Roxampex® 20mg+10mg+8mg film tableta

Lek Roxampex je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola kombinacijom rosuvastatina, perindoprila i amlodipina koji se uzimaju istovremeno,

rosuvastatinom u obliku monokomponentnog leka i dvokomponentnim lekom koji sadrži perindoprilom i amlodipinom, u istim dozama kao u kombinaciji, za terapiju hipertenzije i jednog od sledećih stanja:

• primarna hiperholesterolemija (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tipa IIb) kao dodatak posebnom režimu ishrane kada odgovor na režim ishrane i druge nefarmakološke terapije (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) nije odgovarajući,

• homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak režimu ishrane i drugim terapijama koje smanjuju koncentraciju lipida (npr. LDL afereza) ili ukoliko nije moguće primeniti ove terapije.

Preporučena doza leka Roxampex je jedna tableta dnevno, poželjno da se uzima ujutru pre obroka. Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prevođenja na lek Roxampex krvi pritisak pacijenata mora biti regulisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, uzetim u isto vreme. Doza leka Roxampex mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prevođenja.

Ako je potrebna promena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novo dijagnostikovano povezano oboljenje, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdio režim doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata kreatinin u plazmi se mora prilagoditi u zavisnosti od starosne dobi, telesne mase i pola. Ova terapija se može primenjivati kod starijih pacijenata nakon razmatranja funkcije bubrega i odgovora krvnog pritiska.

Poremećaj funkcije bubrega

Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana.

Lek Roxampex nije pogodan za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min i <60 mL/min). Kod ovih pacijenata preporučuje se individualna titracija doze sa monokomponentnim formulacijama svake komponente.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim ili jednakim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajene lekarsko paćenje treba da uključuju česte kontrole koncentracije kreatinina i kalijuma.

Poremećaj funkcije jetre

Terapija je kontraindikovana kod ozbiljnog oštećenja funkcije jetre. Lek Roxampex je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, uočena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Rasa

Farmakokinetička istraživanja pokazuju povećanje sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Pacijentima za koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se manje dnevne doze rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti druge lekove i, ako je neophodno, razmotrite privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi istovremene terapije te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Lek Roxampex se ne sme koristiti kod dece i adolescenata zato što efikasnost i podnošljivost leka Roxampex nije utvrđena u toj populaciji.

Način primene Oralna primena.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na druge lekove iz grupe ACE inhibitora, na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u oeljku 6.1.

• Ozbiljno oštećenje funkcije jetre. Aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza koje je veće od trostruke vrednosti gornje granice normalnih vrednosti.

• Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min).

• Miopatija.

• Istovremena terapija ciklosporinom.

• Trudnoća i dojenje.

• Primena kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

• Angioedem (Quincke-ov edem) u vezi sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi,

• Nasledni ili idiopatski angioedem.

• Istovremena primena leka Roxampex sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindilovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili oštećenu funkciju bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Lek Roxampex se ne sme uvoditi pre isteka 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5).

• Ozbiljna hipotenzija.

• Šok (uključujući kardiogeni šok).

• Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena).

• Hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ako se tokom prvog meseca lečenja perindoprilom javi epizoda nestabilne angine pektoris (velika ili ne), treba izvršiti pažljivu procenu koristi i rizika pre nego što se nastavi s lečenjem.

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod nekomplikovanih hipertenzivnih pacijenata i postoji veća verovatnoća da se javi kod hipovolemičnih pacijenata npr. usled terapije diureticima, ograničenog unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju izraženu hipertenziju zavisnu od renina (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca udruženom sa oštećenjem funkcije bubrega ili bez njega javlja se simptomatska hipotenzija. Ovo može češće da se javi kod pacijenata sa višim stepenom insuficijencije srca, kao posledica upotrebe većih doza diuretika Henleove petlje i onih koji imaju hiponatremiju ili poremećaj

funkcije bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije njihovo stanje treba pažljivo pratiti na početku terapije i prilikom podešavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.8). Slično praćenje se sprovodi kod pacijenata sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je neophodno, treba da primi intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se bez teškoća mogu davati kada krvni pritisak posle povećanja zapremine poraste.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, perindopril može da dovede do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska.

