Faslodex® 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Faslodex 250mg/5mL
Lek Faslodex je indikovan:
-
kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
-
koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
-
sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.
-
-
u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).
Doziranje:
Odrasle žene (uključujući i starije pacijentkinje):
Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.
Kada se lek Faslodex koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Pre početka lečenja kombinacijom leka Faslodex i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistom u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Faslodex se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka Faslodex kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može se dati preporuka za doziranje.
Način primene:
Lek Faslodex se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1- 2 minuta po injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.
Potreban je oprez kada se lek Faslodex injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva. Za detaljno upustvo za primenu videti odeljak 6.6.
Lek Faslodex treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Oprez prilikom primene je nophodan i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).
Zbog intramuskularnog načina primene, lek Faslodex se mora pažljivo davati pacijentima koji imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili su na antikoagulantnoj terapiji.
Uočena je česta pojava tromboembolije kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke, u kliničkim studijama sa lekom Faslodex (videti odeljak 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lek Faslodex propisuje pacijentkinjama pod rizikom.
Događaji povezani sa mestom injektovanja leka Faslodex uključuju išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perfiernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se lek Faslodex injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Nema dostupnih podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na gustinu koštane mase. Imajući u vidu mehanizam delovanja fulvestranta, postoji potencijalni rizik od nastanka osteoporoze.
Efikasnost i bezbednost leka Faslodex (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivani kod pacijenata sa kritičnim viscelarnim bolestima.
Kada se lek Faslodex primenjuje u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.
Etanol
Lek Faslodex sadrži 10% w/v etanol (alkohol) kao pomoćnu supstancu, odnosno do 500 mg po injekciji, što je ekvivalentno 10 mL piva ili 4 mL vina. Ovo može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma i treba uzeti u obzir visokorizične grupe kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili epislepsijom.
Benzilalkohol
Lek Faslodex sadrži pomoćnu supstancu benzilalkohol koja može prouzrokovati alergijske reakcije. Pedijatrijska populacija
Primena leka Faslodex se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
U kliničkoj studiji interakcije sa midazolamom (supstrat CYP3A4 enzima), pokazano je da fulvestrant ne inhibira enzim CYP3A4. Tokom kliničkih ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktor CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitor CYP3A4) nije uočeno klinički značajno smanjenje klirensa fulvestranta. Shodno tome, nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji fulvestrantom i inhibitorima ili induktorima enzima CYP3A4.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom Faslodex i tokom 2 godine nakon primene poslednje doze.
Trudnoća
Primena leka Faslodex je kontraindikovana u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i kunićima je pokazano da fulvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Studijama na životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Faslodex pacijentkinje moraju biti upozorene na opasnost za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja.
Dojenje
Tokom terapije lekom Faslodex treba prekinuti dojenje. Kod pacova je dokazano da se fulvestrant izlučuje u mleko. Nije poznato da li se isto događa i kod žena. Zbog potencijalnog rizika od pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, ako se lek izlučuje u mleko, kontraindikovano je korišćenje leka Faslodex tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Nije ispitivan uticaj leka Faslodex na plodnost kod žena.
Lek Faslodex nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osećaj slabosti. Preporučuje se oprez kod pacijentkinja koje osete ovu neželjenu reakciju prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija
Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Na osnovu zbirnih podataka za fulvestrant primenjivanog kao monoterapija najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene, slabost, mučnina i povećanje vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je primala lek Faslodex u dozi od 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je lek Faslodex u dozi 500 mg poređen sa lekom Faslodex u dozi 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen lek Faslodex u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najviša učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom u dozi 500 mg, prema zbirnim podacima (uključujući gore pomenute studije plus FALCON), bila je 6,5 meseci.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Faslodex kao monoterapijom
| Klasifikacija neželjenih reakcija po sistemu organa i učestalosti | ||
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Smanjen broj trombocitae |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često | Reakcije preosetljivostie |
| Povremeno | Anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksijaa |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Navale vrućinee |
| Često | Venska tromboembolijaa, | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina |
| Često | Povraćanje, dijareja | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećanje vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP) a |
| Često | Povećanje koncentracijebilirubinaa | |
| Povremeno | Hepatična insuficijencijac, fhepatitisf, povećanje vrednosti gama-GTf | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osipe |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u zglobovima i mišićno- koštani bold |
| Često | Bol u leđima a | |
| Poremaćaji reproduktivnog sistema i dojki | Često | Vaginalno krvarenjee |
| Povremeno | Vaginalna monilijazaf, leukorejaf, | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenijaa, reakcije na mestu injiciranjab |
| Često | Periferna neuropatijae, išijase | |
| Povremeno | Hemoragija na mestu primenef, hematom na mestu primenef, neuralgijac,f |
a Uključuje i neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi uzročno-posledična povezanost sa primenom leka Faslodex, zbog osnovne bolesti.
