Jevtana® 60mg/1.5mL koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Jevtana 60mg/1.5mL
Lek Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (pogledajte odeljak 5.1).
Jevtana se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (pogledajte odeljak 4.4).
Premedikacija
Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene leka Jevtana i to intravenskom primenom sledećih lekova:
-
antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
-
kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i
-
H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent) (pogledajte odeljak 4.4).
Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.
Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.
Doziranje
Preporučena doza leka Jevtana iznosi 25 mg/m2, primenjena kao jednočasovna intravenska infuzija na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]):
Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom
Neželjena dejstva Prilagođavanje doze Produžena neutropenija stepena ≥3 (duže od 1nedelje), uprkos odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF Odložiti lečenje dok broj neutrofila ne dostigne>1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenja simptoma i dok broj neutrofila ne dosegne>1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Dijareja stepena ≥3 ili perzistentna dijareja uprkosodgovarajućoj terapiji koja uključuje tečnost i nadoknadu elektrolita Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenja simptoma, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Periferna neuropatija stepena ≥2 Odložiti lečenje do poboljšanja, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15mg/m2 ili prekid primene leka Jevtana. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20mg/m2 su ograničeni.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili vrednost aspartat aminotransferaze (AST) > 1,5 x GGN),potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.
Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (pogledajte odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (pogledajte takođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
Istovremena upotreba drugih lekova
Istovremenu upotrebu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (pogledajte odeljke 4.4 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna primena leka Jevtana u pedijatrijskoj populaciji.
Bezbednost primene i efikasnost leka Jevtana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (pogledati odeljak 5.1).
Način primene
Jevtana se primenjuje intravenski.
Za uputstvo o pripremi i primeni leka pogledajte odeljak 6.6.
Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.
Lek Jevtana se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u delu 6.6.
-
Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
-
Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).
-
Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (pogledajte odeljak 4.5).
Reakcije preosetljivosti
Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (pogledajte odeljak 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju lekom Jevtana (pogledajte odeljak 4.3).
Supresija koštane srži
Supresija koštane srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti dodatne informacije vezano za anemiju i neutropeniju, u tekstu u nastavku)
Rizik od neutropenije
Pacijenti koji se leče kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a ("American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa visoko rizičnim kliničkim stanjima (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili neki drugi ozbiljni komorbiditeti) koja predisponiraju pacijenta za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.
Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (pogledajte odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.
Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (pogledajte odeljak 4.2).
Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 ćelija/mm3 (pogledajte odeljak 4.3).
Gastrointestinalni poremećaji
Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentni zatvor, proliv, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.
Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidratacije
Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju protiv dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju nivoa elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (pogledajte odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti antiemeticima.
Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija
Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (pogledajte odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i krvarenja.
Periferna neuropatija
Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (pogledajte odeljak 4.2).
Anemija
Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina
<10g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.
Rizik od bubrežne insuficijencije
Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanja i opstruktivne uropatije. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.
Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti nivo kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole broja krvnih ćelija i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.
Respiratorni poremećaji
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba brižljivo nadzirati, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.
Rizik od srčanih aritmija
Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (pogledajte odeljak 4.8).
Stariji pacijenti
Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (pogledajte odeljak 4.8).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lečenje lekom Jevtana je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (pogledajte odeljke 4.2 i 5.2).
Interakcije
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje pacijenata kao i smanjenje doze kabazitaksela (videti delove 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dnevnoj dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola pristuna u ovom leku
neće imati nikakvo primetno dejstvo. Međutim, potrebno je preduzeti posebne mere opreza u visoko rizičnim grupama pacijenata, kao što su pacijenti s bolešću jetre, epilepsijom kao i pacijenti sa alkoholizmom u anamnezi.
Mere kontracepcije
Muškarci bi trebalo da koriste mere kontracepcije tokom lečenja i još 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom (videti deo 4.6).
In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel većinom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (pogledajte odeljak 5.2).
CYP3A inhibitori
Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte odeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nije imala uticaja na klirens kabazitaksela.
CYP3A induktori
Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %. Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.
OATP1B1
In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom,
repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.
Vakcinacija
Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; odgovor na takve vakcine, međutim, može biti oslabljen.
Mere kontracepcije
Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (videti odeljak 5.3), muškarci bi trebali da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i još 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom.
Trudnoća
Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.
Kabazitaksel nije indikovan za primenu kod žena.