Ovaj efekat može da se predvidi i obično nije razlog za prekidanje terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, možda će biti potrebno da se doza smanji ili da se davanje perindoprila potpuno prekine.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijenti koji boluju od insuficijencije srca moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnim istraživanjima kontrolisanim placebom kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena incidenca pulmonalnog edema bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore i perindopril treba davati obazrivo pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijama na izlazu iz leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Poremećaj funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min) početnu dozu perindoprila treba prilagoditi prema klirensu kreatinina kod pacijenta (videti odeljak 4.2), a zatim u skladu sa odgovorom pacijenta na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo standardne medicinske prakse kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca, hipotenzija izazvana terapijom ACE inhibitorima može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. U ovakvim slučajevima registrovane su akutne, ali obično reverzibilne insuficijencije bubrega.

Kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se može posebno očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do izražene hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom uz male doze i pažljivo titriranje doza. Kako terapija diureticima može da bude dodatni faktor, nju treba prekinuti, a funkciju bubrega treba pratiti tokom prvih nedelja terapije perindoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očiglednog postojećeg vaskularnog oboljenja bubrega, pojavljuje se obično malo i prolazno povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, pogotovo kada se perindopril daje istovremeno sa diuretikom. Postoji veća verovatnoća da se ovo dogodi kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega. U takvim slučajevima možda će biti potrebno da se doza smanji i/ili da se ukine terapija diuretikom i/ili perindoprilom.

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se odvoji putem dijalize.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja.

Perindopril treba veoma obazrivo koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom te kod onih

kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako odranije postoji oštećena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična kontrola broja belih krvnih zrnaca i da se posavetuju da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, groznica).

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je prijavljivan kod pacijenata lečenih inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). On može da se pojavi bilo kada u toku terapije.

U takvim slučajevima treba odmah ukinuti perindopril te uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se pre otpuštanja pacijenta obezbedilo kompletno povlačenje simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i usne, ovo stanje se obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su uključeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah se mora uvesti hitna terapija. Ona može da obuhvata primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod stručnim medicinskim nadzorom do potpunog i trajnog nestanka simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je bio retko prijavljivan kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg facijalnog angioedema i vrednost C-1 esteraze je bila normalna. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili pri operaciji, a simptomi su nestajali posle ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zato što povećava rizik od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započinjati pre isteka 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme uvoditi pre isteka 36 sati nakon poslednje doze kombinacije sakubitrila/valsartana (videti i odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može da dovede do povećanog rizika od angioedema (tj. oticanje disajnih puteva i jezika, sa poremećajem respiracije ili bez nje) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan prilikom uvođenja racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije desenzibilizacije (npr. otrov himenoptere) javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata te reakcije su izbegnute kada se privremeno obustavljalo davanje ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavljivale kada bi slučajno ponovo dobili lek.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina niske gustine dekstran-sulfatom retko su se javljale anafilaktoidne reakcije ugrožavajuće po život. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom, koji su istovremeno lečeni nekim ACE inhibitorom, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka druge klase.

Transplantacija bubrega

Ne postoje iskustva u pogledu primene perindoprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom.

Koncentracija kalijuma u serumu

ACE inhibitori mogu da prouzrokuju hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nema značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosna dob (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su bili povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina). Primena preparata za suplementaciju kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, ili blokatora receptora angiotenzina, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati ozbiljne aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Diuretici koji čuvaju kalijum, blokatori receptora angiotenzina i ostali prethodno pomenuti preparati se moraju oprezno koristiti kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore i mora se pratiti koncentracija kalijuma u serumu i funkcija bubrega (videti odeljak 4.5).

Trudnoća i dojenje

Lek Roxampex je kontraindikovan u trudnoći i za vreme dojenja, zbog prisustva rosuvastatina (videti odeljke

4.3 i 4.6 ). ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapijsku opciju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio ni produktivan ni uporan i prestao bi posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Intersticijalna bolest pluća

Sa nekim statinima izuzetno su zabeleženi slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Poremećaj funkcije jetre

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin se mora pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Preporučuje se testiranje funkcije jetre pre otpočinjanja terapije i 3 meseca nakon toga. Upotrebu rosuvastatina treba obustaviti ili smanjiti dozu ako je koncentracija transaminaza u serumu 3 puta veća od gornje granične vrednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti hepatičkih transaminaza) kod primene nakon stavljanja leka u promet bila je veća sa dozom od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, pre otpočinjanja terapije rosuvastatinom treba prvo lečiti osnovno oboljenje.

