sliku svakodnevno, sve dok se hematološki poremećaj ne povuče, takođe, potrebno je pratiti pacijenta i zbog moguće pojeve infekcije. Ne davati pacijentuponovo klozapin.

  Ukoliko se prekine sa primenom klozapina, a ipak dođe do daljeg pada vrednosti broja belih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0x10⁹/L) ili vrednosti ukupnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/L), potrebno je da ovakav pacijent bude pod kontrolom iskusnog hematologa.

  Prekid terapije zbog hematoloških uzroka

  Pacijenti kod kojih je terapija lekom Clopizam obustavljena zbog pada broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila (videti u prethodnom delu teksta) ne smeju ponovo uzimati lek Clopizam.

  Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lek.

  Prekid terapije zbog drugih uzroka

  Pacijenti koji su bili na terapiji lekom Clopizam više od 18 nedelja i prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedelje, treba da urade kontrolne laboratorijske analize broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila, svake nedelje tokom narednih 6 nedelja. Ukoliko se ne utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je terapija lekom Clopizam prekinuta na 4 nedelje ili duže, nedeljno praćenje je obavezno u narednih 18 nedelja terapije uz ponovno titriranje doze (videti odeljak 4.2).

  Druge mere opreza

  Ovaj lek sadrži laktozu.

  Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

  Eozinofilija

  U slučaju pojave eozinofilije preporučuje se prekid terapije lekom Clopizam ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm³ (3,0x10⁹/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko se broj eozinofila smanje na manje od 1000/mm³ (1,0x10⁹/L).

  Trobmocitopenija

  U slučaju pojave trombocitopenije preporučuje se prekid terapije lekom Clopizam ukoliko se broj trombocita smanji na manje od 50 000/mm³ (50x10⁹/L).

  Kardiovaskularni poremećaji

  Ortostatska hipotenzija, sa sinkopom ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lekom Clopizam. Stanje kolapsa se retko može pogoršati i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakvi događaji se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog leka (videti odeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma retko ovi događaji se mogu javiti čak i posle prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lekom Clopizam. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

  Analiza bezbednosnih podataka ukazuje da je primena klozapina povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo, tokom prva dva meseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

  Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom klozapina; ovi izveštaji takođe uključuju smrtne ishode.

  Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, artitmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispneja, tahipneja), ili simptome slične infarktu miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu. Ukoliko se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija klozapinom treba odmah da se prekine, a pacijenta odmah treba uputiti kod kardiologa.

  Kod pacijenata kojima je postavljena dijagnoza kardiomiopatije tokom terapije klozapinom, postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska. Insuficijencija mitralnog zaliska je prijavljena u slučajevima kardiomiopatije povezane sa terapijom klozapinom. U ovim slučajevima insuficijencije mitralnog zaliska prijavljena je blaga ili umerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (videti odeljak 4.8).

  Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati klozapin.

  Infarkt miokarda

  Tokom post-marketinški praćenja prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda uključujući i one sa smrtnim ishodom. Procena uzročnosti je teška u većini ovih slučajeva zbog težine I ozbiljnosti postojećih srčanih oboljenja i drugih mogućih uzroka.

  Produženje QT intervala

  Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili

  QT prolongacijom u porodičnoj anamnezi.

  Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju klozapina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval.

  Cerebrovaskularni neželjeni događaji

  U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim studijama zabeležen je oko 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

  Rizik od tromboembolije

  S obzirom na to da se primena klozapina može povezati sa pojavom tromboembolije, treba izbegavati imobilizaciju pacijenata.

  Prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri primeni antipsihotika. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno je pre i tokom terapije klozapinom identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

  Epileptični napadi

  Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije klozapinom s obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovom slučaju dozu treba smanjiti (videti odeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

  Antiholinergička dejstva

  Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost, što može izazvati neželjena dejstva na nivou celog organizma. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Verovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primena klozapina je povezana sa različitim stepenom poremećaja crevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crevne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta/ishemije creva (videti odeljak 4.8). U retkim slučajevima ovakvi događaji se završavaju smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onim sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog creva u anamnezi ili hiruršku intervenciju donjeg dela abdomena u anamnezi, jer to može pogoršati stanje. Izuzetno je važno da se konstipacija prepozna i aktivno leči.