b Izraz reakcije na mestu injektovanja ne uključuje krvarenje na mestu injektovanja, hematom na mestu injektovanja, išijas, neuralgiju i perifernu neruopatiju.
c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornji nivo 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.
d Uključuje artralgiju, i ređe koštano-mišićni bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.
e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirne analize podataka za bezbednost i studije FALCON.
f NR nije uočeno u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Opisi neželjenih reakcija dati u nastavklu teksta zasnovani su na bezbednosnoj analizi seta od 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola, respektivno u studiji faze 3, FALCON.
Bolovi u zglobovima i mišićno-koštano bol
U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili mišićno- koštani bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grupe u kojima je ispitivan fulvestrant odnosno anastrozol, respektivno. Od 65 pacijenata u grupi u kojoj je ispitivan lek Faslodex, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol tokom prvog meseca lečenja, a 66,2% (43/65) pacijenata tokom prva tri meseca lečenja. Niko od pacijenata nije prijavio reakcije koje su bile CTCAE stepena ≥ 3 ili koje su zahtevale smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid lečenja usled neželjenih reakcija.
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom baziran je na podacima od 517 pacijenata sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja,
trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) stepena ≥ 3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje vrednosti AST, trombocitopenija i umor.
Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.
Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u grupi koja je primala fulvestrant + palbociklib i 4,9 meseci u grupi koja je primala fulvestrant + placebo. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u grupi fulvestrant + palbociklib bila je 10,8 meseci.
Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)
| Klasa sistema organa Učestalost Preporučeni termina | Faslodex+palbociklib (N=345) | Faslodex+placebo (N=172) | ||
| Svi stepeni n(%) | Stepen ≥ 3 n(%) | Svi stepeni n(%) | Stepen ≥ 3 n(%) | |
| Infekcije i infestacije | ||||
| Veoma često | ||||
| Infekcijeb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Veoma često | ||||
| Neutropenijac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopenijad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemijae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocitopenijaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Povremeno | ||||
| Febrilna neutropenija | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||
| Veoma često | ||||
| Smanjeni apetit | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Često | ||||
| Disgeuzija | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poremećaji oka | ||||
| Često | ||||
| Povećano lučenje suza | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Zamagljen vid | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suvoća oka | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Često | ||||
| Epistaksa | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Veoma često | ||||
| Nauzeja | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1(0,6) |
| Stomatitisg | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Dijareja | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Povraćanje | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Veoma često | ||||
| Alopecija | 67 (19,4) | NP | 11 (6,4) | NP |
| Osiph | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Suvoća kože | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Veoma često | ||||
| Umor | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pireksija | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Astenija | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Ispitivanja | ||||
| Veoma često | ||||
| Povećanje vrednosti AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Često | ||||
| Povećanje vrednosti ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1(0,6) |
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenljivo
a Preporučeni termini (engl. preferred terms, PTs) navedeni su prema MedDRA 17.1.
b Infekcije uključuju sve PTs koje spadaju u klasu Sistema organa infekcije i infestacije
c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.
d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih ćelija krvi.
e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje hematokrita.
f Thrombocitopenija uključuje sledeće PTs: trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.
g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, oropharingealna nelagodnost, oropharingealni bol, stomatitis.
h Osip uključuje sledeće PTs: osip, makulo-papularni osip, pruritični osip, erithematozni osip, papularni osip, dermatitis, aknozni dermatitis, toksične erupcije na koži.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%) pacijenata, neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 200 (58, 0%) pacijenata i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijenata. U grupi koja je primala fulvestrant + placebo grupi (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3, 5%) pacijenata. Nije bilo prijava neutropenije stepena 3 i 4 u grupi koja je primala fulvestrant + placebo.
Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512 dana) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijenta koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lekom Faslodex kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama pokazala su da pri primeni viših doza fulvestranta nisu očekivani drugi efekti osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (videti odeljak 5.3).
Farmakološki podaci - Faslodex 250mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; antiestrogeni.
ATC šifra: L02BA03
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Fulvestrant je kompetitivni antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena bez parcijalne agonističke (estrogenu slična) aktivnosti. Mehanizam dejstva povezan je sa nishodnom regulacijom koncentracije proteina estrogenskog receptora.
Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.
Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke
Monoterapija
Jedna klinička studija faze III sprovedena je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne terapije antiestrogenima ili do progresije bolesti nakon endokrinološke terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je bilo uključeno 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost leka Faslodex u dozi od 500 mg (n=362) sa lekom Faslodex u dozi od 250 mg (n=374). Primarni parametar praćenja ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kliničke
koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u Tabeli 3.
Tabela 3. Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom parametru praćenja (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim parametrima praćenja u CONFIRM studiji
| Promenljiva | Tipprocene; | Faslodex500 mg | Faslodex250 mg | Poređenje među grupama(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) | |||
| Poređenje | (N=362) | (N=374) | Hazard ratio 95% CI p- | ||||
| terapija | vrednost | ||||||
| PFS | K-M medijana | ||||||
| u mesecima; | |||||||
| hazard ratio | |||||||
| Svi pacijenti | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; 0,94 | 0,006 | ||
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62; 0,94 | 0,013 | ||
| -AI podgrupa (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; 1,08 | 0,195 | ||
| OSb K-M medijana | |||||||
| u mesecima; | |||||||
| hazard ratio | |||||||
| Svi pacijenti | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; 0,96 | 0,016c | ||
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; 0,99 | 0,038 c | ||
| -AI podgrupa (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; 1,11 | 0,241 c | ||
ORRd % pacijenata sa OR; apsolutna razlika u %
500 mg 250 mg (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) (N=362) (N=374) Apsolutna 95% CI razlika u %| Svi pacijenti | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
| -AI podgrupa (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
| CBRe % pacijenatasa CB; | ||||
| apsolutna | ||||
| razlika u % | ||||
| Svi pacijenti | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; 13,3 |
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; 16,6 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; 15,2 |
-
Lek Faslodex je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.
-
OS je dat za finalnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti
-
Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti
-
ORR je procenjivan kod pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijenata sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenata koji su primali lek Faslodex 500 mg i 261 pacijenata koji su primali lek Faslodex 250 mg).
-
Pacijenti sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest ) ≥ 24 nedelje.
PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Nivo objektivnog odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi; CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.
Jedna randomizovana, dvostruko slepa, double dummy, multicentrična studija faze 3 u kojoj je poređen lek Faslodex u dozi od 500 mg u odnosu na anastrozol u dozi od 1 mg sprovedena je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje je sekvencijalno randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primile ili fulvestrant u dozi od 500 mg ili anastrozol u dozi od 1 mg.
Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i nivo objektivnog odgovora (ORR).
Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36 – 90). Većina pacijenata (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijenata je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijenata je prethodno primilo hemioterapiju za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijenata je imalo merljivu bolest.
Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijenata uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijenata sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208), HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za grupu u kojoj su pacijenti primali lek Faslodex u odnosu na grupu u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Za podrugupu pacijenata sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za grupu u kojoj su pacijenti primali lek Faslodex u poređenju sa grupom u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u Tabeli 4 i na Slici 1.
