Bilive® 5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Bilive 5mg
-
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan u lečenju erektilne disfunkcije, neophodna je seksualna stimulacija.
-
Za lečenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate kod odraslih muškaraca. Lek Bilive nije namenjen za primenu kod žena.
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca
Uobičajeno, preporučena doza je 10 mg pre očekivane seksualne aktivnosti, uz obrok ili nezavisno od njega.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil u dozi 10 mg ne da odgovarajuće dejstvo, može se pokušati sa dozom od 20 mg.
Lek Bilive se može uzeti najmanje 30 minuta pre seksualne aktivnosti.
Maksimalna učestalost primene je jednom dnevno.
Tadalafil u dozi od 10 mg i 20 mg je namenjen za upotrebu pre očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna upotreba.
Kod pacijenata koji očekuju čestu primenu tadalafila (tj. najmanje dva puta nedeljno), a na osnovu odluke pacijenta i mišljenja lekara, može se, kao pogodan, razmotriti režim primene najmanjih doza leka jednom dnevno.
Kod ovih pacijenata, preporučuje se doza od 5 mg, jednom dnevno, u približno isto vreme tokom dana. U zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pojedinih pacijenata, doza se može smanjiti na 2,5 mg* jednom dnevno.
Pogodnost kontinuirane svakodnevne primene leka treba periodično razmatrati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca
Preporučena doza je 5 mg, koja se uzima u približno isto vreme svakog dana, uz obrok ili nezavisno od njega.
Kod odraslih muškaraca koji se istovremeno leče od benigne hiperplazije prostate i erektilne disfunkcije, preporučena doza je takođe 5 mg dnevno u približno isto vreme svakog dana. Kod pacijenata koji ne podnose tadalafil od 5 mg za terapiju benigne hiperplazije prostate treba razmotriti drugu terapijsku opciju s obzirom da efikasnost tadalafila u dozi od 2,5 mg nije potvrđena u terapiji benigne hiperplazije prostate.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena doza za primenu po potrebi je 10 mg.
Doziranje tadalafila jednom dnevno u dozi od 2,5 mg* ili 5 mg u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa oštećenjem funkcije jetre
Kada se uzima po potrebi za lečenje erektilne disfunkcije, preporučena doza tadalafila je 10 mg i uzima se pre očekivane seksualne aktivnosti, uz obrok ili nezavisno od njega. Klinički podaci o bezbednosti primene tadalafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni; ukoliko ordinirajući lekar namerava da propiše lek, potrebno je da pažljivo proceni odnos koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.
Nema dostupnih podataka o primeni tadalafila u dozama većim od 10 mg kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Režim primene tadalafila jednom dnevno za terapiju erektilne disfunkcije i benigne hiperplazije prostate nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ukoliko ordinirajući lekar namerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da proceni odnos koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantni razlog za primenu leka Bilive u pedijatrijskoj populaciji u lečenju erektilne disfunkcije.
Način primene
Lek Bilive je namenjen za oralnu upotrebu.
Lek Bilive je dostupan u obliku film tableta od 5 mg, 10 mg i 20 mg.
*Primenom leka Bilive nije moguće postići dozu od 2,5 mg. Za primenu ove doze neophodno je koristiti lek drugih proizvođača dostupnih u Republici Srbiji.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil povećava hipotenzivno dejstvo nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog dejstva nitrata i tadalafila na metabolički put azot oksid/cGMP. Zbog toga je kontraindikovana upotreba leka Bilive kod pacijenata koji koriste bilo koji oblik organskih nitrata (videti odeljak 4.5).
Tadalafil ne smeju da koriste pacijenti sa srčanim oboljenjima kod kojih seksualna aktivnost nije preporučljiva. Lekari bi trebalo da razmotre potencijalni rizik od seksualne aktivnosti kod pacijenata sa
postojećim kardiovaskularnim oboljenjima.
Sledeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nisu bile uključene u kliničke studije, pa je upotreba tadalafila kod njih kontraindikovana:
-
pacijenti sa infarktom miokarda u prethodnih 90 dana,
-
pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom koja se javlja tokom seksualnog odnosa,
-
pacijenti kod kojih je u prethodnih 6 meseci ustanovljena srčana insuficijencija klase 2 prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji ili izraženija srčana insuficijencija,
-
pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm Hg), ili neregulisanom hipertenzijom,
-
pacijenti koji su imali moždani udar u poslednjih 6 meseci.