  Povišena telesna temperature (groznica)

  Tokom terapije klozapinom može doći do prolaznog povišenja telesne temperature iznad 38°C, sa maksimalnom incidencom u toku prve 3 nedelje terapije. Ovako povišena telesna temperature je obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja belih krvnih ćelija.

  Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom treba pažljivo procenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke telesne temperature mora se razmotriti mogućnost javljanja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti terapiju klozapinom i preduzeti odgovarajuće medicinske mere.

  Padovi

  Klozapin može izazvati napade, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motoričku i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova i posledično, preloma ili drugih povreda. Za pacijente sa bolestima, stanjima ili lekovima koji bi mogli da pogoršaju ove efekte, potrebna je kompletna procena rizika od padova, kada započnete terapiju antipsihoticima i rekurentno za pacijente na dugotrajnoj hroničnoj terapiji antipsihoticima.

  Metaboličke promene

  Primena atipičnih antipsihotičkih lekova, uključujući i klozapin, povezana je sa promenama metabolizma koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te promene metabolizma mogu uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju kao i povećanje telesne mase. Iako atipični antipsihotički lekovi mogu izazvati neke metaboličke promene, svaki lek u grupi ima svoj poseban profil.

  Hiperglikemija

  U retkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa. Mehanizam ove moguće povezanosti još uvek nije određen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma retko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u anamnezi, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do povlačenja poremećaja tolerancije na glukozu, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze.

  Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju lečenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je proveriti koncentraciju glukoze natašte pre početka terapije i periodično tokom lečenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom lečenja atipičnim antipsihoticima treba proveriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, kod nekih pacijenata je potrebno nastaviti lečenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspešna.

  Dislipidemija

  Zabeležene su neželjene promene u metabolizmu lipida kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje nivoa lipida na početku terapije kao i periodično tokom terapije kod pacijenata koji su na terapiji klozapinom.

  Povećanje telesne mase

  Zabeleženo je povećanje telesne mase pri upotrebi atipičnih antipsihotičkih lekova, uključujući i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase.

  Povratni (rebound) efekat i efekti obustavljanja terapije

  Akutne reakcije obustave leka su prijavljivane nakon naglog prekida terapije klozapinom i zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

  Posebne populacije pacijenata

  Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

  Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima funkcije jetre mogu uzimati klozapin, ali se moraju podvrgavati redovnom testiranju funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije klozapinom dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili

  anoreksija. Ukoliko su povećanja vrednosti enzima jetre klinički značajna (više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili se pojave simptomi žutice, terapija klozapinom se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (videti „Ponovno uvođenje terapije“ u odeljku 4.2) samo nakon normalizacije funkcionalnih testova jetre. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i posle ponovnog uvođenja klozapina.

  Stariji pacijenti (60 godina i stariji)

  Preporučuje se da se terapija kod pacijenata životnog doba 60 godina i stariji započne manjom dozom (videti odeljak 4.2).

  Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije klozapinom i postoje izveštaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji, naročito oni sa poremećajem kardiovaskularne funkcije, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

  Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji mogu takođe biti naročito osetljivi na antiholinergička dejstva klozapina, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

  Povećan moratlitet kod starijih osoba sa demencijom:

  Podaci iz dve opsežne opservacione studije pokazuju da su starije osobe sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima pod malim povećanjem rizika od smrti u poređenju sa onima koji nisu na terapiji. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna procena obima rizika a uzrok povećanog rizika nije poznat.

  Lek Clopizam nije odobren za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

  Podaci o pomoćnim supstancama

  Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Lekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Clopizam (videti odeljak 4.3).

Dugo-delujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smeju se koristiti zajedno sa lekom Clopizam zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lekom Clopizam zbog mogućeg pojačanja sedacije. Mere opreza uključujući prilagođavanje doze

Klozapin može pojačati centralne efekte CNS depresora, kao što su narkotici, antihistaminici i

benzodiazepini. Savetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod pacijenata koji već uzimaju benzodiazepine ili neki drugi psihotropni lek. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji u retkim slučajevima može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani ili respiratorni zastoj mogu biti sprečeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene primene lekova koji imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili lekova koji deluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih lekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena primena lekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi

se sprečio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (videti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i kao posledica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo verovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primene hormonskih kontraceptiva može zahtevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do povećanja koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti leka. Lekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom, uključuju npr. karbamazepin (ne sme se koristiti istovremeno sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala) fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim lekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih lekova koji deluju na CNS mogu povećati rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljivani su retki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i izolovanih slučajeva delirijuma kod kojih je klozapin upotrebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti nastali usled farmakodinamskih interakcija, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primenjivati lek kod pacijenata koji se istovremeno leče ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima, fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1^C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2 koja sledi u nastavku, dat je pregled interakcija klozapina sa drugim lekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama lekova sa klozapinom

