Tremfya® 100mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Alati
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tremfya 100mg
Psorijaza tipa plaka
Lek Tremfya je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Psorijatični artritis
Lek Tremfya, kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), je indikovan za lečenje aktivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor na prethodnu terapiju ili koji nisu podnosili prethodni antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti (engl. disease- modifying antirheumatic drug - DMARD) (videti odeljak 5.1).
Ovaj lek je namenjen za primenu prema uputstvu i pod nadzorom lekara iskusnog u postavljanju dijagnoze i lečenju stanja za koja je indikovan.
Doziranje
Psorijaza tipa plaka
Preporučena doza je 100 mg supkutanom injekcijom u nultoj (0.) i 4. nedelji, nakon čega se primenjuje doza održavanja na svakih 8 nedelja (q8w).
Kod pacijenata kod kojih se nije javio odgovor na terapiju posle 16 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.
Psorijatični artritis
Preporučena doza je 100 mg primenjena supkutanom injekcijom u nultoj (0.) i 4. nedelji, nakon čega se primenjuje doza održavanja na svakih 8 nedelja. Za pacijente u visokom riziku od oštećenja
zglobova, po kliničkoj proceni, može se razmotriti i doza od 100mg na svake 4 nedelje (q4w) (videti odeljak 5.1).
Kod pacijenata kod kojih se nije javio odgovor na terapiju posle 24 nedelje lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.
Posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Postoje ograničene informacije kod ispitanika starosti ≥ 65 godina i veoma ograničene informacije kod ispitanika starosti ≥ 75 godina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Guselkumab nije ispitivan kod ove grupe pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje. Za dodatne informacije o eliminaciji guselkumaba videti odeljak 5.2.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Tremfya kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Supkutana primena. Ukoliko je moguće, površinu kože koja je zahvaćena psorijazom, treba izbegavati kao mesto primene injekcije.
U slučaju kada lekar odredi da je primenljivo, pacijenti mogu sami sebi dati lek Tremfya, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o tehnici primene supkutane injekcije. Međutim, lekar mora na odgovarajući način da prati pacijente. Pacijente treba obučiti da primene celokupnu dozu rastvora prema Instrukcijama za primenu leka koje se nalaze u pakovanju leka.
Za uputstva o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Ozbiljna preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku
6.1. Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, videti odeljak 4.4).
Sledljivost
Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Infekcije
Guselkumab može da poveća rizik od infekcija. Terapija se ne sme uvoditi kod pacijenata sa bilo kakvom klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne leči na odgovarajući način.
Pacijente na terapiji guselkumabom treba savetovati da potraže pomoć lekara ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne hronične ili akutne infekcije. Ako se kod pacijenta razvije klinički relevantna ili ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju, treba ga pažljivo nadzirati, a terapiju prekinuti dok se infekcija ne povuče.
Testiranje na tuberkulozu pre započinjanja terapije
Pre početka terapije, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od tuberkuloze. Pacijente koji primaju guslekumab treba pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon lečenja. Primenu antituberkulozne terapije je potrebno razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze a kod kojih se ne može utvrditi da li je primenjen odgovarajući terapijski tretman.
Preosetljivost
Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu, su bile prijavljene u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.8). Nekoliko dana nakon primene terapije guselkumaba dogodili su se slučajevi ozbiljnih reakcija preosetljivosti uključujući slučajeve praćene urtikarijom i dispnejom. Ukoliko dođe do pojave ozbiljne reakcije preosetljivosti, treba odmah prekinuti primenu guselkumaba i primeniti odgovarajuću terapiju.
Povećane vrednosti transaminaza jetre
U kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa zabeležene su povećane vrednosti enzima jetre kod pacijenata koji su guselkumab primali na svake 4 nedelje, u poređenju sa onima koji su primali guselkumab na svakih 8 nedelja ili placebo (videti odeljak 4.8).
Kada se propisuje i primenjuje guselkumab na svake 4 nedelje kod psorijatičnog artritisa, preporučuje se da se utvrdi početna vrednost enzima jetre i da se zatim prati u skladu sa uobičajenom praksom zbrinjavanja pacijenata. Ako se uoče povećane vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] i posumnja na oštećenje funkcije jetre izazvano ovim lekom, terapiju treba privremeno obustaviti sve dok se ova dijagnoza ne isključi.
Imunizacija
Pre započinjanja terapije guselkumabom, potrebno je razmotriti završetak primene svih potrebnih vakcina u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju. Pacijenti koji su na terapiji guselkumabom ne smeju istovremeno da primaju žive vakcine. Nema dostupnih podataka o odgovoru na žive ili inaktivisane vakcine.
Pre imunizacije živom virusnom ili živom bakterijskom vakcinom potrebno je obustaviti terapiju guselkumabom najmanje 12 nedelja nakon poslednje primljene doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedelje nakon vakcinacije. Potrebno je da lekari koji propisuju lek pročitaju Sažetke karakteristika leka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije o istovremenoj primeni imunosupresiva nakon vakcinacije.