Tadalafil je kontraindikovan kod pacijenata koji su izgubili vid na jednom oku usled nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), nezavisno od toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena PDE5 inhibitora, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindikovana jer može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Pre početka terapije lekom Bilive
Pre nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je pregledati pacijenta i uzeti njegovu anamnezu kako bi se dijagnostikovala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate i utvrdili njihovi eventualni osnovni uzroci.
Pre nego što se započne terapija erektilne disfunkcije, lekar bi trebalo da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata pošto postoji određeni stepen kardiovaskularnog rizika koji je povezan sa seksualnom aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultuje blagim i prolaznim sniženjem krvnog pritiska (videti odeljak 5.1) i kao takav potencira hipotenzivni efekat nitrata (videti odeljak 4.3).
Pre započinjanja terapije benigne hiperplazije prostate tadalafilom, pacijente treba pregledati da bi se isključilo postojanje karcinoma prostate i pažljivo procenilo kardiovaskulano stanje pacijenta (videti odeljak 4.3).
Procena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon odgovarajućeg medicinskog pregleda. Nije poznato da li je tadalafil delotvoran kod pacijenata podvrgnutih operaciji karlice ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvani nervi.
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima, palpitacije i tahikardiju prijavljivani su kako nakon stavljanja leka u promet, tako i u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji je imala već postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije moguće definitivno utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim faktorima rizika, sa primenom tadalafila, sa seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju antihipertenzive, tadalafil može da izazove sniženje krvnog pritiska. Pri započinjanju svakodnevne terapije tadalafilom, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste α1-blokatore, istovremena primena tadalafila može dovesti do simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.5). Zbog toga se ne preporučuje kombinacija tadalafila i doksazosina.
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljeni su poremećaji vida, uključujući centralnu seroznu horioretinopatiju (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR) i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION). U većini slučajeva centralna serozna horioretinopatija spontano se povukla nakon prekida primene tadalafila. Što se tiče nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, analize podataka opservacionih studija ukazuju na povećan rizik od nastanka akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom posle primene tadalafila ili drugih PDE5 inhibitora. Budući da bi to moglo biti značajno za sve pacijente koji uzimaju tadalafil, pacijente treba savetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, poremećaja oštrine vida i/ili izobličenja vida, prestanu sa upotrebom leka Bilive i odmah se obrate lekaru (videti odeljak 4.3).
Oslabljen sluh ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima
bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su starosna dob, dijabetes, hipertenzija i prethodni gubitak sluha u anamnezi), pacijentima treba savetovati da u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha prestanu sa upotrebom tadalafila i odmah potraže hitnu medicinsku pomoć.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega primena tadalafila jednom dnevno se ne preporučuje zbog povećane izloženosti (PIK) ovih pacijenata tadalafilu, ograničenog kliničkog iskustva, kao i nemogućnosti da se dijalizom utiče na klirens leka.
Postoje samo ograničeni klinički podaci o bezbednosti upotrebe pojedinačne doze tadalafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C). Doziranje jednom dnevno nije procenjeno kod pacijenata sa insuficijencijom jetre u lečenju erektilne disfunkcije kao ni u lečenju benigne hiperplazije prostate. Ukoliko namerava da propiše lek, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni individualnu korist / rizik po pacijenta.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba uputiti da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne leči može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Tadalafil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza kavernoznog tela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa stanjima koja ih predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli mijelom ili leukemija).
Primena sa inhibitorima CYP3A4
Treba biti oprezan pri propisivanju leka Bilive pacijentima koji koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) pošto dolazi do povećanja izloženosti tadalafilu (PIK) ukoliko se ovi lekovi kombinuju (videti odeljak 4.5).
Tadalafil i drugi lekovi za lečenje erektilne disfunkcije
Bezbednost i efikasnost istovremene primene tadalafila i drugih PDE5 inhibitora ili drugih lekova za terapiju erektilne disfunkcije nije ispitivana. Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju lek Bilive u takvim kombinacijama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Laktoza
Lek Bilive sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lek.
Natrijum
Lek Bilive sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom u dozi od 10 mg i/ili 20 mg, kao što je navedeno u nastavku teksta. Uzimajući u obzir one studije interakcija koje su rađene samo sa dozom od 10 mg tadalafila, klinički značajne interakcije pri većim dozama ne mogu biti potpuno isključene.
