NovoSeven® 1mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lek NovoSeven se primenjuje za lečenje epizoda krvarenja i za prevenciju krvarenja prilikom hirurških intervencija ili invazivnih procedura kod sledećih grupa pacijenata:

• kod pacijenata sa urođenom hemofilijom koji imaju inhibitore na faktore koagulacije VIII ili IX > 5 Bethesda jedinica (BU)

• kod pacijenata sa urođenom hemofilijom kod kojih se očekuje ispoljavanje snažnog anamnestičkog odgovora na primenu faktora VIII ili IX

• kod pacijenata sa stečenom hemofilijom

• kod pacijenata sa nasleđenim nedostatkom faktora FVII

• kod pacijenata sa Glanzmann-ovom trombastenijom sa prethodnom ili trenutnom refraktornošću na transfuzije trombocita ili kad trombociti nisu odmah dostupni.

Uvođenje terapije lekom NovoSeven bi trebalo sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije i/ili poremećaja krvarenja.

Doziranje

Hemofilija A ili B sa inhibitorima ili hemofilija kod koje se očekuje snažan anamnestički odgovor

Doza

Lek NovoSeven treba primeniti što je moguće pre nakon početka epizode krvarenja. Preporučena početna doza koju treba primeniti intravenski bolus injekcijom je 90 mikrograma po kg telesne mase. Nakon primenjene početne doze, može se ponoviti davanje injekcija leka NovoSeven. Dužina trajanja terapije i interval između injekcija varira u zavisnosti od intenziteta hemoragije, kao i izvedene invazivne procedure ili operativnog zahvata.

Pedijatrijska populacija

Dosadašnje kliničko iskustvo ne opravdava različito doziranje kod odraslih i dece, iako deca imaju brži klirens u odnosu na odrasle. Prema tome, možda će biti potrebne veće doze rFVIIa kod pedijatrijskih pacijenata da bi se postigla slična koncentracija leka u plazmi kao kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Interval doziranja

U početku svaka 2-3 sata da bi se zaustavilo krvarenje.

Ako je neophodno terapiju nastaviti, interval doziranja se može nakon uspostavljanja odgovarajuće hemostaze postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili 12 sati sve dok se procenjuje da je terapija indikovana.

Epizode krvarenja slabog ili srednjeg intenziteta (uključujući vanbolničko kućno lečenje)

Rana primena leka pokazala se efikasnom u zaustavljanju krvarenja zgloba, mišića, kože ili sluzokože slabog ili srednjeg intenziteta. Preporučuju se dva režima doziranja:

1. Dve do tri injekcije u dozi od 90 mikrograma po kg telesne mase se primenjuju u intervalu svaka tri sata. Ako je neophodno terapiju nastaviti, može se primeniti još jedna dodatna doza od 90 mikrograma po kg telesne mase.

2. Jedna pojedinačna injekcija u dozi od 270 mikrograma po kg telesne mase.

Vanbolničko kućno lečenje ne bi trebalo da traje duže od 24 sata. Nastavak vanbolničkog kućnog lečenja može biti razmotren samo nakon savetovanja sa centrom za lečenje hemofilije.

Nema kliničkih iskustava sa primenom leka u jednoj pojedinačnoj dozi od 270 mikrograma po kg telesne mase kod starijih pacijenata.

Epizode teških krvarenja

Preporučena početna doza je 90 mikrograma po kg telesne mase, može se primeniti na putu do bolnice gde se pacijent obično leči. Naredne doze variraju u zavisnosti od tipa i intenziteta krvarenja. Učestalost primene u početku bi trebala da bude na svaka dva sata do evidentnog kliničkog poboljšanja. Ukoliko je neophodno nastaviti terapiju, interval doziranja se može povećati na 3 sata tokom 1-2 dana. Nakon toga, interval doziranja se može postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili 12 sati, sve dok se procenjuje da je terapija i dalje indikovana.

Epizode teškog krvarenja mogu se lečiti tokom 2-3 nedelje, a terapija se može produžiti i nakon toga ukoliko je to klinički opravdano.

Invazivne procedure/operacije

Početnu dozu od 90 mikrograma po kg telesne mase treba primeniti neposredno pre otpočinjanja intervencije. Dozu treba ponoviti posle 2 sata, a u narednih 24 - 48 sati u intervalima od 2-3 sata u zavisnosti od izvedene intervencije i kliničkog stanja pacijenta. Kod opsežnih operacija, dozu treba davati u kontinuitetu svakih 2-4 sata u periodu od 6 -7 dana. U naredne 2 nedelje lečenja, interval doziranja se može povećati na 6-8 sati. Kod pacijenata koji su imali opsežnu hiruršku intervenciju terapija može trajati 2-3 nedelje sve do izlečenja.