Tabela 4. Sažeti prikaz rezultata primarnog parametra praćenja efikasnosti (PFS) i ključnih sekundarnih parametra praćenja efikasnosti (na osnovu ocene ispitivača, populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat population)) – studija FALCON
| Faslodex500 mg (N=230) | Anastrozol1 mg (N=232) | ||
| Preživljavanje bez progresije bolesti | |||
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) | |
| PFS hazard ratio (95% CI) i p-vrednost | HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | ||
| Medijana PFS [u mesecima 95% CI] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) | |
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) | |
| OS hazard ratio (95% CI) i p-vrednost | HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | ||
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) | |
| ORR Odds Ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | ||
| Medijana DoR (meseci) | 20,0 | 13,2 | |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) | |
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,3045
CBR Odds ratio (95% CI) i p-vrednost
* (31% razvijenosti) – analiza OS nije završena
** za pacijente s merljivom bolešću
Vreme od trenutka randomizacije Broj pacijenata pod rizikomTerapija—— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, lečena – intent to treat populacija) – studija FALCON
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 124 | 110 | 96 81 | 63 | 44 24 | 11 | 2 | 0 |
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 120 | 102 | 84 60 | 45 | 31 22 | 10 | 0 | 0 |
Završene su 2 kliničke studije faze 3, u kojima je bilo uključeno ukupno 851 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne terapije antiestrogenima ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom karcinomu dojke. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbednost leka Faslodex u dozi od 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U celini, lek Faslodex je, pri primeni doze od 250 mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od parametara praćenja studije između ove dve grupe pacijenata. Primarni parametar praćenja ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali Faslodex došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali anastrozol. Hazard ratio za pojavu progresije, iskazan kroz odnos lek Faslodex u dozi od 250 mg/anastrozol, imao je vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za lek Faslodex, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijenata na terapiji lekom Faslodex i 27,6 meseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Hazard ratio nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos lek Faslodex 250 mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija faze 3 sa paralelnim gupama, koja je poredila lek Faslodex 500 mg plus palbociklib 125 mg sa lekom Faslodex 500 mg plus placebo, sprovedena je kod žena sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije bio podložan resekciji ili radioterapiji u cilju lečenja ili metastatskim karcinomom dojke, bez obzira na
menopauzalni status, čija je bolest progredirala nakon prethodne endokrine treapije u (neo) adjuvantnom ili metastatskom okruženju.
Ukupno 521 žena u pre/peri- i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tokom ili unutar 12 meseci od završetka adjuvantne endokrine terapije ili tokom ili unutar 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, randomizovana je u odnosu 2:1 na lek Faslodex plus palbociklib ili lek Faslodex plus placebo. Pacijentkinje su stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnog statusa pri ulasku u studiju (pre/peri- u odnosu na postmenopauzu) i prisustva visceralnih metastaza. Žene u pre/perimenopauzi primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalom/metastatskom, simptomatskom, visceralno raširenom bolešću, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama [pleuralne, perikardijalne, peritonealne], pulmonalni limfangitis, i preko 50% zahvaćenosti jetre), nisu mogle biti uključene u studiju.
Pacijentkinje su nastavile da primaju dodeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Prelazak iz jedne terapijske grupe u drugu (engl. crossover) nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro uparene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između leka Faslodex plus palbociklib grupe i leka Faslodex plus placebo grupe. Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grupi, većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapjiju i bila je u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi je prethodno primila režim hemioterapije za svoju primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0, 60% je imalo viscelarne metastaze i 60% je prethodno primilo više od 1 hormoskog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarni parametar praćenja studije bilo je PFS prema proceni istraživača, procenjeno prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS bila su bazirane na nezavisnom centralnom radiološkom pregledu (engl. Independent Central Radiology Review). Sekundrni parametri praćenja uključivali su OR, CBR, ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), bezbednost i vreme do pogoršanja (engl. time-to-deterioration, TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je postigla svoj primarni parametar praćenja produženja PFS prema proceni istraživača u međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS događaja; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle- Peto granicom efikasnosti (α=0,00135), pokazavši statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Zrelije ažuriranje podataka o efikasnosti prikazano je u Tabeli 5.