Uticaj drugih lekova na tadalafil
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno), povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primenjenom u dozi od 10 mg) dva puta i Cmax vrednost za 15% u odnosu na PIK i Cmax vrednosti samostalno primenjenog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primenjenom u dozi od 20 mg) četiri puta i Cmax vrednost za 22%. Ritonavir, inhibitor proteaza (u dozi od 200 mg primenjen dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primenjenom u dozi od 20 mg) dva puta bez promena Cmax vrednosti. Iako specifične interakcije nisu proučavane, treba pažljivo propisivati druge inhibitore proteaza, kao sakvinavir i ostale CYP3A4 inhibitore, kao što su eritromicin, klaritromicin, itrakonazol i sok od grejpfruta pošto se od njih očekuje da povećaju koncentracije tadalafila u plazmi (videti odeljak 4.4). To može dovesti do povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u odeljku 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u raspoloživosti tadalafila nije poznata. Zbog toga postoji mogućnost međusobnih interakcija sa lekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktori sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK vrednost tadalafila za 88% u odnosu na samostalno primenjen tadalafil (primenjen u dozi od 10 mg). Može se očekivati da će ovako smanjena izloženost za posledicu imati manju efikasnost tadalafila; nije poznato u kojoj meri je njegova delotvornost umanjena. Shodno tome, može se očekivati da će istovremeno davanje drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbital, fenitoin i karbamazepin, takođe smanjiti koncentraciju tadalafila u plazmi.
Uticaj tadalafila na druge lekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg) pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana upotreba tadalafila kod pacijenata koji koriste bilo koji oblik organskih nitrata (videti odeljak 4.3). Na osnovu rezultata kliničke studije koja je sprovedena na 150 ispitanika koji su primali dozu od 20 mg tadalafila tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u različito vreme, ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije više bila merljiva nakon 48 sati od poslednje doze tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata kojima je propisan tadalafil u bilo kojoj dozi, a kod kojih se upotreba nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon poslednje doze tadalafila pre nego što se primena nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba primeniti pod strogim medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih parametara.
Antihipertenzivni lekovi (uključujući blokatore kalcijumovih kanala)
Kod ispitanika koji istovremeno primaju tadalafil (u dozi od 5 mg dnevno ili 20 mg u vidu pojedinačne doze) i doksazosin (u dozi od 4 mg i 8 mg dnevno), došlo je do značajnog povećanja dejstva ovog alfa1-blokatora na sniženje krvnog pritiska. Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski, uključujući sinkopu. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje (videti odeljak 4.4).
U studijama interakcija sprovedenim kod ograničenog broja zdravih dobrovoljaca, ovi efekti nisu primećeni sa alfuzosinom i tamsulosinom. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primenjuje kod pacijenata koji primaju bilo koji alfa blokator, a pogotovo kod starijih osoba. Terapiju treba započeti najmanjom dozom i zatim je postepeno povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih lekova. Ispitivane su najveće klase antihipertenzivnih lekova, uključujući blokatore kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore angiotenzina II (različiti tipovi i doze, samostalno ili u kombinaciji sa tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta- blokatorima, i/ili alfa-blokatorima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od 20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih klasa lekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil (primenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase antihipertenzivnih lekova. Kod ispitanika koji uzimaju više antihipertenzivnih lekova, pokazano je da su promene krvnog pritiska pri automatskom kontinuiranom ambulantnom merenju povezane sa stepenom kontrole krvnog pritiska. U vezi sa ovim, kod ispitanika sa dobro kontrolisanim krvnim pritiskom smanjenje je bilo minimalno i slično onom kod zdravih ispitanika.
Kod ispitanika sa neregulisanim krvnim pritiskom, smanjenje je bilo veće, iako nije bilo povezano sa simptomima hipotenzije kod većine ispitanika. Kod ispitanika koji istovremeno primaju antihipertenzivnu terapiju, doza od 20 mg tadalafila može dovesti do smanjenja krvnog pritiska, koje je (osim u slučaju alfa- blokatora, videti u prethodnom tekstu) uopšteno gledano, manje i verovatno nije klinički značajno. Analiza podataka treće faze kliničkih ispitivanja je pokazala da nema razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod pacijenata koji uzimaju tadalafil sa i bez antihipertenzivnih lekova. Ipak, pacijentima bi trebalo dati odgovarajući klinički savet u vezi sa mogućim sniženjem krvnog pritiska kada su na terapiji antihipertenzivnim lekovima.