Interakcije sa supstratima CYP450
U ispitivanju faze I sprovedenom kod ispitanika sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka promene u sistemskoj izloženosti (vrednosti Cmax i PIKbesk) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeinu posle primene jednokratne doze guselkumaba nisu bile klinički značajne, što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) nisu verovatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istovremenoj primeni guselkumaba i supstrata CYP450.
Istovremena imunosupresivna terapija ili fototerapija
U studijama sa psorijazom nisu ocenjivani bezbednost i efikasnost guselkumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološke lekove ili fototerapijom.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciiju tokom lečenja i do 12 nedelja nakon završetka lečenja.
Trudnoća
Nema podataka o primeni guselkumaba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embriofetalni razvoj, rađanje mladunaca ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka Tremfya tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se guselkumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani imunoglobulini izlučuju u humano majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, a ubrzo nakon toga im se koncentracija smanjuje, zbog čega se posledično ne može iskljuičiti rizik po novorođenče. Odluku da se prekine dojenje ili uzdrži od terapije lekom Tremfya treba doneti nakon procene koristi od dojenja za dete i koristi terapije za dojilju. Videti odeljak 5.3 za informacije o izlučivanju guselkumaba u mleko životinja (ženke makaki majmuna).
Plodnost
Efekat guselkumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Ispitivanja sprovedena na životinjama ne ukazuju na direktna, a ni na posredna štetna dejstva po plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Tremfya nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija ovog leka bila je infekcija disajnih puteva kod približno 14% pacijenata u kliničkim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 1 navedena je lista Neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja sa psorijazom i psorijatičnim artritisom i takođe iz postmarketinškog perioda. (Tabela 1). Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema (System Organ Class) i sledećim kategorijama učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do <1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznate (ne može se procenii na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1: Pregled neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | veoma često | infekcije disajnih puteva |
| povremeno | herpes simpleks infekcije | |
| povremeno | gljivične infekcije (tinea) | |
| povremeno | gastroenteritis | |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | hipersenzitivnost |
| povremeno | anafilaksa | |
| Poremećaji nervnog sistema | često | glavobolja |
| Gastrointestinalni poremećaji | često | proliv |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | povremeno | urtikarija |
| povremeno | osip | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva | često | artralgija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | često | reakcije na mestu primene injekcije |
| Ispitivanja | često | povećane vrednosti transaminaza |
| povremeno | smanjen broj neutrofila |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Povećane vrednosti transaminaza
U dva klinička ispitivanja faze III u kojima je ispitivan psorijatični artritis, tokom placebom kontrolisanog perioda, neželjeni događaji povećanih vrednosti transaminaza (uključujući povećane vrednost ALT i AST, povećane vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti transaminaza, poremećene vrednosti testova funkcije jetre, hipertransaminazemija) bile su češće zabeleženi u grupama koje su primale lek Tremfya (8,6% u grupi koja je terapiju primala na 4 nedelje i 8,3% u grupi koja je terapiju primala na 8 nedelja) nego u grupi koja je primala placebo (4,6%). Tokom 1 godine, neželjene događaje koji su bili u vezi sa povećanim vrednostima transaminaza (kako su prethodno opisani) prijavilo je 12,9% pacijenata u grupi koja je terapiju primala na 4 nedelje i 11,7% pacijenata u grupi koja je terapiju primala na 8 nedelja.
Na osnovu laboratorijskih procena, povećanje vrednosti transaminaza (ALT i AST) u većini slučajeva je bilo ≤ 3 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Povećanje vrednosti transaminaza raslo je sa > 3 do ≤ 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti GGN ali su povećanja od > 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti bila retka i češća u grupi koja je guslekumab primala na svake 4 nedelje nego kod onih koji su guselkumab primali na svakih 8 nedelja (Tabela 2). Sličan uzorak učestalosti prema ozbiljnosti i grupi koja je primala terapiju zabeležen je do kraja dvogodišnjeg kliničkog ispitivanja faze III za psorijazni artritis.
Tabela 2: Učestalost pacijenata sa povećanjem vrednosti transaminaza u odnosu na početne u dve kliničke studije faze III sa psorijatičnim artritisom
| Tokom 24. nedeljea | Tokom prve godineb | ||||
| Placebo N=370 c | guselkumab 100 mg, nasvakih 8 nedelja N=373c | guselkumab 100 mg nasvake 4 nedelje N=371c | guselkumab 100 mg na svakih8 nedelja N=373c | guselkumab 100 mg na svake 4nedelje N=371c | |
| ALT | |||||
| >1 do≤3 xGGN | 30,0% | 28,2% | 35,0% | 33,5% | 41,2% |
| >3 do ≤5 xGGN | 1,4% | 1,1% | 2,7% | 1,6% | 4,6% |
| >5 xGGN | 0,8% | 0,8% | 1,1% | 1,1% | 1,1% |
| AST | |||||
| >1 do≤3 xGGN | 20,0% | 18,8% | 21,6% | 22,8% | 27,8% |
| >3 do≤ 5 x GGN | 0,5% | 1,6% | 1,6% | 2,9% | 3,8% |
| >5 xGGN | 1,1% | 0,5% | 1,6% | 0,5% | 1,6% |
a placebom kontrolisani period
b pacijenti koji su na početku ispitivanja bili randomizovani da primaju placebo, a prešli su na terapiju guselkumabom nisu bili uključeni
c broj pacijenata sa najmanje jednom procenom specifičnih laboratorijskih ispitivanja tokom vremenskog perioda, nakon početka lečenja
U kliničkim ispitivanjima u kojima je ispitivana psorijaza, tokom jedne godine, učestalost povećanja vrednosti transminaza (ALT i AST) je bila slična u grupi koja je guselkumab primala na 8 nedelja u odnosu na grupu koja je primala guselkumab na 8 nedelja u kliničkim ispitivanjima za psorijatični artritis. Tokom 5 godina, incidenca elevacije transaminaza se nije povećavala u odnosu na godine primene terapije guselkumabom. Najveći broj povećanja vrednosti transaminaza je bio ≤ 3 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (ULN).