Trudnoća

Podaci o primeni klozapina kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Treba biti oprezan kod propisivanja ovog leka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim lekovima (uključujući klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izveštaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčino mleko i da ima dejstvo na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju klozapin ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na klozapin. Zbog toga se kod žena u reproduktivnom periodu moraju primenjivati odgovarajuće kontraceptivne mere.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U najvećem delu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na lečenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i <psihoze tokom Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje neuspešno><samo za tablete od 25, 50 i 100 mg>. Dok je kontrola krvne slike suštinski deo brige o pacijentima koji primaju klozapin, lekar treba da bude svestan i drugih retkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile sa upotrebom klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskulani efekti i groznica-povišena telesna temperature (videti odeljak 4.4). Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promenljiv udeo pacijenata lečenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usled nekog neželjenog događaja, uključujući samo one koji se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida terapije su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije klozapinom. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se sprečila po život opasna agranulocitoza, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). U tabeli 3 u nastavku sumirana je procenjena učestalost agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.

Tabela 3: Procenjena incidenca agranulocitoze¹

¹ Iz „UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experiance“, iskustva u periodu između 1989. i 2001.

2 Pacijent-vreme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi klozapinu pre nego što su dobili agranulocitozu. Na primer, 100000 pacijent-nedelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1.000=100000), ili kod 200 pacijenata tokom 500 nedelja (200*500=100.000) pre nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u „UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experiance ” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa su retko prijavljivani tokom terapije klozapinom. U veoma retkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome, tokom terapije klozapinom kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi. Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon obustave terapije klozapina, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija nastavljena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije koje su uočene uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Klozapin može izazvati EEG promene, uključujući i pojavu spike i wave kompleksa. Smanjuje prag za epileptične napade na dozno-zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Verovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbegavati zbog njegovog potencijala da smanji funkciju koštane srži a za ostale antikonvulzivne lekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih klozapinom, može doći do delirijuma.

Veoma retko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su bili lečeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo pri primeni klozapina.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i opsega titracije doze. Pri primeni klozapina prijavljivan je cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućim ozbiljnim posledicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja.

Manji broj pacijenata lečenih klozapinom je imalo EKG promene slične onima koje su viđene i kod primene drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koji su se normalizovali nakon obustave terapije klozapina. Klinički značaj ovih promena nije razjašnjen. Međutim, takve nepravilnosti su primećene i kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih zbog toga trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva meseca od uvođenja terapije klozapinom. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim, nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispneja, tahipneja) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz predhodno navedene uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvecionalne antipsihotike ali takođe i među nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takvi smrtni slučajevi su veoma retko prijavljivani kod pacijenata koji primaju klozapin.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma retko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Konstipacija i hipersalivacija su zabeležene veoma često, a mučnina i povraćanje često. Veoma retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Terapija klozapinom retko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrednosti enzima jetre i retko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma retko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti primenu klozapina (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa povezanog sa terapijom klozapinom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Prijavljeni su veoma retki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali klozapin, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima koji deluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave leka (videti odeljak 4.4). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U tabeli ispod (Tabela 4) navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih dejstava tokom terapije na osnovu spontanih izveštaja i izveštaja iz kliničkih ispitivanja.

Neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Neželjene reakcije na lek iz post-marketinškog iskustva dobijene spontanim prijavljivanjem slučajeva neželjenih reakcija i slučajeva iz literature

** Neželjene reakcije koje ponekad mogu biti sa smrtnim ishodom

Zabeleženi su veoma retki slučajevi ventrikularnih tahikardija i produženja QT intervala, što može biti povezano sa torsade de pointes, iako nije potvrđena uzročno-posledična povezanost sa primenom ovog leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izveštaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak, kod nekoliko odraslih osoba, primarno onih koje nisu prethodno bile izložene klozapinu, ingestija doza nižih od 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i u jednom slučaju do smrti. Kod mlađe dece, uzimanje klozapina u dozi od 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispneja, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije klozapina. Delotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo verovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbegavati u lečenju hipotenzije zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog efekta.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog mogućih odloženih reakcija.