Riociguat
Pretkliničke studije su pokazale aditivni sistemski efekat na sniženje krvnog pritiska kada su inhibitori PDE5 primenjivani u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim studijama se pokazalo da riociguat povećava hipotenzivno dejstvo inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza o povoljnim kliničkim dejstvima ove kombinacije kod ispitivane populacije. Istovremena primena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U kliničkom ispitivanju koje je poredilo istovremenu primenu tadalafila u dozi od 5 mg i finasterida u dozi od 5 mg sa kombinovanom primenom placeba i finasterida u dozi od 5 mg u ublažavanju simptoma benigne hiperplazije prostate, nisu otkrivene nove neželjene reakcije. Ipak, budući da nisu sprovedene zvanične studije koje bi ispitale interakcije lek-lek između tadalafila i inhibitora 5-alfa reduktaze (engl. alpha reductase inhibitors, 5-ARI), potreban je oprez kada se tadalafil primenjuje istovremeno sa 5-ARI.
CYP1A2 supstrati (npr. teofilin)
Kada je, u kliničkoj farmakološkoj studiji, tadalafil u dozi od 10 mg primenjen sa teofilinom (neselektivni inhibitor fosfodiesteraze), nije došlo do farmakokinetičkih interakcija. Jedino farmakodinamsko dejstvo je bilo malo povećanje srčane frekvence (za 3,5 otkucaja u minuti). Iako je ovo dejstvo malo i nije bilo od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga uzeti u obzir kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti etinilestradiola. Slično povećanje se može očekivati i kod oralne primene terbutalina, iako kliničke posledice ovoga nisu sa sigurnošću utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosečna maksimalna koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (u dozi od 10 mg ili 20 mg). Osim toga, nisu primećene promene koncentracije tadalafila 3 sata nakon istovremene primene sa alkoholom. Alkohol je primenjen tako da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primenjen u dozi od 20 mg) nije povećao prosečno sniženje krvnog pritiska prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola (votke) kod muškarca težine od 80 kg), ali kod nekih ispitanika je primećena posturalna vrtoglavica i ortostatska hipotenzija. Kada je tadalafil primenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg), hipotenzija nije primećena, a vrtoglavica se javljala sa sličnom učestalošću kao kada je primenjen alkohol samostalno. Dejstvo alkohola na kognitivne funkcije nije bilo povećano tadalafilom (primenjenim u dozi od 10 mg).
Lekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili indukcije klirensa lekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi. Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibira niti indukuje CYP450 izoforme, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajno dejstvo na izloženost (PIK) S- varfarina ili R-varfarina (supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promenu protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Acetilsalicilna kiselina (Aspirin)
Tadalafil (primenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja izazvano primenom acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa antidijabeticima nisu sprovedene.
Lek Bilive nije indikovan za primenu kod žena.
Trudnoća
Podaci o primeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Iz predostrožnosti je preporučljivo izbegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Lek Bilive ne treba upotrebljavati tokom perioda dojenja.
Plodnost
Kod pasa su primećeni efekti koji mogu da ukazuju na poremećaj plodnosti. Dve kliničke studije ukazuju na malu verovatnoću pojave ovakvog dejstva kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca primećena smanjena koncentracija spermatozoida (videti odeljke 5.1 i 5.3).
Tadalafil ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Iako je učestalost vrtoglavice u grupi koja je primala placebo i grupi na terapiji tadalafilom bila slična u kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju biti svesni toga kako reaguju na lek Bilive pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primenjivali tadalafil za lečenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i mijalgija, pri čemu su se incidence povećavale sa povećanjem doze tadalafila. Prijavljene neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano, blage ili umerene. Većina prijavljenih slučajeva glavobolje usled primene tadalafila jednom dnevno se javljala tokom prvih 10 do 30 dana od početka lečenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije prikupljene na osnovu spontanih prijava i tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja (ukupno je bilo uključeno 8022 pacijenata koji su primali tadalafil i 4422 koji su primali placebo) koja su proučavala terapije po potrebi i primenu jednom dnevno za erektilnu disfunkciju i primenu jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate.