Nakon medijane praćenja od 45 meseci, konačna analiza OS je izvršena na osnovu 310 događaja
(60% randomizovanih pacijenata). Razlika od 6,9 meseci primećena je u medijani OS kod grupe koja je primala palbociklib plus fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenom nivou značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je primala placebo plus fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge CDK inhibitore kao naknadno lečenje nakon progresije.
Rezultati PFS prema proceni istraživača i konačni podaci OS iz PALOMA3 studije predstavljeni su u Tabeli
5. Relevantni Kaplan-Meier-ovi grafici prikazani su na slikama 2 i 3.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)
Ažurirana analiza
| Faslodex plus palbociklib | Faslodex plus placebo(N=174) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Medijana [meseci (95%CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Hazard ratio (95%CI)i p-vrednost | 0,497 (0,398; 0,620),p < 0,000001 | |
| Sekundarni parametri praćenja* | ||
| OR [%(95%CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (merljiva bolest) [%(95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [%(95%CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Konačno ukupno preživljavanje (OS) (datum preseka podataka: 13 April 2018 ) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medijana vremena [meseci (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40.0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Hazard ratio (95%CI) i p-vrednost | 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* | |
CBR= klinička korist odgovora; CI= interval pouzdanosti N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor ; DOR=trajanje odgovora
Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima prema RECIST 1.1.
* Nije statistički značajno.
† jednostrana p-vrednost iz testa log-rank stratifikovana prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodne endokrine terapije po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier-ova grafik preživljavanje bez progresije (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (datum preseka podataka: 23 Oktobar 2015 )
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u Faslodex plus palbociklib grupi primećeno je u svim individualnim subgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0.46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0,50
[95% CI: 0,38; 0,65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu, bilo da je 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95% CI:
0,28; 1,22]).
Slika 3. Kaplan-Meier-ova grafik ukupnog preživljavanja bez progresije (populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (datum preseka podataka: 13 April 2018 )
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupama pacijenata sa ili bez visceralne bolesti prikazane su u Tabeli 6.
Tabela 6 Rezultati efikasnosti kod viscelarne i neviscelarne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)
| Viscelarna bolest | Neviscelarna bolest | |||
| Faslodex plus palbociklib (N=206) | Faslodex plus placebo (N=105) | Faslodex plus palbociklib (N=141) | Faslodex plus placebo (N=69) | |
| OR [%(95%CI)] | 35,0(28,5,41,9) | 13,3(7,5, 21,4) | 13,5(8,3,20,2) | 14,5(7,2,25,0) |
| TTR* Medijana [meseci (opseg)] | 3,8(3,5,16,7) | 5,4(3,5, 16,7) | 3,7(1,9,13,7) | 3,6(3,4, 3,7) |
*Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N=broj pacijenata; CI= interval poverenja; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora (engl. time to first tumour response).
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) upitnika za kvalitet života (QLQ)-C30 i njegovog Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenat u Faslodex plus palbociklib grupi i 166 pacijenata u Faslodex plus placebo grupi popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još 1 naknadnoj poseti.
Vreme do pogoršanja simptoma bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave ≥ 10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba leku Faslodex dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do deterioracije simptoma bola u odnosu na Faslodex plus placebo (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85];
p < 0,001).
Uticaji na endometrijum u postmenopauzi:
Rezultati pretkliničkih ispitivanja sugerisali su da fulvestrant ne deluje na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom kliničke studije, u kojoj su zdrave postmenopauzalne žene dobrovoljno, tokom 2 nedelje, primale etinil-estradiol u dozi od 20 mikrogarama/dan, pretretman lekom Faslodex u jednokratnoj dozi od 250 mg doveo je do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).
Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo lekom Faslodex 500 mg ili lekom Faslodex 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da nema efekta agoniste. Za sada nema podataka o eventualnim efektima dugotrajne primene fulvestranta na postmenopauzalni endometrijum, niti o njegovom uticaju na endometrijalnu morfologiju.
U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenih kod žena u reproduktivnom periodu koje su bolovale od benignih ginekoloških bolesti, nisu primećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom.