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženo povećanje vrednosti enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom

funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Primenu amlodipina zbog toga treba otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa dijabetesom

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao lekovi koji podižu koncentraciju glukozu u krvi i kod nekih pacijenata, koji imaju visok rizik od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su potrebne formalne terapijske mere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nije dovoljno veliki u poređenju sa smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i zbog toga on ne trebalo da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze merena natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

U istraživanju JUPITER zabeležena je ukupna učestalost dijabetesa melitusa od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa glukozom merenom natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Kod pacijenata sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabetesnim lekovima ili insulinom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Farmakokinetička istraživanja pokazuju povećanje izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

ACE inhibitori izazivaju veću učestalost angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase.

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, deluje da je perindopril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase, verovatno zato što kod pripadnika crne rase preovladava stanje smanjenih vrednosti renina.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije, ili tokom anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može, usled kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena.

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg. Zabeleženi su i veoma retki slučajevi rabdomiolize sa upotrebom ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamske interakcije se ne mogu isključiti (videti odeljak 4.5) te se savetuje oprez pri njihovoj kombinovanoj upotrebi. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina nakon stavljanja leka u promet veća je sa dozom od 40 mg.

Merenje koncentracije kreatin kinaze

Koncentraciju kreatin kinaze (KK) ne treba meriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti KK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ako je vrednost KK značajno povećana pre početka terapije (>5×GGV (gornja granična vrednost)) u roku od 5–7 dana treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovni test potvrdi da je pre početka terapije KK>5×GGV, ne treba otpočeti terapiju.

Pre započinjanja terapije rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotiroidizam,

• ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim oboljenjima mišića,

• prethodna pojava mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima,

• zloupotrebu alkohola,

• starosna dob >70 godina,

• situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),

• istovremenu upotreba fibrata.

  Kod ovih pacijenata treba proceniti rizik od terapije u odnosu na moguću korist, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrednosti KK značajno povećane pre početka terapije (> 5xGGV), ne treba počinjati sa terapijom.

  Za vreme terapije

  Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su udruženi sa osećanjem slabosti ili temperaturom. Kod tih pacijenta treba određivati vrednost KK. Terapiju treba prekinuti ako se vrednost KK značajno poveća (> 5xGGV) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak iako je vrednost KK ≤ 5xGGV). Ako simptomi nestanu i vrednost KK se vrati na normalne vrednosti, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti KK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko je bila zabeležena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tokom i nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povećana vrednost kreatin kinaze u serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapije statinima.

  U kliničkim istraživanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata lečenih rosuvastatinom i istovremenom terapijom. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije bila je primećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od daljih promena koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalni rizik ovih kombinacija. Doze od 40 mg rosuvastatina su kontraindikovane za istovremenu upotrebu sa fibratima (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  Lek Roxampex se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se primena sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su u kombinaciji dobijali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da hitno potraže medicinsku pomoć ako osete bilo koji simptom slabosti, bola ili osetljivosti mišića.

  Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

  U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna dugotrajna sistemska primena fusidinske kiseline, npr. u terapiji ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti isključivo od slučaja do slučaja i primenjivati je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

  Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predispoziciju za razvoj insuficijencije bubrega kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani epileptički napadi).

  Inhibitori proteaze

  Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primećena kod ispitanika koji su primali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od snižavanja lipida primenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji primaju inhibitore proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se leče inhibitorima proteaze. Istovremena primena sa inhibitorima proteaze se ne preporučuje, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5).

  Litijum

  Primena kombinacije litijuma i perindoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

  Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so sa kalijumom

  Kombinovanje perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamene za kuhinjsku so sa kalijumom generalno se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

  Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (engl. renin-angiotensin-aldosterone system,

  RAAS)

  Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

  Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

  ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Interakcije koje se odnose na rosuvastatin

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1).

Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira /100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa približno tri puta većom vrednošću PIK i sedam puta većom vrednošću C^max rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje nivoa lipida (veće ili jednake od 1 g/dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane za istovremenu upotrebu sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba otpočeti sa dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do 1,2 puta veće vrednosti

PIK rosuvastatina kod ispitanika sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, kada su u pitanju neželjena dejstva, između rosuvastatina i ezetimiba ne mogu se isključiti (videti odeljak 4.4).

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo umanjeno kada se antacid uzimao 2 sata posle uzmanja rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije istraživan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% vrednosti PIK i smanjenja od 30% vrednosti C^max rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti creva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati istraživanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima.

Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i/ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatina, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez lekova koji utiče na rosuvastatin, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

2-puta ili više od 2 puta povećanje vrednosti PIK rosuvastatina

Uvećanje manje od 2 puta vrednosti PIK rosuvastatina

Smanjenje vrednosti PIK rosuvastatina

*Podaci koji su dati u obliku pomene od × puta predstavljaju prost odnos između istovremene primene i samostalne primene rosuvastatina. Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu rosuvastatina.

Povećanja su naznačena kao „↑“, bez promene kao „↔“, a smanjenja kao „↓“.

**Sprovedeno je nekoliko studija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli su prikazani najznačajniji odnosi

PIK = površina ispod krive;

Sledeći lekovi/kombinacije nemaju klinički značajni uticaj na vrednost PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni: Aleglitazar 0.3 mg 7 dana; Fenofibrat 67 mg dva puta dnevno, 7 dana ; Fluconazol 200mg jednom dnevno, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg dva puta dnevno, 5 dana.

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Prekid terapije ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR-a. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (engl. hormone replacement therapy, HRT): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti PIK etinil- estradiola za 26% i norgestrela za 34%. Ova povećanja nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona, ali se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri bila korišćena kod žena u kliničkim istraživanjima i imala dobru podnošljivost.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Rizik do miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oba) još uvek nije poznat. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su dobijali ovu kombinaciju.

Ako je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju rosuvastatinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti i odeljak 4.4.

Interakcije koje se odnose na perindopril

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (engl.

renin-angiotensin-aldosterone-system, RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u

poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji indukuju hiperkalemiju

Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu da povećaju učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, lekovi NSAIL grupe, heparini, imunosupresivi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije.

Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren: Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega se povećava rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Vantelesno lečenje

Vantelesno lečenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa površinama sa negativnim nabojem kao kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) takođe afereza lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom dovodi do povećanog rizika od teških anafilaktoičnih reakcija (videti odeljak 4.3.). Ako je potrebno takvo lečenje, u obzir treba uzeti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren: Kod ostalih pacijenta (koji nisu dijabetičari ili pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega) – se povećava rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina: U literaturi se može pronaći da je kod pacijenata sa utvrđenim aterosklerotičnim oboljenjem, insuficijencijom srca ili sa dijabetesom sa oštećenjem organa, istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina bila povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i promena u pogoršanja bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruku blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno određene slučajeve i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin: Postoji rizik od teških neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja hiperkalemije (videti odeljak 4.4.).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid...), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum: Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji se leče perindoprilom, posebno kod onih kod kojih postoji i oštećenje funkcije bubrega (dodatni hiperkalemijski efekat), može se javiti hiperkalemija (ponekad sa smrtnim ishodom).

Diuretici koji čuvaju kalijum (npr. spirinolakton, triamteren ili amilorid), preparati za suplementaciju kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez kada se perindopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) zato što se zna da trimetoprim deluje kao diuretik koji čuva kalijuma, kao što je amilorid. Zato se ne preporučuje kombinovanje perindoprila sa navedenim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena upotreba ipak indikovana, ove lekove treba koristiti s oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za korišćenje spironolaktona kod srčane insuficijencije videti u nastavku teksta.

Litijum: Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i povećanje njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila sa litijumom, ali ako se dokaže da je ova kombinacija neophodna, koncentraciju litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koje zahtevaju poseban oprez:

Antidijabetički lekovi (insulini, hipoglikemici): Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulina, oralnih hipoglikemika) može da prouzrokuje povećan efekat na sniženje koncentracije glukoze u krvi uz rizik da se pojavi hipoglikemija. Izgleda da se ovaj fenomen češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i to kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Baklofen: Povećano antihipertenzivno dejstvo. Neophodno je praćenje krvnog pritiska i prilagođavanje doziranja antihipertenzivnih lekova, po potrebi.