Klasifikacija učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10,000) i nepoznata učestalost (učestalost se ne može utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
| Veomačesta | Česta | Povremena | Retka | Nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | ||||
| reakcije preosetljivosti | angioedem2 | |||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| glavobolja | vrtoglavica | moždani udar1 (uključujući hemoragijske događaje), sinkopa, tranzitorni ishemijski napadi1, migrena2, konvulzije2,prolazna amnezija | |||
| Poremećaji oka | |||||
| zamućen vid, osećaji opisani kao bol u očima | poremećaj vidnog polja, oticanje očnih kapaka, hiperemija konjunktive, nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija(NAION)2, retinalna vaskularna okluzija2 | centralna serozna horioretinopatija | |||
| Poremećaji uha i labirinta | |||||
| tinitus | iznenadni gubitaksluha | ||||
| Kardiološki poremećaji1 | |||||
| tahikardija, palpitacije | infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris2, ventrikulame aritmije2 | ||||
| Vaskularni poremećaji | |||||
| crvenilo praćenonaletima vrućine | hipotenzija3, hipertenzija | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||||
| nazalna kongestija | dispneja, epistaksa | ||||
| Gastrointestinalni poremećaji | |||||
| dispepsija | abdominalni bol, povraćanje, mučnina, gastroezofagealnirefluks | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||||
| osip | urtikarija, Stevens- Johnson-ov sindrom2, eksfolijativni dermatitis2, hiperhidroza(znojenje) | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |||||
| bol u leđima,mijalgija, bol u ekstremitetima | |||||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |||||
| hematurija | |||||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |||||
| produžena erekcija | prijapizam, hemoragija penisa,hematospermija | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| bol u grudima1, periferni edem, zamor | facijalni edem2, iznenadna srčanasmrt1,2 | |||
1 Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi neželjeni događaji, je imala već postojeće kardiovaskularne faktore rizika (videti odeljak 4.4).
2 Neželjene reakcije prijavljene iz postmarketinških ispitivanja koje nisu primećene u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
3 Češće prijavljivana kada je tadalafil primenjivan kod pacijenata koji već uzimaju antihipertenzivne lekove.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, pre svega sinusne bradikardije, je prijavljena kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije
Podaci o primeni tadalafila kod pacijenata starijih od 65 godina u kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili lečenju benigne hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim ispitivanjima primene tadalafila po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije, dijareja je češće prijavljivana kod pacijenata starijih od 65 godina. U kliničkim ispitivanjima primene tadalafila u dozi od 5 mg jednom dnevno za lečenje benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i dijareja su prijavljene češće kod pacijenata starijih od 75 godina.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Pojedinačna doza od 500 mg je primenjena kod zdravih ispitanika, i višestruke dnevne doze do 100 mg primenjivane su pacijentima. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su primećene pri manjim dozama. U slučaju predoziranja treba po potrebi primeniti standardne pomoćne mere. Hemodijaliza neznatno doprinosi eliminaciji tadalafila.
Farmakološki podaci - Bilive 5mg
Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi. Lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP) - specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azot oksida, inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u kavernoznom telu (corpus cavernosum). Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i dotoka krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil nema dejstva na lečenje erektilne disfunkcije ukoliko nema seksualne stimulacije.
Efekat PDE5 inhibicije na koncentraciju cGMP u kavernoznom telu se takođe primećuje i kod glatkih mišića prostate, mokraćne bešike i krvnih sudova koji ih prokrvljuju. Vaskularna relaksacija povećava perfuziju krvi, što može predstavljati mehanizam uz pomoć koga dolazi do smanjenja simptoma benigne hiperplazije prostate. Ova vaskularna dejstva mogu biti udružena sa inhibicijom aktivnosti aferentnog nerva mokraćne bešike i opuštanjem glatkih mišića prostate i mokraćne bešike.
Farmakodinamsko dejstvo
Studije u in vitro uslovima su pokazale daje tadalafil selektivni inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima kavernoznog tela, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićima, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima i malom mozgu. Efekat tadalafila je veći na PDE5 nego na ostale:fosfodiesteraze. Tadalafil 10000 puta jače deluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil 10000 puta jače deluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontroli srčanih kontrakcija. Osim toga, tadalafil 700 puta jače deluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji je pronađen u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe, 10000 puta jače deluje na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbednost
Kada se primeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do značajnih promena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju u poređenju sa placebom (srednje maksimalno sniženje od 1,6/0,8 mm Hg, datim redosledom), u stojećem položaju (srednje maksimalno sniženje od 0,2/4,6 mm Hg, datim redosledom) i ne dovodi do značajnih promena u srčanoj frekvenci.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primećeno smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa malim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih kliničkih studija izveštaji o promenama sposobnosti razlikovanja boja su bili retki (<0.1%).