U najvećem broju slučajeva, povećanje vrednosti transaminaza je bilo prolazno i nije dovodilo do obustave terapije.
Smanjenje broja neutrofila
U dva klinička ispitivanja faze III u kojima je ispitivan psorijatični artritis, tokom placebom kontrolisanog perioda neželjeni događaj smanjenog broj neutrofila je zabeležen češće u grupama koje su primale lek Tremfya (0,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0%). Tokom prve godine neželjeni događaj smanjenja broja neutrofila prijavljen je kod 0,9% pacijenata lečenih guselkumabom. U većini slučajeva, ovo smanjenje broja neutrofila u krvi bilo je blago i prolazno, ali nije bilo povezano sa infekcijama i nije uključivalo prekid primene terapije.
Gastroenteritis
U dva klinička ispitivanja psorijaze u studijama faze III tokom placebom kontrolisanog perioda, gastroenteritis se češće javljao u grupi koja je primala guselkumab (1,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,7%). Gastoenteritis je prijavljen kod 5,8% pacijenata od ukupnog broja pacijenata koji su bili na terapiji guselkumabom tokom 264 nedelja .Gastroenteritis kao neželjeni događaj nije bio ozbiljna neželjena reakcija i nije bio uslovljen prekidom primene terapije guselkumabom tokom 264 nedelje. Stope gastroenteritisa u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa tokom placebom kontrolisanog perioda bile su slične kao kod onih u kliničkim ispitivanjima psorijaze.
Reakcije na mestu primene injekcije
U 48 nedelji, u dva klinička ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom faze III, javile su se neželjene reakcije na mestu primene leka i to kod 0,7% primenjenih injekcija guselkumaba i kod 0,3% primenjenih injekcija placeba. Tokom 264 nedelje je 0,4% injekcija guselkumaba povezano sa reakcijama na mestu primene injekcije i bile su uglavnom blage do umerene težine; nijedna nije bila ozbiljna i jedna je vodila do prekida terapije guselkumabom.
U dva klinička ispitivanja psorijatičnog artritisa u studijama faze III tokom 24. nedelje broj ispitanika koji je prijavio jednu ili više reakcija na mestu primene injekcije bio je mali, a samo neznatno veći u grupi koja je primala guselkumab nego u grupi koja je primala placebo: 5 (1,3%) ispitanika u grupi koji su primali guselkumab u terapiji na 8 nedelja, 4 (1,1%) u grupi koji su guselkumab primali na 4 nedelje, i 1 (0,3%) u grupi koja je primala placebo. Jedan ispitanik prestao je da prima guselkumab zbog reakcije na mestu primene tokom placebom kontrolisanog perioda u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa. Udeo ispitanika koji su prijavili jednu ili više reakcija na mestu primene injekcije tokom prve godine iznosio je 1,6% u grupi koja je primala lek Tremfya svakih 8 nedelja, odnosno 2,4% u grupi koja je guselkumab primala na 4 nedelje. Sveukupno, stopa injekcija povezanih sa reakcijama na mestu primene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa tokom placebom kontrolisanog perioda bila je slična stopama kao u studijama sa psorijazom.
Imunogenost
Imunogenost guselkumaba je evaluirana upotrebom osetljivog i dobro podnošljivog imunoeseja.
Prema analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze II i III kod pacijenata sa psorijazom i psorijatičnim artritisom, 5% (n=145) pacijenata lečenih guselkumabom su razvili antitela na lek do 52. nedelje lečenja. Među pacijentima kod kojih su se razvila antitela na lek približno 8% (n=12) svih pacijenata koji su primali guselkumab je imalo antitela koja su klasifikovana kao neutrališuća, što čini 0,4% svih pacijenata koji su lečeni guselkumabom. Prema analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze III kod pacijenata sa psorijazom, približno 15% pacijenata lečenih guselkumabom je razvilo antitela na lek do 264-te nedelje lečenja. Među pacijentima kod kojih su se razvila antitela na lek, približno 5% pacijenata je imalo antitela koja su klasifikovana kao neutrališuća, što čini 0,76% svih pacijenata koji su lečeni guselkumabom. Antitela na lek nisu bila udružena sa smanjenjem efikasnosti ili sa razvojem reakcija na mestu primene injekcije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima, jednokratne intravenske doze guselkumaba do 987 mg (10 mg/kg) kod zdravih ispitanika i jednokratne supkutane doze guselkumaba u dozi do 300 mg su se primenjvale kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odgovarajuća simptomatska terapija se mora odmah primeniti.