Diuretici koji ne štede kalijum: Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, a posebno oni kod kojih je došlo do smanjenja volumena i/ili soli, može doći do preteranog smanjenja krvnog pritiska nakon otpočinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih efekata može se umanjiti ukidanjem diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre otpočinjanja terapije sa malim i progresivnim dozama perindoprila. Kod arterijske hipertenzije, kada je ranija terapija mogla da izazove smanjenje soli/volumena, mora se ili prekinuti davanje diuretika pre uvođenja ACE inhibitora, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti ili se ACE inhibitor mora uvesti sa malom dozom koja će se postepeno povećavati.

Kod kongestivne insuficijencije srca lečene diureticima, ACE inhibitor se mora uvesti u veoma maloj dozi, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne čuva kalijum.

U svim slučajevima mora se pratiti funkcija bubrega (nivo kreatinina) tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (po NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom < 40% koja je ranije lečena ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosan, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka o ovoj kombinaciji.

Pre uvođenja kombinacije, uverite se da ne postoji hiperkalemija i oštećenje funkcije bubrega. Pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije se na početku, u prvom mesecu terapije, preporučuje jednom nedeljno, a nakon toga jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući aspirin ≥ 3 g/dan: Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni lekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je odranije renalna funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba.

Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina može da poveća rizik od angioedema (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena koja zahteva manji oprez:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori: Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno delovanje perindoprila. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može još više da snizi krvni pritisak.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Povećan je rizik od angioedema zbog smanjene

aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) delovanjem gliptina kod pacijenata koji se istovremeno leče ACE inhibitorom.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: Istovremena primena nekih anestetičkih lekova, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može da izazove dalji pad krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato: Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Ciklosporin: Tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom može da se javi hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Može da se javi hiperkalemija tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Interakcije koje se odnose na amlodipin

Uticaj drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što rezultira povećanim rizikom od hipotenzije. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori: Nakon istovremene primene poznatih induktora enzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje jake CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska izazvano delovanjem drugih lekova sa antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus: Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti jasan. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

Inhibitori ciljnog receptora za rapamicin kod sisara (mTOR): mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu vršena ispitivanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca i drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosečno 0% - 40%) ciklosporina. Treba

razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenta sa presađenim bubregom koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u poređenju sa uzimanjem simvastatina samostalno. Ograničite dozu simvastatina kod pacijenta koji dobijaju amlodipin na 20 mg dnevno.

U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Pedijatrijska populacija: Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lek Roxampex je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog proizvoda, terapiju treba hitno prekinuti.

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapijsku opciju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru (videti odeljak 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, treba proveriti funkciju bubrega i okoštavanje lobanje ultrazvukom. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U istraživanjima na životinjama reproduktivna toksičnost je primećena pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Lek Roxampex je kontraindikovan tokom dojenja.

Rosuvastatin se izlučivao u mleko pacova. Nema podataka koji se na odnose na izlučivanje u mleko majke kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije beba u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje uz interkvartilni raspon na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Nisu zabeležena dejstva perindoprila na reproduktivni učinak ni na plodnost.

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (pogledajte odeljak 5.3).

Lek Roxampex može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti vrtoglavica.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilom ACE inhibitora:

   Najčešća neželjena dejstva zabeležena u kliničkim studijama uočena tokom terapije perindoprilom su: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, vertigo, poremećaj vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispea, abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanjem pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

   Sledeća neželjena dejstva su uočena tokom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja leka u promet i klasifikovana su prema učestalosti na sledeći način:

   • veoma često (≥ 1/10),

     - često (≥ 1/100 do < 1/10),

     - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

     - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

     - veoma retko (< 1/10000),

   • nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

     		Učestalost
     MedDRA Klasa sistemaorgana	Neželjena dejstva	rosuvastatin	perindopril	amlodipin
     Poremećaji krvi i limfnog sistema	eozinofilija	-	povremeno*	-
     	agranulocitoza ilipancitopenija	-	veoma retko	-
     	Smanjene vrednostihemoglobina hematokrita	-	veoma retko	-
     	leukopenija/neutropenija	-	veoma retko	veoma retko
     	hemolitička anemija kod pacijenata sa urođenimdeficitom G-6PDH (videti	-	veoma retko	-