Tri studije su sprovedene kod muškaraca kako bi se ispitalo moguće dejstvo tadalafila u dozi od 10 mg na spermatogenezu (jedna šestomesečna studija) i tadalafila u dozi od 20 mg (jedna šestomesečna i jedna devetomesečna studija) koji je primenjivan svakodnevno. U dve od ove tri studije je uočeno smanjenje broja i koncentracije spermatozoida u vezi sa primenom tadalafila, mada nije verovatno da bi to moglo imati klinički značaj. Ovi efekti nisu bili povezani sa promenom drugih parametara kao što je motilitet, morfologija i koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnim uslovima da se definiše period odgovora na tadalafil uzet po potrebi. Tadalafil je pokazao statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije i sposobnosti da se ostvari uspešan seksualni odnos i do 36 sati nakon uzimanja leka, kao i sposobnosti pacijenta da postigne i održi erekciju potrebnu za uspešan seksualni odnos već nakon 16 minuta nakon doziranja u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedelja na 186 pacijenata (142 je primenjivalo tadalafil, a 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usled povrede kičmene moždine, tadalafil je značajno poboljšao erektilnu funkciju što je dovelo do povećanja udela srednjeg broja uspešnih pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku kod pacijenata lečenih tadalafilom u dozi od 10 mg ili 20mg (fleksibilno doziranje po potrebi) i iznosio je 48% u odnosu na vrednost od 17% u placebo grupi.
Primena jednom dnevno tadalafila u dozama od 2,5 mg, 5mg i 10 mg je proučavana u 3 kliničke studije u kojima je učestvovalo 853 pacijenta različite starosne dobi (raspon od 21 do 82 godine) i etničke pripadnosti, sa erektilnom disfunkcijom različite težine (blage, umerene, teške) i etiologije. U dve studije primarne efikasnosti kod opšte populacije prosečan procenat uspešnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 57 i 67% kod osoba koje su primale tadalafil u dozi od 5 mg, 50% kod primene tadalafila u dozi od 2,5 mg, a 31 odnosno 37% kod primene placeba. U studiji kod pacijenata sa erektilnom disfunkcijom nastalom usled dijabetesa, prosečan procenat uspešnih pokušaja seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 41% kod pacijenata koji su primali tadalafil u dozi od 5 mg i 46% kod onih koji su primali tadalafil u dozi od 2,5 mg, u poređenju sa 28% kod primene placeba. Najveći broj pacijenata u ove tri studije je prethodno imao dobar odgovor na terapiju po potrebi PDE5 inhibitorima. U narednoj studiji 217 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju PDE5 inhibitorima je randomizovano u grupu koja je primala tadalafil u dozi od 5 mg jednom dnevno i grupu koja je primala placebo. Prosečan procenat uspešnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 68% kod pacijenata koji su primenjivali tadalafil i 52% kod pacijenata na placebu.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je proučavan u 4 kliničke studie u trajanju od 12 nedelja u kojima je učestvovalo preko 1500 pacijenata sa znacima i simptomima benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje ukupnog skora po internacionalnoj skali simptoma prostate kod primene tadalafila u dozi od 5 mg u četiri studije je iznosio - 4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 u poređenju sa placebo grupom gde je iznosio -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Poboljšanje ukupnog skora po internacionalnoj skali simptoma prostate se javilo u toku prve nedelje. U jednoj od studija u kojoj je primenjivan i tamsulosin u dozi od 0,4 mg kao aktivni komparator, poboljšanje u ukupnom skoru po internacionalnoj skali simptoma prostate bilo je - 6,3 kod tadalafila primenjenog u dozi od 5 mg, -5,7 kod primene tamsulosina i -4,2 kod placeba.