Dojenje
Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (pogledajte odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal aneugenim mehanizmom delovanja i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.
Muškarcima lečenim kabazitakselom preporučuje se da potraže savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.
Kabazitaksel ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene leka Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studije faze III (TROPIC, PROSELICA i CARD) kod 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja terapije lekom Jevtana iznosila je 6 do 7 ciklusa.
Incidencije iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod i u tabelarnom prikazu.
Najčešće neželjene reakcije svih stepena težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se pojavile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja
(4,7%).
Terapija je prekinuta zbog razvoja neželjenih reakcija sličnih učestalosti u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešća neželjena dejstva (> 1,0%) koja su uzrokovala prekid
lečenja kabazitakselom bila su hematurija, umor i neutropenija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalost neželjenih reakcija je prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)
| Klasifikacija sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| Infekcije i infestacije | neutropenijskainfekcija/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septički šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| celulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| infekcija urinarnog trakta | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| grip | 22 (2,0) | 0 | |||
| cistitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| infekcija gornjih disajnihputeva | 23 (2,1) | 0 | |||
| herepes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidijaza | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenijaa* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| anemijaa | 1073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| leukopenijaa | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| trombocitopenijaa | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| febrilna neutropenija | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poremećajiimunskog sistema | preosetljivost | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | smanjen apetit | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehidratacija | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hiperglikemija | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hipokalijemija | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | 45 (4,1) | 0 | ||
| anksioznost | 13 (1,2) | 0 | |||
| stanje konfuzije | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poremećaji nervnog sistema | disgeuzija | 64 (5,9) | 0 | ||
| poremećaj ukusa | 56 (5,1) | 0 | |||
| periferna neuropatija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| periferna senzornaneuropatija | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| polineuropatija | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| parestezije | 46 (4,2) | 0 | |||
| hipoestezija | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| vrtoglavica | 63 (5,8) | 0 | |||
| glavobolja | 56 (5,1) | 1 (<0,1) | |||
| letargija | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| ishijalgija | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji oka | konjuktivitis | 11 (1,0) | 0 | ||
| Klasifikacija sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| pojačano suzenje | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| vertigo | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Kardiološkiporemećaji* | atrijalna fibrilacija | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| tahikardija | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| tromboza dubokih vena | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| hipertenzija | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| ortostatska hipotenzija | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| valunzi | 23 (2,1) | 1 <(0,1) | |||
| crvenilo praćenoosećajem vrućine | 9 (0,8) | 0 | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | dispneja | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| kašalj | 79 (7,2) | 0 | |||
| orofaringealni bol | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| pneumonija | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| plućna embolija | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | dijareja | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| mučnina | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| povraćanje | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| konstipacija | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| bol u abdomenu | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| dispepsija | 53 (4,9) | 0 | |||
| bol u gornjem deluabdomena | 46 (4,2) | 1 (<0,1) | |||
| hemoroidi | 22 (2,0) | 0 | |||
| gastroezofagealnarefluksna bolest | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| rektalno krvarenje | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| suva usta | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| distenzija abdomena | 14 (1,3) | 1 (<0,1) | |||
| stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | |||
| gastritis | 10 (0,9) | ||||
| kolitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| gastrointestinalneperforacije | 3 (0,3) | 1 (<0,1) | |||
| Gastrointestinalnahemoragija | 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | 80 (7,3) | 0 | ||
| suva koža | 23 (2,1) | 0 | |||
| eritem | 8 (0,7) | 0 | |||
| promene na noktima | 18 (1,6) | 0 | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | bol u leđima | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgija | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bol u ekstremitetima | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| mišićni spazmi | 51 (4,7) | 0 | |||
| mijalgija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| mišićno-koštani bol ugrudnom košu | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| mišićna slabost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| bol u bokovima | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Klasifikacija sistemaorgana | Neželjena reakcija | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Veoma često | Često | Povremeno | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | akutna insuficijencija bubrega | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| insuficijencija bubrega | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dizurija | 52 (4,8) | 0 | |||
| bubrežne kolike | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematurija | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakizurija | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hidronefroza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| retencija urina | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| urinarna inkontinencija | 22 (2,0) | 0 | |||
| ureteralna opstrukcija | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | bol u karlici | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | umor | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| astenija | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pireksija | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periferni edem | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| zapaljenje sluzokože | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| bol | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bol u grudima | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edem | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| jeza | 12 (1,1) | 0 | |||
| slabost | 21 (1,9) | 0 | |||
| Ispitivanja | smanjenje telesne mase | 81 (7,4) | 0 | ||
| povećane vrednosti aspartat aminotransferaze | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| povećane vrednosti transaminaza | 7 (0,6) | 1 (<0,1) | |||
a na osnovu laboratorijskih vrednosti
* videti detaljniji opis u nastavku Opis izdvojenih neželjenih dejstava
Neutropenija i povezani klinički događaji
Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i ozbiljnost neutropenije (pogledajte odeljak 4.2 i 4.4).