     	odeljak 4.4)
     	trombocitopenija	retko	veoma retko	veoma retko
     Poremećajiimunskog sistema	reakcije preosetljivostiuključujući angioedem	retko	-	veoma retko
     Endokriniporemećaji	dijabetes melitus1	često	-
     Poremećaji metabolizma i ishrane	hipoglikemija (videti odeljke4.4 i 4.5)	-	povremeno*	-
     	hiperkalemija, reverzibilnanakon prekida terapije (videti odeljak 4.4)	-	povremeno*	-
     	hiponatremija	-	povremeno*	-
     	hiperglikemija			veoma retko
     Psihijatrijski poremećaji	poremećaji raspoloženja	-	povremeno	povremeno
     	poremećaji spavanja	nepoznato	povremeno	-
     	nesanica	-	-	povremeno
     	depresija	nepoznato	-	povremeno
     	zbunjenost	-	veoma retko	retko
     Poremećaji nervnog sistema	vrtoglavica	često	često	često
     	glavobolja	često	često	često
     	parestezija	-	često	-
     	vertigo	-	često	-
     	pospanost	-	povremeno*	često
     	sinkopa	-	povremeno*	povremeno
     	polineuropatija	veoma retko	-	-
     	gubitak pamćenja	veoma retko	-	-
     	periferna neuropatija	nepoznato	-	veoma retko
     	poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i noćnemore)	nepoznato	-	-
     	tremor	-	-	povremeno
     	hipoestezija	-	-	povremeno
     	hipertonija	-	-	veoma retko
     Poremećaji oka	poremećaji čula vida	-	često	često
     Poremećaji uha i labirinta	tinitus	-	često	povremeno
     Kardiološki poremećaji	palpitacije	-	povremeno*	često
     	tahikardija	-	povremeno*	-
     	angina pektoris (videtiodeljak 4.4)	-	veoma retko	-
     	aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnutahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)	-	veoma retko	povremeno
     	infarkt miokarda, verovatno kao posledica preterane hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videtiodeljak 4.4).	-	veoma retko	veoma retko
     Vaskularni poremećaji	hipotenzija (i dejstva u vezisa hipotenzijom)	-	često	povremeno
     	vaskulitis	-	povremeno*	veoma retko
     	moždani udar, verovatno kaoposledica preterane hipotenzije kod pacijenata sa	-	veoma retko	-

     	visokim rizikom (videtiodeljak 4.4).
     	naleti crvenila	-	-	često
     	Rejnoov fenomen	-	nepoznato
     Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji	kašalj	nepoznato	često	povremeno
     	dispneja	nepoznato	često	često
     	bronhospazam	-	povremeno	-
     	eozinofilična pneumonija	-	veoma retko	-
     	rinitis	-	veoma retko	povremeno
     Gastrointestinalni poremećaji	bol u abdomenu	često	često	često
     	konstipacija	često	često	-
     	dijareja	nepoznato	često	-
     	disgeuzija	-	često	povremeno
     	dispepsija	-	često	često
     	mučnina	često	često	često
     	povraćanje	-	često	povremeno
     	suva usta	-	povremeno	povremeno
     	pankreatitis	retko	veoma retko	veoma retko
     	promene u radu creva (uključujući dijareju ikonstipaciju)	-	-	često
     	gastritis	-	-	veoma retko
     	hiperplazija desni	-	-	veoma retko
     Hepatobilijarni poremećaji	povećanje vrednostitransaminaza jetre	retko	-	veoma retko*
     	hepatitis ili citolitički ili holestatski (videti odeljak4.4)	veoma retko	veoma retko	veoma retko
     	žutica	veoma retko	-	veoma retko
     Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritis	povremeno	često
     	osip	povremeno	često	povremeno
     	urtikarija (videti odeljak 4.4)	povremeno	povremeno	povremeno
     	angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokoža, jezika, glotisa i/ili larinksa (videtiodeljak 4.4).	-	povremeno	veoma retko
     	fotosenzitivne reakcije	-	povremeno*	veoma retko
     	pemfigoid	-	povremeno*	-
     	pogoršanje psorijaze	-	retko*	-
     	hiperhidroza	-	povremeno	povremeno
     	eritem multiforme	-	veoma retko	veoma retko
     	Stivens-Džonsonov sindrom	nepoznato	-	veoma retko
     	alopecija	-	-	povremeno
     	purpura	-	-	povremeno
     	promena boje kože	-	-	povremeno
     	pruritus	-	-	povremeno
     	egzantem	-	-	povremeno
     	eksfolijativni dermatitis	-	-	veoma retko
     	Kvinkeov edem	-	-	veoma retko
     	toksična epidermalnanekroliza			nepoznato
     Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	mišićni spazmi	-	često	često
     	artralgija	veoma retko	povremeno*	povremeno
     	mijalgija	često	povremeno*	povremeno