Jedna od ovih studija je procenjivala poboljšanje simptoma erektilne disfunkcije i znakove i simptome benigne hiperplazije prostate kod pacijenata koji pate od oba stanja. Poboljšanje erektilne funkcije u domenu internacionalnog indeksa erektilne funkcije i ukupnog skora po internacionalnoj skali simptoma prostate u ovoj studiji je iznosilo 6,5 i -6,1 kod pacijenata koji su primali tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa 1,8 i - 3,8 kod placeba. Prosečan procenat uspešnosti seksualnog odnosa po ispitaniku je iznosio 71,9% u grupi koja je primala tadalafil u dozi od 5 mg i 48,3% u placebo grupi.
Održavanje dejstva je procenjivano u otvorenom produžetku jedne od studija u kome je pokazano da je poboljšanje ukupnog skora po internacionalnoj skali simptoma prostate koje je primećeno nakon 12 nedelja održano tokom narednih godinu dana primene tadalafila u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa Dišenovom mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)) nije pokazala efikasnost primene tadalafila. Randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa tadalafilom sprovedena je kod 331 dečaka, uzrasta od 7 do 14 godina sa DMD i na istovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvatilo period u trajanju od 48 nedelja dvostruko-slepe probe tokom koje su nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg tadalafila,0,6 mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao kao efikasan u usporavanju opadanja ambulacije, prilikom merenja pređene distance nakon 6 minuta hoda (engl. 6 minute walk distance, 6MWD): srednja vrednost promene najmanjeg kvadrata (engl. least square- LS) u 48. nedelji testa 6MWD bila je -51,2 m u placebo grupi, u poređenju sa -64,7 m kod grupe ispitanika koji su uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1 m u grupi ispitanika koji su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti ni u sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati bezbednosti iz ove studije su bili generalno dosledni već poznatom bezbednosnom profilu tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji kortikosteroidima.
Evropska agencija za lekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata studija koji se odnose na podgrupe pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju za erektilnu disfunkciju. Videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata.
Resorpcija
Tadalafil se brzo resorbuje nakon oralne primene i zabeležene prosečne maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu za 2 sata (medijana vremena) nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne primene nije utvrđena.
Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavisi od unosa hrane, zbog čega se lek Bilive može uzeti sa hranom ili nezavisno od nje. Vreme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo klinički značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.
Distribucija
Prosečni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94% tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na vezivanje tadalafila za proteine plazme.
Manje od 0,0005% primenjene doze se pojavljuje u semenoj tečnosti kod zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se prevashodno metaboliše preko sistema citohrom P450 (CYP) 3A4 izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid. Ovaj metabolit je najmanje 13000 puta manje potentan od tadalafila za PDE5. Kao posledica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri posmatranim koncentracijama ovog
metabolita.
Eliminacija
Prosečni klirens tadalafila nakon oralne primene je 2,5 L/sat i srednje poluvreme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafil se uglavnom izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, najviše putem fecesa (približno 61% doze) i u manjoj meri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost leku (PIK) se povećava proporcionalno dozi. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 godina i stariji) su imali manji klirens tadalafila nakon oralne primene, što je dovelo do povećanja sistemske izloženosti leku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike starosti između 19-45 godina. Uticaj životne dobi pacijenta nije klinički značajan i ne zahteva prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija
U kliničkim farmakološkim studijama gde je primenjivana pojedinačna doza tadalafila (od 5 do 20 mg), sistemska izloženost tadalafilu (PIK) je bila približno dva puta veća kod ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min) ili umerenim (klirens kreatinina 31-50 mL/min) oštećenjem bubrežne funkcije, kao i kod ispitanika sa terminalnim bubrežnim oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na hemodijalizi, Cmax vrednost je bila 41% veća nego kod zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijenciia jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem fukcije jetre (Child- Pugh klase A i B) je slična kao kod zdravih ispitanika kada se primeni doza od 10 mg. Klinički podaci o bezbednosti primene tadalafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase C) su ograničeni. Ne postoje podaci o primeni tadalafila jednom dnevno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ukoliko namerava da propiše tadalafil jednom dnevno, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni individualnu korist/rizik po pacijenta.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je bila približno 19% manja od vrednosti kod zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahteva podešavanje doze.
Farmaceutski podaci - Bilive 5mg
Jezgro film tablete:
laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon 25; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat.
Film (obloga) tablete (Opadry Yellow 0Y-32823):
hipromeloza 6cP; titan-dioksid; makrogol 400; gvožđe-oksid, žuti; gvožđe-oksid, crveni.
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister ili PVC/PVdC-Alu blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta) i Uputstvo za lek.