Farmakološki podaci - Tremfya 100mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC šifra: L04AC16 Mehanizam dejstva
Guselkumab je humano IgG1λ monoklonsko antitelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin
23 (IL-23) sa velikom specifičnošću i afinitetom. IL-23 je citokin koji je uključen u inflamatorne i imunske odgovore. Blokirajući IL-23 od vezivanja za njegov receptor, guselkumab inhibira IL-23 zavisnu ćelijsku signalizaciju i oslobađanje proinflamatornih citokina.
Koncentracije IL-23 su povećane u koži pacijenata sa psorijazom tipa plaka. U in vitro modelima, prikazano je da guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije sa receptorom za IL-23 na površini ćelije, čime ometa signalizaciju, aktivaciju i citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničko dejstvo kod psorijaze tipa plaka i psorijatičnog artritisa ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkom ispitivanju faze I, lečenje guselkumabom je smanjilo ekspresiju gena za signalni put IL- 23/Th17 i profile genske ekspresije povezane sa psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih uzoraka kožnih lezija pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzetih 12. nedelje u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom kliničkom ispitivanju faze I, lečenje guselkumabom je dovelo do poboljšanja histoloških merenja psorijaze 12. nedelje, uključujući smanjenje debljine epiderma i gustine T-ćelija. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima psorijaze tipa plaka faze II i III primećeno je i smanjenje koncentracije IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu pacijenata lečenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ovi rezultati su u skladu sa kliničkom koristi zabeleženom kod lečenja psorijaze tipa plaka guselkumabom.
U kliničkim ispitivanjima psorijatičkog artritisa faze III, koncentracije C-reaktivnog proteina u akutnoj fazi u serumu, amiloida A, i IL-6, i Th17 efektorskih citokina IL-17A, IL-17F i IL-22 u serumu bili su povećani na početku studija. Guselkumab je vrednosti ovih proteina smanjio u roku od 4 nedelje po započinjanju terapije. Guselkumab je dodanto smanjio vrednosti ovih proteina do 24. nedelje u poređenju sa vrednostima na početku primene terapije kao i u poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Psorijaza tipa plaka
Efikasnost i bezbednost guselkumaba je bila procenjena u tri randomizovana, dvostruko slepa, aktivno-kontrolisana klinička ispitivanja faze III koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.
VOYAGE 1 i VOYAGE 2
U dva klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i VOYAGE 2) procenjeni su efikasnost i bezbednost guselkumaba u odnosu na placebo i adalimumab kod 1829 odraslih pacijenata. Pacijenti randomizovani u grupe koje su primale guselkumab (N=825), dobijali su 100 mg guselkumaba u 0. nedelji i 4. nedelji, a zatim na svakih 8 nedelja tokom 48. nedelja (VOYAGE 1) odnosno 20. nedelja (VOYAGE 2). Pacijenti randomizovani u grupe koje su primale adalimumab (N=582) dobijali su 80 mg adalimumaba u 0. nedelji i 40 mg adalimumaba u 1. nedelji, a zatim 40 mg svake druge nedelje tokom 48. nedelja (VOYAGE 1) odnosno 23. nedelja (VOYAGE 2). U oba ispitivanja pacijenti randomizovani za primanje placeba (N=422) primili su 100 mg guselkumaba 16. i 20. nedelje, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. U kliničkom ispitivanju VOYAGE 1 su svi pacijenti, uključujući i one koji su u 0. nedelji randomizovani u grupu koja je primala adalimumab, počeli da primaju guselkumab
52. nedelje, a zatim svakih 8 nedelja posle toga u otvorenom ispitivanju. Pacijenti randomizovani za primanje guselkumaba 0. nedelje ispitivanja VOYAGE 2 koji su 28. nedelje postigli odgovor PASI 90 prema indeksu telesne mase i raširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) bili su ponovo randomizovani za nastavak terapije guselkumabom svakih 8 nedelja (terapija održavanja) ili za primanje placeba (povlačenje terapije). Pacijentima kojima je povučena terapija guselkumabom, ponovno je započeta primena guselkumaba (primili su dozu kod ponovnog započinjanja lečenja, 4 nedelje nakon toga, a zatim na svakih 8 nedelja) kada je došlo do gubitka najmanje 50% poboljšanja PASI rezultata iz 28. nedelje. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala adalimumab u 0. nedelji koji nisu postigli odgovor PASI 90 su primili guselkumab u 28. i 32. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. Svi pacijenti ukjlučeni u ispitivanje VOYAGE 2 su u 76. nedelji počeli da primaju guselkumab na svakih 8 nedelja u otvorenom ispitivanju.