Incidencija neutropenije stepena ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se zavisno od primene G-CSF-a od 44,7% do 76,7% s najnižom prijavljenom incidencijom kada je korišćena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidencija febrilne neutropenije stepena ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2% do 8,6%.
Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korišćena kod 12,8% pacijenata.
Kardiološki poremećaji i aritmije
U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidencija tahikardije kod pacijenata lečenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidencija atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca zabeleženi su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom. Fatalna ventrikularna fibrilacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Prema mišljenju ispitivača, ni jedan slučaj nije bio povezan sa primenom leka.
Hematurija
U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena bila je 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Kada su zabeleženi ometajući uzroci, kao što su progresija bolesti, instrumentacija, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lekovima/acetilsalicilnom kiselinom, utvrđeni su u gotovo polovini slučajeva.
Ostala laboratorijska odstupanja
U objedinjenoj analizi, na osnovu odstupanja laboratorijskih vrednosti, incidencija anemije stepena ≥ 3 iznosila je 12,0%, incidencija povećanih vrednosti AST-a 1,3%, incidencija povećanih vrednosti ALT-a 1,0%, a incidencija povećanih vrednosti bilirubina 0,5%.
Gastrointestinalni poremećaji
Zabeleženi su kolitis (koji uključuje enterokolitis i neutropenijski enterokolitis), kao i gastritis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalne perforacije i ileus (intestinalna opstrukcija) (pogledajte odeljak 4.4).
Poremećaji respiratornog sistema
Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije /pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema
Povremeno se javlja cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.
Pedijatrijska populacija Pogledajte odeljak 4.2
Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1092 pacijenata lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate, 755 pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina.
Sledeća nehematološka neželjena dejstva su prijavljena sa učestalošću koja je bila ≥ 5% veća kod pacijenata starosti od 65 ili više godina nego kod mlađih pacijenata: umor (33,5% u odnosu na 23,7%), astenija (23,7% u odnosu na 14,2%), konstipacija (20,4% u odnosu na 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%). Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su takođe 5% više kod pacijenata starosti od 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su s najvećim stopama razlike između obe starosne grupe (14% kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u poređenju sa 4% kod pacijenata starosti < 65 godina) (videti delove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je moguće pre nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatne mere lečenja.
Farmakološki podaci - Jevtana 60mg/1.5mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani
ATC šifra: L01CD04
Mehanizam delovanja
Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.
Farmakodinamski efekti
Kabazitaksel je pokazao široki spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.
Klinička efikasnost i bezbednost primene
Efikasnost i bezbednost primene leka Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomiziranoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje.
Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS; definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (sniženje nivoa PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).
Ukupno je randomizovano 755 pacijenata koji su primali ili lek Jevtana 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).
Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x GGN, ukupni bilirubin <1 x GGN, vrednost AST i ALT <1,5 x GGN.
Pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom u anamnezi, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.
Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između
terapijskih grupa. U grupi koja je primala lek Jevtana, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.
Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala lek Jevtana, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za lek Jevtana i 13,5% za drugu grupu.
Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (pogledajte tabelu 3. i sliku 1.).
Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u Jevtana grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabela 3. Efikasnost leka Jevtana u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju
Ukupno preživljavanje
Jevtana + prednizon n=378
mitoksantron + prednizon n=377
Broj umrlih pacijenata (%) 234 (61,9%) 279 (74%)
Medijana preživljenja (meseci) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Hazard Ratio (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)
p-vrednost <0,0001
1 HR procenjen pomoću Cox modela; hazard ratio manji od 1 ukazuje na prednost leka Jevtana Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljenja (EFC6193)
U grupi koja je primala lek Jevtana u odnosu na grupu koja je primala mitoksantron zabeleženo je poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) meseci prema 1,4 (1,4-1,7) meseci, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
Zabeležen je značajno viši nivo odgovora tumora na terapiju, 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) kod pacijenata u Jevtana grupi, u odnosu na 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) za pacijente u mitoksantron grupi, p=0,0005.