     	miopatija (uključujućimiozitis)	retko	-	-
     	rabdomioliza	retko	-	-
     	poremećaji tetiva, ponekadkomplikovani rupturom	nepoznato	-	-
     	ruptura mišića	retko	-	-
     	sindrom sličan lupusu	retko	-	-
     	imunološki posredovananekrotizirajuća miopatija	nepoznato	-	-
     	oticanje gležnjeva	-	-	često
     	bol u leđima			povremeno
     Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	insuficijencija bubrega	-	povremeno	-
     	akutna insuficijencija bubrega	-	veoma retko	-
     	hematurija	veoma retko	-	-
     	poremećaj mokrenja	-	-	povremeno
     	noćno mokrenje	-	-	povremeno
     	povećana učestalost mokrenja	-	-	povremeno
     Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki	erektilna disfunkcija	-	povremeno	povremeno
     	ginekomastija	veoma retko	-	povremeno
     Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija	često	često	-
     	zamor		-	često
     	bol u grudima	-	povremeno*	povremeno
     	bol		-	povremeno
     	osećanje slabosti	-	povremeno*	povremeno
     	periferni edem	-	povremeno*	-
     	pireksija	-	povremeno*	-
     	edem	nepoznato	-	veoma često
     Ispitivanja	povećana koncentracija ureeu krvi	-	povremeno*	-
     	Povećana koncentracijakreatinina u krvi	-	povremeno*	-
     	Povećana koncentracijabilirubina u krvi	-	retko	-
     	povećanje vrednostihepatičkih enzima	-	retko	-
     	povećanje telesne masesmanjenje telesne mase	-	-	povremeno
     Povrede i trovanja	padovi	-	povremeno*	-

     1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze natašte ≥ 5,6 mmol/L,

     BMI>30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi bolesti).

     *uglavnom u skladu sa holestazom

     Slučajevi sindroma neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) su prijavljeni kod primene drugih ACE inhibitora. Treba uzeti u obzir pojavu SIADH kao veoma retku ali moguća komplikacija povezana sa terapijom ACE inhibitorima uključuje perindopril.

     Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek teži da bude zavisna od doze.

     Dodatne informacije povezane sa rosuvastatinom

     Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po poreklu, primećena je kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom. Promene proteina u urinu od „bez“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više bile su primećene kod <1% pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa

     dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje u promeni sa „bez“ ili „u tragovima“ do „+“ bilo je primećeno sa dozom od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih istraživanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

     Hematurija je bila primećena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

     Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa bilo kojom dozom, a naročito sa dozama > 20 mg.

     Primećeno je povećanje vrednosti KK zavisno od doze kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je vrednost KK povećana (> 5×GGV), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

     Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, primećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

     Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

   • Seksualna disfunkcija.

   • Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

     Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

     Pedijatrijska populacija

     Povećanje kreatin kinaze >10×GGV i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primećeni kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom istraživanju koje je trajalo 52 nedelje (videti odeljak 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod dece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

     Prijavljivanje neželjenih reakcija

     Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

     Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

     Republika Srbija

     fax: +381 (0)11 39 51 131

     website: www.alims.gov.rs

     e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključiti hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Dostupni podaci za amlodipin ukazuju na to da veliko predoziranje može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i, verovatno, produžena sistemska

hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere.

Prva mera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje lekova koji su uneseni u organizam, ispiranjem želuca i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalne vradnosti. Ako se razvije izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se primeniti intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena. Treba pratiti funkciju jetre i vrednost KK.

Perindoprolat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizovati (videti odeljak 5.2). Kada su u pitanju rosuvastatin i amlodipin nije verovatno da hemodijaliza može biti korisna.