Početne karakteristike bolesti ispitivanih populacija u studijama VOYAGE 1 i 2 bile su ujednačene, pa je medijana zahvaćene površine tela (engl. Body Surface Area, BSA) iznosila 22% odnosno 24%, medijana početnog PASI rezultata bila je 19 u oba ispitivanja, medijana početnog rezultata prema indeksu dermatološkog kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) iznosila je 14 odnosno 14,5; tešku bolest na početku ispitivanja prema opštoj oceni ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA) imalo je 25% odnosno 23% pacijenata, dok je psorijatični artritis u anamnezi imalo 19% odnosno 18% pacijenata.
Među pacijentima uključenim u klinička ispitivanja VOYAGE 1 i 2, njih 32% odnosno 29% prethodno nije primalo konvencionalnu sistemsku terapiju, a ni biološku terapiju, dok je 54% odnosno 57% pacijenata prethodno primalo fototerapiju a 62% odnosno 64% pacijenata je prethodno bilo lečeno konvencionalnom sistemskom terapijom. U oba ispitivanja 21% pacijenata su prethodno primali biološku terapiju, uključujući 11% njih koji su primili najmanje jedan inhibitor faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumour necrosis factor alpha, TNFa), dok je približno 10% primalo inhibitor IL-12/IL-23.
Efikasnost guselkumaba je bila procenjena u odnosu na sveukupno oboljenje kože, regionalna zahvaćenost (kosmati deo glave, šake, stopala i nokti) i kvalitet života i ishode po oceni samih pacijenata. Ko-primarne mere ishoda u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 su bile procenat pacijenata koji su postigli IGA rezultat 0/1 (bez bolesti ili minimalna bolest) i odgovor 16. nedelje po kriterijumu PASI 90 u odnosu na placebo (videti Tabelu 3).
Sveukupno oboljenje kože
Lečenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja u merenjima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo i adalimumab 16. nedelje i u odnosu na adalimumab 24. i 48. nedelje. Ključni rezultati za efikasnost kod primarnih i glavnih sekundarnih mera ishoda navedeni su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3: Sažeti prikaz rezultata kliničkih odgovora u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
| Broj pacijenata (%) | ||||||
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo (N =174) | guselkumab(N = 329) | adalimumab(N = 334) | Placebo (N =248) | guselkumab(N = 496) | adalimumab(N = 248) | |
| 16.nedeljaPASI 75PASI 90PASI 100IGA 0/1 IGA 0 | 10 (5,7)5 (2,9)1 (0,6)12 (6,9)2 (1,1) | 300 (91,2)a241 (73,3)c123 (37,4)a280 (85,1)c157 (47,7)a | 244 (73, 1 )b166 (49,7)b57 (17,1 )d220 (65,9)b88 (26,3)d | 20 (8,1)6 (2,4)2 (0,8)21 (8,5)2 (0,8) | 428 (86,3)a347 (70,0)c169 (34,1)a417 (84,1)c215 (43,3)a | 170 (68,5)b116 (46,8)b51 (20,6)d168 (67,7)b71 (28,6)d |
| 24.nedeljaPASI 75PASI 90PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 | ----- | 300 (91,2)264 (80,2)146 (44,4)277 (84,2)173 (52,6) | 241 (72,2)e177 (53,0)b83 (24,9)e206 (61,7)b98 (29,3)b | ----- | 442 (89,1)373 (75,2)219 (44,2)414 (83,5)257 (51,8) | 176 (71,0)e136 (54,8)b66 (26,6)e161 (64,9)b78 (31,5)b |
| 48.nedeljaPASI 75PASI 90PASI 100 IGA 0/1IGA 0 | ----- | 289 (87,8)251 (76,3)156 (47,4)265 (80,5)166 (50,5) | 209 (62,6)e160 (47,9)b78 (23,4)e185 (55,4)b86 (25,7)b | ---- | ---- | ---- |
a p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
b p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba kod glavnih sekundarnih mera ishoda.
c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod koprimarnih mera ishoda.
d Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
e p < 0,001 za poređenje guselkumaba i adalimumaba
Odgovor tokom vremena
Guselkumab je pokazao brz početak efikasnosti, uz značajno veći procenat poboljšanja PASI skora u poređenju sa placebom već u 2. nedelji (p < 0,001). Procenat pacijenata koji su postigli odgovor PASI 90 bio je brojčano veći sa guselkumabom nego sa adalimumabom počevši od 8. nedelje, a razlika je bila najveća oko 20. nedelje (VOYAGE 1 i 2) i održala se tokom 48. nedelje (VOYAGE 1) (videti Sliku 1).
Slika 1: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 tokom 48. nedelje po poseti (ispitanici randomizovani u 0. nedelji) u kliničkom ispitivanju VOYAGE 1
Kod pacijenata koji su kontinuirano lečeni guselkumabom u kliničkom ispitivanju VOYAGE 1, PASI 90 odgovor je održan od 52. do 252. nedelje. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab u 0. nedelji, koji su prešli na guselkumab u 52. nedelji, PASI 90 odgovor se povećao od
52. do 76. nedelje i održan je nakon toga do 252. nedelje (videti Sliku 2).