Sekundarni PSA ishodi bili su pozitivni u grupi koja je primala lek Jevtana. Medijana progresije PSA iznosila je 6,4 meseci (95%CI: 5,1-7,3) za pacijente u Jevtana grupi, u poređenju sa 3,1 mesecom (95%CI: 2,2-4,4) u mitoksantron grupi, HR 0,75 meseci (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Terapijski odgovor u pogledu nivoa PSA iznosio je 39,2% kod pacijenata na leku Jevtana (95%CI: 33,9-44,5) prema 17,8% kod pacijenata na mitoksantronu (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.
Među lečenim grupama pacijenata nisu zabeležene statističke razlike u progresiji bola i terapijskom odgovoru na bol.
U neinferiornoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (EFC11785 studija), 1200 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel, dobijali su randomizovano kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) ili 20 mg/m2 (n=598). Ukupno preživljavanje je bio primarni parametar praćenja efikasnosti studije. U studiji je ispunjen primarni cilj, da se dokaže neinferiornost kabazitaksela 20 mg/m2 u poređenju sa 25mg/m2 (videti tabelu 4). Statistički značajno veći procenat (p<0,001) pacijenata je pokazao PSA
odgovor u grupi koja je dobijala 25 mg/m2 (42,9%) u poređenju sa grupom koja je dobijala 20 mg/m2 (29,5%).
Zabeležen je statistički značajno povećan rizik od porasta PSA u grupi sa 20 mg/m2 u odnosu na grupu sa 25 mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo statistički značajnih razlika u odnosu na
sekundarne parametre praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, terapijski odgovor na tumor i bol, progresija bola i tumora i četiri podkategorije FACT-P).
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
| n=598 | n=602 | |
| Ukupno preživljavanjeBroj smrtnih slučajeva, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Medijana preživljavanja (95% CI) (meseci) | 13,4 (12,19 do 14,88) | 14,5 (13,47 do 15,28) |
| u odnosu na CBZ25+PRED | 1,024 | - |
| jednostrano 98,89% UCI | 1,184 | - |
| jednostrano 95% LCI | 0,922 | - |
Tabela 4 - Ukupno preživljavanje u EFC11785 studiji u grupi sa 25 mg/m2 kabazitaksela u odnosu na grupu sa 20 mg/m2 kabazitaksela (Intent-to–treat analiza) - primarni parametar praćenja efikasnosti
Hazard Ratioa
CBZ20= kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25= kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI= donja granica intervala pouzdanosti, UCI= gornja granica intervala pouzdanosti
a Hazard Ratio je procenjen koristeći Koksov proporcionalni hazardni regresioni model. Hazard Ratio < 1ukazuje na manji rizik od 20 mg/m2 u odnosu na 25 mg/m2.
Bezbedosni profil kabazitaksela 25 mg/m2 posmatran u studiji EFC11785 bio je kvantitativno i kvalitativno sličan kao i u studiji EFC6193. Studija EFC11785 je pokazala bolji bezbednosni profil za doze kabazitaksela od 20 mg/m2.