Stečena hemofilija

Doza i interval doziranja

Lek NovoSeven treba primeniti što je moguće pre nakon započinjanja epizode krvarenja. Preporučena početna doza, koja se daje intravenskom bolus injekcijom je 90 mikrograma po kg telesne mase. Nakon primenjene početne doze leka NovoSeven, ukoliko je potrebno može se ponoviti davanje injekcija leka. Dužina trajanja terapije i interval između ubrizgavanja injekcija zavisiće od intenziteta krvarenja, kao i obavljene invazivne procedure ili operativnog zahvata.

Početna doza treba da se primenjuje u intervalu od 2-3 sata. Kada se uspostavi hemostaza, interval doziranja se može postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili 12 sati, sve dok se procenjuje da je terapija i dalje indikovana.

Nedostatak faktora VII

Doza, raspon doza i interval primene

Preporučuje se raspon doze kod odraslih i dece za lečenje epizoda krvarenja i u prevenciji krvarenja kod pacijenata koji se podvrgavaju operativnom zahvatu ili invazivnim postupcima 15-30 mikrograma po kilogramu telesne mase svakih 4-6 sati sve dok se ne uspostavi hemostaza. Doziranje i učestalost injekcija treba prilagoditi individualno svakoj osobi.

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo sa dugotrajnom profilaksom kod pedijatrijske populacije mlađe od 12 godina sa teškim kliničkim fenotipom je ograničeno (videti odeljak 5.1).

Doza i učestalost injekcija za profilaksu treba da se zasniva na kliničkom odgovoru i da se prilagodi individualno svakoj osobi.

Glanzmann-ova trombastenija

Doza, raspon doza i interval primene

Preporučena doza u terapiji ili prevenciji epizoda krvarenja kod kojih je izvedena opsežna hirurška intervencija ili invazivna procedura je 90 mikrograma (u rasponu od 80-120 mikrograma) po kg telesne mase u intervalu svaka dva sata (1,5 – 2,5 sata). Treba primeniti najmanje tri doze da bi se obezbedila odgovarajuća hemostaza. Preporučuje se primena leka bolus injekcijom, zbog mogućnosti smanjene efikasnosti terapije ako se primenjuje kontinuiranom infuzijom.

Kod pacijenta kod kojih nije utvrđena refraktarnost, primena trombocita se smatra terapijom izbora Glanzmann- ove trombastenije.

Način primene

Lek rekonstituisati kao što je opisano u odeljku 6.6. pre primene i primeniti intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 2-5 minuta.

Praćenje terapije – laboratorijski testovi

Nema posebnih zahteva za praćenje terapije lekom NovoSeven. Postupiti prema odgovarajućim navedenim uputstvima za doziranje u zavisnosti od intenziteta krvarenja odnosno kliničkog odgovora pacijenta na primenu leka NovoSeven.

Nakon primene rFVIIa, vrednosti protrombinskog vremena (PT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) se smanjuju, međutim nije dokazana korelacija između vrednosti PT i aPTT i kliničke efikasnosti rFVIIa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. ili na proteine miša, hrčka ili goveda.

Prilikom primene leka NovoSeven u patološkim stanjima u kojima tkivni faktor može biti znatno više eksprimiran u odnosu na uobičajene vrednosti, postoji mogući rizik za razvoj tromboze ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).

Ovakva stanja uključuju pacijente sa uznapredovalim aterosklerotičnim oboljenjem, kraš („crush”) povredama septikemijom ili DIC. Zbog rizika od tromboembolijskih komplikacija, pri primeni leka NovoSeven obratiti posebnu pažnju kod pacijenta koji u istoriji bolesti imaju koronarno srčano oboljenje, oboljenje jetre, u postoperativnim stanjima, kod novorođenčadi, ili kod pacijenata sa rizikom od tromboembolija ili diseminovane intravaskularne koagulacije. U svakom od navedenih slučajeva, treba prethodno razmotriti potencijalnu korist od terapije lekom NovoSeven u odnosu na rizik od komplikacija.

Lek NovoSeven, kao rekombinantni faktor koagulacije VIIa, može sadržavati u tragovima mišji IgG, goveđi IgG i druge rezidualne kulture proteina (proteini iz seruma hrčka i goveda), pa postoji izvesna mogućnost razvoja preosetljivosti na ove proteine kod pacijenata koji primenjuju lek. U tim slučajevima treba razmotriti

i.v. primenu antihistaminika.