Slika 2: Procenat ispitanika koji su postigli odgovor PASI 90 po poseti u otvorenoj fazi ispitivanja VOYAGE 1
Efikasnost i bezbednost guselkumaba dokazana je nezavisno od godina starosti, pola, rase, telesne mase, lokacije lezija, početne težine bolesti prema rezultatu PASI, istovremenog psorijatičnog artritisa i prethodnog lečenja biološkom terapijom. Guselkumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali konvencionalnu sistemsku terapiju, onih koji prethodno nisu primali biološku terapiju i pacijenata koji su prethodno bili izloženi biološkim lekovima.
Tokom 48. nedelje kliničkog ispitivanja VOYAGE 2, odgovor PASI 90 postiglo je 88,6% pacijenata koji su primali guselkumab kao terapiju održavanja, u poređenju sa 36,8% onih kojima je terapija obustavljena 28. nedelje (p < 0,001). Gubitak odgovora PASI 90 je zabeležen već 4 nedelje posle obustave terapije guselkumabom, a medijana vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosila je približno 15 nedelja. Kod pacijenata kod kojih je primena guselkumaba bila prekinuta a nakon toga je primena guselkumaba ponovo započeta, 80% je ponovo dostiglo odgovor PASI 90 a prema proceni u 20 -toj nedelji od započinjanja ponovne primene.
U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, od 112 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab koji nisu uspeli da postignu odgovor PASI 90 do 28. nedelje, njih 66% postiglo je odgovor PASI 90 posle 20 nedelja lečenja guselkumabom, a 76% je postiglo ogovor PASI 90 posle 44 nedelje lečenja guselkumabom. Dodatno, od 95 pacijanata radnomizovanih u grupu koja je primala guselkumab koji nisu postigli odgovor PASI 90 u 28. nedelji, 36% je postiglo odgovor PASI 90 nakon dodatnih 20 nedelja nastavka lečenja guselkumabom, a 41% je postiglo odgovor PASI 90 nakon dodatnih 44 nedelja nastavka lečenja guselkumabom. Kod pacijenata koji su prešli sa terapije adalimumaba na guselkumab nisu zabeleženi novi nalazi vezani za bezbednost.
Regionalna zahvaćenost
U 16. nedelji kliničkog ispitivanja VOYAGE 1 i 2 zabeležena su značajna poboljšanja u psorijazom zahvaćenim delovima uključujući kosmati deo glave, šake, stopala i nokte (što je mereno opštom procenom kosmatog dela glave od strane ispitivača [engl. Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA], opštom procenom šaka i/ili stopala od strane lekara [engl. Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA], opštom procenom noktiju na prstima ruku od strane lekara [engl. Fingernail Physician 's Global Assessment, f-PGA] odnosno indeksom težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI],) kod pacijenata lečenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo (p < 0,001, Tabela 4). Guselkumab se pokazao superiornim u odnosu na adalimumab kod psorijaze kosmatog dela glave, šaka i stopala u 24. nedelji (VOYAGE 1 i 2) i 48.
nedelji (VOYAGE 1) (p < 0,001, osim za psorijazu šaka i stopala 24. nedelji [VOYAGE 2] i 48. nedelji [VOYAGE 1], p < 0,05).
Tabela 4: Sažeti prikaz odgovora kod regionalne zahvaćenosti u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
| VOYAGE1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | adalimumab | Placebo | guselkumab | adalimumab | |
| ss-IGA (N)a | 145 | 277 | 286 | 202 | 408 | 194 |
| ss-IGA 0/1b, n (%) | ||||||
| 16. nedelja | 21 | 231 (83,4)c | 201 (70,3)d | 22 (10,9) | 329 (80,6)c | 130 (67,0)d |
| (14,5) | ||||||
| hf-PGA (N)a | 43 | 90 | 95 | 63 | 114 | 56 |
| hf-PGA 0/1b, n (%) | ||||||
| 16. nedelja | 6 (14,0) | 66 (73,3)e | 53 (55,8)d | 9 (14,3) | 88 (77,2)e | 40 (71,4)d |
| f-PGA (N)a | 88 | 174 | 173 | 123 | 246 | 124 |
| f-PGA 0/1, n (%) | ||||||
| 16. nedelja | 14 | 68 (39,1)e | 88 (50,9)d | 18 (14,6) | 128 (52,0)e | 74 (59,7)d |
| (15,9) | ||||||
| NAPSI (N)a | 99 | 194 | 191 | 140 | 280 | 140 |
| Procentualno poboljšanje,srednja vrednost (SD) | ||||||
| 16. nedelja | -0,9 | 34,4 (42,4)e | 38,0 (53,9)d | 1,8 (53,8) | 39,6 (45,6)e | 46,9 (48,1)d |
| (57,9) | ||||||
a Uključuje samo ispitanike koji su na početku ispitivanja imali ss-IGA, f-PGA ili hf-PGA rezultat ≥ 2 ili NAPSI rezultat >0
b Uključuje samo ispitanike koji su ostvarili poboljšanje početnog ss-IGA i/ili hf-PGA rezultata za ≥ 2 stepena.
c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavne sekundarne mere ishoda.
d Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
e p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
Kvalitet života povezan sa zdravljem /Ishodi po oceni samih pacijenata
U oba klinička ispitivanja (VOYAGE 1 i 2), u 16. nedelji, zabeležena su značajno veća poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, mereno indeksom dermatološkog kvaliteta života (DLQI), i simptomima psorijaze prijavljenih od strane pacijenta (svrab, bol, osećaj pečenja, peckanje i zatezanje kože) odnosno znakova psorijaze prijavljenih od strane pacijenta (suvoća kože, pucanje, ljuspanje, ljuštenje ili perutanje, crvenilo i krvarenje kože) merenih na osnovu praćenja simptoma i znakova psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) kod pacijenata koji su bili na terapiji guselkumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Tabela 5). Znaci poboljšanja ishoda po oceni samih pacijenata održali su se tokom 24. nedelje (VOYAGE 1 i 2) i 48. nedelja (VOYAGE 1). Kod pacijenata koji su kontinuirano primali guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, ova poboljšanja su se održala u otvorenoj fazi ispitivanja tokom 252. nedelje (Tabela 6).
Tabela 5: Sažeti prikaz ishoda prijavljenih od strane pacijenata u 16. nedelji u kliničkim ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
| VOYAGE1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | adalimumab | Placebo | guselkumab | adalimumab | |
| DLQI, ispitanici sa početnim rezultatom | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| Promena od početne vrednosti, srednja vrednost (standardna devijacija)16. nedelja | -0,6(6,4) | -11,2 (7,2)c | -9,3 (7,8)b | -2,6(6,9) | -11,3 (6,8)c | -9,7 (6,8)b |
| PSSD rezultat za simptome, ispitanici sapočetnim rezultatom > 0 | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| Rezultat za simptome = 0, n (%) 16. nedelja | 1 (0,8) | 67 (27,0)a | 45 (16,5)b | 0 | 112 (27,3)a | 30 (15,0)b |
| PSSD rezultat za znakove, ispitanici sa | 129 | 248 | 274 | 198 | 411 | 201 |
| početnim rezultatom > 0 | ||||||
| Rezultat za znakove = 0, n (%) 16. nedelja | 0 | 50 (20,2)a | 32 (11,7)b | 0 | 86 (20,9)a | 21 (10,4)b |
a p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba.
b Nisu sprovedena poređenja guselkumaba i adalimumaba.
c p < 0,001 za poređenje guselkumaba i placeba kod glavnih sekundarnih mera ishoda
Tabela 6: Sažeti prikaz ishoda prijavljenih od strane pacijenata u otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja VOYAGE 1
| guselkumaba | adalimumab-guselkumaba | |||||
| 76.nedelja | 156.nedelja | 252.nedelja | 76.nedelja | 156.nedelja | 252.nedelja | |
| Početni rezultat DLQI > 1, nIspitanici sa DLQI 0/1 | 445337(75,7%) | 420308(73,3%) | 374272(72,7%) | 264198(75,0%) | 255190(74,5%) | 235174(74,0%) |
| PSSD rezultat za simptome, | ||||||
| ispitanici sa početnim rezultatom | 347 | 327 | 297 | 227 | 218 | 200 |
| > 0 | ||||||
| Rezultat za simptome = 0, n (%) | 136(39,2%) | 130(39,8%) | 126(42,4%) | 99(43,6%) | 96(44,0%) | 96(48,0%) |
| PSSD rezultat za znakove, | ||||||
| ispitanici sa početnim rezultatom | 347 | 327 | 297 | 228 | 219 | 201 |
| > 0 | ||||||
| Rezultat za znakove = 0, n (%) | 102(29,4%) | 94(28,7%) | 98(33,0%) | 71(31,1%) | 69(31,5%) | 76(37,8%) |
U kliničkom ispitivanju VOYAGE 2, pacijenti lečeni guselkumabom ostvarili su, u poređenju sa placebom, značajno veće poboljšanje rezultata kvaliteta života u vezi sa zdravljem, za anksioznost i depresiju, kao i merila ograničenja pri radu od početka ispitivanja do 16. nedelje, što se merilo kratkim upitnikom o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. 36-item Short Form, SF-36), Skalom bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) odnosno Upitnikom o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ). Poboljšanja rezultata po SF-36, HADS i WLQ održala su se tokom 48. nedelja i u otvorenoj fazi tokom 252 nedelje među pacijentima randomizovanim da primaju terapiju održavanja 28. nedelja.
NAVIGATE
U kliničkom ispitivanju NAVIGATE, efikasnost guselkumaba je bila procenjena kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na ustekinumab u 16. nedelji (tj. pacijenata koji nisu ostvarili odgovor „bez bolesti“ ili „minimalna bolest“, definisana rezultatom IGA ≥ 2). Svi pacijenti (N=871) koji su primili ustekinumab u otvorenom kliničkom ispitivanju (45 mg ≤ 100 kg i 90 mg > 100 kg) u 0. i 4. nedelji. Šesnaeste nedelje, 268 pacijenata sa rezultatom IGA ≥ 2 bilo je randomizovano za nastavak terapije ustekinumabom (N=133) na svakih 12 nedelja ili za početak terapije guselkumabom (N=135), sa primenom u 16. i 20. nedelji, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Početne karakteristike randomizovanih pacijenata bile su slične onima zabeleženim u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2.