Uticajii na kosti
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo lekom Faslodex u dozi od 500 mg ili lekom Faslodex u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma u serumu.
Pedijatrijska populacija:
Primena leka Faslodex nije indikovana kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Faslodex u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica starosti od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijski pacijenti su primali fulvestrant intramuskularno u dozi 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stepena ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u stanju ravnoteže kod dece u ovoj studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.
Resorpcija
Nakon primene dugodelujuće intramuskularne injekcije leka Faslodex, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (C max) dostiže posle 5 dana. Primenom leka Faslodex u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] nanogram x dan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] nanogram/mL, Cmin 16,3 [25,9%] nanogram/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primene, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona od 50 mg do 500 mg.
Distribucija
Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i iznosi približno 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL), lipoproteini male gustine (engl. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteini visoke gustine (engl. high density lipoprotein, HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu sprovedena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) u ovom pogledu.
Biotransformacija
Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t½) nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.
Posebne populacije
Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umereno teško oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku fulvestranta.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne primene leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile lek Faslodex dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nije ispirivana primena kod žena sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su bile starsti od 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Srednje vrednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanogram/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanogram*h/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Faslodex 250mg/5mL
U odsustvu studija kompatibilnosti, fulvestrant se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Lek čuvati i transportovati u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC).) Izlaganje leka temperaturi izvan opsega od 2 ºC do 8 ºC treba biti ograničeno.
To podrazumeva da treba izbegavati čuvanja leka na temperaturama iznad 30 ºC, i da se lek ne sme čuvati na
prosečnoj temperaturi ispod 25 ºC duže od 28 dana.
Nakon temperaturnog odstupanja, lek treba odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i transportovati u frižideru, na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC).
Temperaturna odstupanja imaju kumulativni efekat na kvalitet leka i spomenuti period od 28 dana tokom roka upotrebe leka od 4 godine se ne sme prekoračiti (videti odeljak 6.3).
Izlaganje leka tempraturi ispod 2 ºC neće uticati na kvalitet, pod uslovom da temperatura čuvanja ne bude niža od -20 ºC.
Lek čuvati u napunjenom injekcionom špricu, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.
Unutrašnje pakovanje leka je špric od providnog, neutralnog stakla (tip 1), koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju.
Gumeni zatvarač prema klipu je sive boje (bromobutil guma sa slojem ETFE sa unutrašnje strane, zatvarač je silikonizovan).
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj je smešten nosač sa špricem i iglom i Upustvo za lek. Pakovanje sadrži i sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide).
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Instrukcije za upotrebu
Injekciju primenite u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.
NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se lek Faslodex primenjuje na dorzoglutealnoj regiji (videti odeljak 4.4).
Upozorenje – Sigurnosna igla (Becton Dickinson SafetyGlideTM Zaštitna Hipodermička Igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, uvek pri upotrebi i odlaganju igle.
Upotreba šprica:
-
Izvaditi cilindar šprica i proveriti da nema oštećenja.
-
Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).
-
Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.
-
Uhvatiti špric za rebrasti deo (C) i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač (A) i pažljivo ga pomerati napred i nazad sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen, ne okretati zatvarač (Videti Sliku 1.).
Slika 1.
-
Ukloniti zatvarač (A) pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirivati vrh šprica (B) (videti Sliku 2.).
Slika 2.
.
-
Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-lok i okretanjem je čvrsto fiksirati (videti Sliku 3)
-
Proveriti da je igla fiksirana sa Luer konektorom pre nego što je pomerite iz vertikalnog položaja.
-
Skinuti zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
-
Preneti napunjeni špric na mesto primene.
-
Ukloniti kapicu sa igle.
-
Ukloniti višak vazduha iz šprica.
Slika 3.
-
Primeniti intramuskularno, lagano (1-2 minuta/injekciji) u sedalni predeo glutealnog mišića. Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na slici 4.
Slika 4.
-
Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (videti Sliku 5.).
NAPOMENA: Aktivirati injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proveriti da li je vrh igle u potpunosti prekriven.
Slika 5.
Odlaganje
Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnu primenu.
Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima (videti odeljak 5.3).