Ukoliko se pojavi alergijska ili anafilaktoidna reakcija odmah prekinuti primenu leka. U slučaju šoka, primeniti odgovarajući uobičajen način lečenja. Pacijenti treba da budu informisani o ranim znacima pojave reakcija preosetljivosti. Ako se takvi simptomi pojave pacijentima treba savetovati da odmah prekinu upotrebu leka i obrate se svom lekaru.

U slučaju teških krvarenja lek se mora primeniti isključivo u stacionarnim zdravstvenim ustanovama, najbolje na specijalizovanim hematološkim odeljenjima za lečenje pacijenata koji boluju od hemofilije sa inhibitorima faktora koagulacije VIII i IX, ili ako to nije moguće obavezno pod nadzorom lekara specijaliste za lečenje hemofilije.

Ako se ne uspostavi kontrola krvarenja obavezna je hospitalizacija pacijenta. Pacijent/osoba koja se brine o pacijentu treba da odmah prosledi informaciju o upotrebi leka NovoSeven lekaru/nadležnoj bolnici.

Kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII mora se pratiti protrombinsko vreme i aktivnost faktora VII koagulacije, pre i posle primene leka NovoSeven. U slučaju da aktivnost faktora VIIa padne ispod očekivanog nivoa ili krvarenje nije pod kontrolom nakon primene preporučenih doza, može se posumnjati na stvaranje antitela, pa treba izvršiti ispitivanje na prisustvo antitela. Tromboza je prijavljivana kod pacijenata sa nedostatkom FVII koji su primali lek NovoSeven tokom operativnog zahvata, ali rizik za razvoj tromboze kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII i lečeni su lekom NovoSeven je nepoznat (videti odeljak 5.1).

Nije poznato da li postoji rizik za nastanak moguće interakcije između leka NovoSeven i koncentrata faktora koagulacije. Istovremenu primenu koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog ili neaktiviranog, treba izbegavati.

Pokazalo se da prilikom hirurških intervencija kod pacijenata sa hemofilijom, posebno u ortopedskoj hirurgiji i hirurgiji regiona u kojima postoji pojačana fibrinolitička aktivnost, kao što je usna duplja, primena antifibrinolitika smanjuje gubitak krvi. Međutim, iskustva u kombinovanoj primeni antifibrinolitika i rFVIIa su nedovoljna.

Na osnovu podataka iz pretkliničkih studija (videti odeljak 5.3), ne preporučuje se kombinovana primena faktora rFVIIa i rFXIII. Nema kliničkih podataka vezano za interakciju rFVIIa i rFXIII.

Trudnoća

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka NovoSeven tokom trudnoće. Podaci na ograničenom broju trudnoća tokom kojih je primenjivan rFVIIa u okviru odobrenih indikacija pokazuju da nema neželjenih dejstava na trudnoću ili na zdravstveno stanje fetusa/novorođenčeta. Do danas nisu raspoloživi drugi relevantni epidemiološki podaci. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se rFVIIa izlučuju u majčino mleko. Izlučivanje rFVIIa u mleko nije ispitivana na životinjama. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom NovoSeven mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom NovoSeven za ženu.

Fertilitet

Podaci iz pretkliničkig studija kao i postmarkentiški podaci ne ukazuju na to da rFVIIa ima štetno dejstvo na fertilitet muškaraca ili žena.

Nisu rađene studije uticaja ovog leka na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek su smanjeni terapijski odgovor, povišena telesna temperatura, osip, venski tromboembolijski događaji, svrab i urtikarija. Ove reakcije su povremeno prijavljene (≥1/1000,

<1/100).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije prijavljene u toku kliničkih ispitivanja, kao i spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon stavljanja leka u promet). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije leka prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda (ne i iz kliničkih studija) prikazane su kao učestalost koja nije poznata.

Klinička ispitivanja sprovedena kod 484 pacijenata (uključujući 4297 lečenih slučajeva) sa hemofilijom A i B, stečenom hemofilijom, nedostatkom faktora VII ili Glanzmann-ovom trombastenijom, pokazala su da su neželjene reakcije česte (≥ 1/100 do < 1/10). Budući da je ukupan broj lečenih slučajeva u kliničkim ispitivanjima manji od 10000, najniža moguća učestalost neželjenih reakcija koja se može pripisati je retko (≥1/10000 do < 1/1000).

Najčešće prijavljivanje neželjene reakcije su pireksija i osip (povremeno ≥1/1000 do < 1/100), a najozbiljnije neželjene reakcije su tromboembolijski događaji.