Tabela 5 - Sažetak bezbednosnog profila za grupu kabazitaksel 25 mg/m2 u odnosu na grupu kabazitaksel
20 mg/m2 u EFC11785 studiji
CBZ20+PRED
n=580
CBZ25+PRED
n=595
Medijana broja ciklusa/ Medijana trajanja lečenja
6/ 18 nedelja 7/ 21 nedelja
Broj pacijenata sa redukcijom doze n (%)
Sa 20 na 15 mg/m2: 58
(10,0%)
Sa 15 na 12 mg/m2: 9
(1,6%)
Sa 25 na 20 mg/m2: 128 (21,5%)
Sa 20 na 15 mg/m2: 19 (3,2%)
Sa 15 to 12 mg/m2: 1 (0,2%)
Neželjene reakcije svih stepenaa (%)
| Dijareja | 30,7 | 39,8 |
| Mučnina | 24,5 | 32,1 |
| Umor | 24,7 | 27,1 |
| Hematurija | 14,1 | 20,8 |
| Astenija | 15,3 | 19,7 |
| Smanjenje apetita | 13,1 | 18,5 |
| Povraćanje | 14,5 | 18,2 |
| Konstipacija | 17,6 | 18,0 |
| Bol u leđima | 11,0 | 13,9 |
| Klinička neutropenija | 3,1 | 10,9 |
| Infekcija urinarnog trakta | 6,9 | 10,8 |
| Periferna senzorna neuropatija | 6,6 | 10,6 |
| Disgeuzija | 7,1 | 10,6 |
| Neželjene reakcije stepena ≥ 3 b (%) | ||
| Klinička neutropenija | 2,4 | 9,6 |
| Febrilna neutropenija | 2,1 | 9,2 |
| Hematološka odstupanjac (%) | ||
| Neutropenija stepena ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
| Anemija stepena ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenija stepena ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20=kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon
a Neželjene reakcije svih stepena sa incidencom pojavljivanja većom od 10%
b Neželjene reakcije stepena ≥ 3 sa incidencom pojavljivanja većom od 5%
c Zasnovano na laboratorijskim analizama
U prospektivnom, multinacionalnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom i otvorenom kliničkom ispitivanju faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno lečenih hemioterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, sa progresijom bolesti unutar 12 meseci od početka lečenja) u bilo kom redosledu, randomizovani su tako da
primaju ili lek Jevtana u dozi od 25 mg/m2 svake 3 nedelje + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili lekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom dnevno) (n=126). Preživljenje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definisano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Working Group 2), bilo je primarna mera ishoda.
Sekundarne mere ishoda uključivale su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, dejstvo na vrednosti PSA i tumorski odgovor.
Demografska obeležja i karakteristike bolesti bile su ujednačene među lečenim grupama. Na početku ispitivanja ukupna medijana starosti iznosila je 70 godina, 95% pacijenata imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijana Gleasonova skor iznosio je 8. Šezdeset jedan posto (61%) pacijenata prethodno je lečeno lekom koji cilja androgeni receptor, nakon lečenja docetakselom.
Ispitivanje je zadovoljilo svoju primarnu meru ishoda: preživljenje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno duže kod primene leka Jevtana nego kod primene leka koji cilja androgeni receptor (8,0 meseci u odnosu na 3,7 meseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u poređenju sa lekom koji cilja androgeni receptor (videti Tabelu 6 i Sliku 2).
Tabela 6 - Efikasnost leka Jevtana u ispitivanju CARD u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za lečenje) – preživljenje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)
JEVTANA
+ prednizon/prednizolon
+ G-CSF
n=129
Lek koji cilja androgeni
receptor: abirateron +
prednizon/prednizolon ili
enzalutamid n=126
Broj događaja na datum završetka prikupljanja podataka (cut-off date) (%)
95 (73,6%) 101 (80,2%)
Medijana rPFS-a (meseci) (95% CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1)
Hazard ratio (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 do 0,73)
p-vrednost1 < 0,0001
1stratifikovani log-rang test, prag signifikantnosti = 0,05
Slika 2 – Primarna mera ishoda: Kaplan-Meier-ov prikaz preživljenja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)
+ cenzurisano
P=<0,0001
Kaplan-Meier-ova procena
Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti Kaplan-Meier-ove krive prema grupi lečenja ITT populacija
Vreme (meseci)
‘+’ označava cenzurisanu vrednost
Planirane analize podgrupa za preživljavanje bez radiografske progresije bolesti na osnovu faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su odnos rizikaHR 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor pre primene docetaksela i odnos rizika HR 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor nakon primene docetaksela.
Jevtana je statistički bila superiorna u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa- zaštićenih ključnih sekundarnih mera ishoda uključujući ukupno preživljavanje (13,6 meseci u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 11,0 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljavanje bez progresije bolesti (4,4 meseci u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 2,7 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeno dejstvo na vrednosti PSA (36,3% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 14,3% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 11,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).
Bezbednosni profil 25 mg/m2 leka Jevtana zabeležen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu sa onim zabeleženim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (videti deo 4.8). Incidenca neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 53,2% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 46,0% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 31,7% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 37,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca pacijenata u ispitivanju koji su trajno prekinuli lečenje zbog štetnih događaja iznosila je 19,8% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 8,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca neželjenih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa 10,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Jevtana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom prostate (pogledajte odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Lek Jevtana je procenjivan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 sprovedenog kod 39 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja i između 3 i 16 godina starosti u fazi 2 ispitivanja). U fazi 2 ispitivanja nije pokazana efikasnost samostalno primenjenog kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) i gliomom visokog stepena malignosti (HGG) lečenog dozom od 30 mg/m2.
Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svake tri nedelje.
Resorpcija
Nakon jednočasovne intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju jednočasovne infuzije (Tmax). Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV: 34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).
Vezivanje kabazitaksela za proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama.
Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL,
69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.
Biotransformacija
Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.
Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem jednočasovne infuzije) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.
Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih enzima CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.
U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u
koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (pogledaj odeljak 4.5).
Eliminacija
Nakon jednočasovne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela, pri čemu su pacijenti primili dozu od
25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).
Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvreme eliminacije od 95 sati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starih iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efikasnost leka Jevtana nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.
U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.
Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Lek Jevtana je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa normalnom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.
Farmaceutski podaci - Jevtana 60mg/1.5mL
Koncentrat za rastvor za infuziju:
polisorbat 80, limunska kiselina.
Rastvarač za rastvor za infuziju:
etanol 96%,
voda za injekcije.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.
PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.
Rok upotrebe neotvorene bočice:
3 godine.
Rok upotrebe nakon otvaranja:
Bočice sa koncentratom i rastvaračem za rastvor za infuziju moraju se upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene su odgovornost korisnika.
Rok upotrebe nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem:
Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem je 1 sat, na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja lekanakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Rok upotrebe nakon finalnog razblaživanja u infuzionoj kesi/boci
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, na sobnoj temperaturi (uključujući u to i jednosatnu infuziju) i do 48 sati, pri čuvanju u frižideru (uključujući u to i jednosatnu infuziju). Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smelo dabudu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne čuvati u frižideru.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka pogledati odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje leka je:
-
koncentrat: 1,5 mL koncentrata u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom (hlorbutil guma), aluminijumskim prstenom i svetlo zelenim, plastičnim "flip- off" poklopcem.
Jedna bočica sadrži 60 mg kabazitaksela u 1,5 mL nominalnog volumena (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 mL. Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka Jevtana kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme početnog rastvora. Ova dodatna količina osigurava da se nakon razređivanja sa celokupnom količinom priloženog rastvarača za lek Jevtana iz bočice može izvući minimalni volumen od 6 mL pripremljenog rastvora koji sadrži 10 mg/mL leka Jevtana, što odgovara deklarisanoj količini leka od 60 mg po bočici.
-
rastvarač: 4,5 mL rastvarača u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom (hlorbutil guma), aluminijumskim prstenom zlatne boje i bezbojnim, plastičnim "flip-off" poklopcem.
Jedna bočica sadrži nominalni volumen od 4,5 mL (volumen punjenja: 5,67 mL). Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka i ta dodatna količina osigurava da se nakon dodavanja celokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem u sadržaj bočice sa koncentratom leka Jevtana (60 mg kabazitaksela) postigne koncentracija pripremljenog rastvora od 10 mg/mL leka Jevtana.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Jevtana sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka Jevtana, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako lek Jevtana u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lek Jevtana dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.
Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju
celokupnim priloženim rastvaračem.
Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Lek Jevtana se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.
Napomena: Obe bočice leka Jevtana, i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja (“overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži
10 mg/mL kabazitaksela.
Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.
Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem Korak 1.1
Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Rastvor u bočici sa koncentratom i rastvarač treba da budu bistri.
Bočica sa koncentratom (60 mg /1,5 mL)
Bočica sa rastvaračem
Bočica sa rastvaračem
Korak 1.2
Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Bočica sa rastvaračem
Korak 1.3
Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.
Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.
Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.
Korak 1.4
Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor, blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Korak 1.5
Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.
Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.
Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.
Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.
Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju Korak 2.1
Smeša koncentrata i rastvarača 10 mg/mL
Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).
Na primer, za dozu leka Jevtana od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.
Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.
Korak 2.2
Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilne infuzione kontejnere bez PVC-a koji sadrže 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između
0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.
Odgovarajuća količina smeše koncentrata i rastvarača
5% rastvor glukoze ili 0,9%
(9 mg/mL) rastvor
natrijum-hlorida za infuziju
Korak 2.3
Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.
Korak 2.4
Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.
Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.
Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).
Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka Jevtana.
Lek Jevtana se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.