Učestalost pojave neželjenih reakcija, uključujući ozbiljna i manje ozbiljna neželjena dejstva, klasifikovana prema klasi sistema organa, navedena je u tabeli u nastavku.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon stavljanja leka u promet)

• Diseminovana intravaskularna koagulacija (videti odeljak 4.4)

• Relevantni laboratorijski rezultati, uključujući povećanje vrednosti D-dimera i sniženje vrednosti AT (videti odeljak 4.4)

• Koagulopatija

• Smanjenje terapijskog odgovora*

• Povišena telesna temperatura

• Povećanje fibrinskih degradacionih produkata

• Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaze i protrombina

• Osip (uključujući alergijski dermatitis i eritematozni osip)

• Svrab i urtikaria

• Crvenilo

• Angioedem

* Prijavljeno je smanjenje efikasnosti (smanjen terapijski odgovor). Veoma je važno da režim doziranja leka NovoSeven bude u saglasnosti sa preporučenim doziranjem kao što je navedeno u odeljku 4.2.

Opis određenih neželjenih reakcija

Pojava inhibitornih antitela

Na osnovu postmarketinškog iskustva, nije prijavljena pojava antitela na lek NovoSeven ili FVII kod pacijenata sa hemofilijom A ili B. Razvoj inhibitornih antitela na lek NovoSeven je prijavljivan u postmarketinškom, obzervacionom registru pacijenata sa urođenim nedostatkom FVII.

U kliničkim studijama u kojima su učestvovali pacijenti sa deficitom faktora VII, pojava antitela na lek NovoSeven i FVII je jedina neželjena reakcija koja je prijavljena (učestalost: često (≥ 1/100 do < 1/10)). U nekim slučajevima antitela pokazuju inhibitorno dejstvo in vitro. Bili su prisutni faktori rizika koji mogu doprineti razvoju antitela kao što je prethodno lečenje humanom plazmom i/ili faktorom VII dobijenim iz plazme, teške mutacije FVII gena i predoziranje lekom NovoSeven. Kod pacijenata sa deficitom faktora VII lečenih lekom NovoSeven treba pratiti eventualnu pojavu antitela na faktor VII (videti odeljak 4.4).

Tromboembolijski događaji – arterijski i venski

Ukoliko se lek NovoSeven primenjuje kod pacijenata izvan odobrenih indikacija, arterijski tromboembolijski događaji su česti (≥ 1/100 do < 1/10). Veći rizik od arterijskih tromboembolijih događaja kao neželjenih reakcija (videti tabelu: Vaskularni poremećaji) (5,6% kod pacijenata lečenih lekom NovoSeven u odnosu na 3,0% kod pacijenata koji su primali placebo) je pokazan meta-analizom dobijenih podataka iz placebo-kontrolisanih studija sprovedenih izvan važećih odobrenih indikacija u različitim kliničkim uslovima, uključujući i različite karakteristike pacijenata i zato različit profil rizika.

Bezbednost i efikasnost leka NovoSeven nije ustanovljena izvan odobrenih indikacija, zato lek NovoSeven u tim slučajevima ne treba koristiti.

Tromboembolijski događaji mogu dovesti do zastoja srca. Ostale posebne populacije

Pacijenti sa stečenom hemofilijom

Klinička ispitivanja sprovedena na 61 pacijentu sa stečenom hemofilijom sa ukupno 100 epizoda lečenja pokazala su da su određene neželjene reakcije bile češće prijavljivane (1% na osnovu epizoda lečenja): arterijski tromboembolijski događaji (okluzija cerebralne arterije, cerebrovaskularni akcident), venski tromboembolijski događaji (pulmonarna embolija i duboka venska tromboza), angina pectoris, mučnina, povišena telesna temperatura, eritematozni osip i u okviru ispitivanja povišene vrednosti degradacionih proizvoda fibrina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dozno granične toksičnosti leka NovoSeven nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Četiri slučaja predoziranja bila su prijavljena kod pacijenata sa hemofilijom za 16 godina. Jedina komplikacija prijavljena u vezi sa predoziranjem bilo je blago prolazno povećanje krvnog pritiska kod 16- godišnjeg pacijenta koji je primio 24 mg rFVIIa umesto 5,5 mg.

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja kod pacijenata sa stečenom hemofilijom ili Glanzmann-ovom trombastenijom.

Kod pacijenta sa deficitom faktora VII, kod koga su preporučene doze 15-30 mikrograma/kg rFVIIa, jedna epizoda predoziranja bila je povezana sa trombozom (okcipitalni šlog) kod jednog starijeg pacijenta, muškog pola ( > 80 godina), koji je primio 10-20 puta veću dozu od preporučene. Dodatno, razvoj antitela na lek NovoSeven i FVII bio je povezan sa predoziranjem kod jednog pacijenta sa deficitom faktora VII.

Režim doziranja ne treba namerno povećavati preko preporučenih doza, zbog odsustva informacije o dodatnom riziku koji se može javiti.