Posle randomizacije, primarna mera ishoda bio je broj poseta posle randomizacije između 12. i 24. nedelje pri kojima su pacijenti postigli rezultat IGA 0/1 i poboljšanje od ≥ 2 stepena. Pacijenti su procenjivani na svake četiri nedelje, tokom ukupno četiri posete. Među pacijentima koji su na randomizaciji imali neadekvatan odgovor na ustekinumab, značajno veće poboljšanje efikasnosti je zabeleženo kod pacijenata koji su prešli na guselkumab nego kod onih koji su nastavili terapiju ustekinumabom. Između 12. i 24. nedelje posle randomizacije, pacijenti lečeni guselkumabom postizali su rezultat IGA 0/1 uz poboljšanje za ≥ 2 stepena dvostruko češće nego pacijenti lečeni ustekinumabom (srednja vrednost: 1,5 prema 0,7 poseta; p < 0,001). Osim toga, u 12. nedelji posle randomizacije veći deo pacijenata lečenih guselkumabom nego onih koji su primali ustekinumab postigao je rezultat IGA 0/1 i poboljšanje za ≥ 2 stepena (31,1% prema 14,3%; p = 0,001) kao i odgovor PASI 90 (48% prema 23%, p < 0,001). Razlike u stopama odgovora između pacijenata koji
su bili na terapiji guselkumabom i onih koji su primali ustekinumab bile su uočljive već u 4. nedelji nakon randomizacije (11,1% odnosno 9,0%), a najveće su bile u 24. nedelji posle randomizacije (videti Sliku 3). Kod pacijenata koji su prešli sa terapije ustekinumabom na terapiju guselkumabom nisu primećeni novi sigurnosni nalazi vezani za bezbednost.
Slika 3: Procenat ispitanika koji su postigli rezultat IGA „bez bolesti“ (0) ili „minimalna bolest“ (1) kao i poboljšanje IGA rezultata za najmanje 2 stepena od 0. nedelje do 24. nedelje po poseti posle randomizacije u ispitivanju NAVIGATE
ECLIPSE
Efikasnost i bezbednost guselkumaba u poređenju sa sekukinumabom su takođe ispitivane u dvostruko slepom ispitivanju. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala guselkumab (N=534; 100 mg u 0. i 4. nedelji a zatim svakih 8 nedelja nakon toga) ili u grupu koja je primala sekukinumab (N=514; 300 mg u 0., 1., 2., 3., i 4. nedelji i nakon toga svake 4 nedelje). Poslednja doza primenjena je u 44. nedelji u obe grupe lečenih pacijenata.
Početne karakteristike bolesti su odgovarale populaciji sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka sa medijanom zahvaćene površine tela (engl. Body Surface Area, BSA) od 20%, medijanom PASI rezultata od 18 i rezultatom IGA “teška bolest” kod 24% pacijenata.
Guselkumab je bio superioran u odnosu na sekukinumab mereno primarnim ishodom PASI 90 odgovorom u 48. nedelji (84,5% prema 70,0%, p < 0,001). Uporedive stope PASI odgovora prikazane su u Tabeli 7.
Tabela 7: Stope PASI odgovora u ispitivanju ECLIPSE
| Procenat ispitanika (%) | ||
| guselkumab (n=534) | sekukinumab (n=514) | |
| Primarna mera ishoda | ||
| PASI 90 odgovor u 48. nedelji | 451 (84,5%) a | 360 (70,0%) |
| Glavne sekundarne mere ishoda | ||
| PASI 75 odgovor u 12. i 48 nedelji | 452 (84,6%) b | 412 (80,2%) |
| PASI 75 odgovor u 12. nedelji | 477 (89,3%) c | 471 (91,6%) |
| PASI 90 odgovor u 12. nedelji | 369 (69,1%) c | 391 (76,1%) |
| PASI 100 odgovor u 48. nedelji | 311 (58,2%) c | 249 (48,4%) |
a p < 0,001 za superiornost
b p < 0,001 za neinferiornost, p=0,062 za superiornost
c nije urađeno zvanično statitistčko ispitivanje
Stope PASI 90 odgovora guselkumaba i sekukinumaba tokom 48. nedelje je prikazan na Slici 4.
Slika 4: Procenat ispitanika koji su postigli PASI 90 odgovor tokom 48. nedelje po poseti (ispitanici randomizovani u 0. nedelji) u ispitivanju ECLIPSE
Psorijatični artritis (PsA)
Pokazano je da guselkumab primenjen kod odraslih pacijenata ublažava znake i simptome, poboljšava fizičku funkciju i kvalitet života povezan sa zdravljem, a usporava brzinu progresivnog oštećenja perifernih zglobova sa aktivnim PsA.
DISCOVER 1 i DISCOVER 2
Dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III (DISCOVER 1 i DISCOVER 2) procenjivale su efikasnost i bezbednost primene guselkumaba u poređenju sa placebom kod odraslih pacijenata sa aktivnim PsA (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolno osetljiva zgloba, i koncentracije C-reaktivnog proteina (CRP) ≥ 0,3 mg/dL u studiji DISCOVER 1, odnosno ≥ 5 otečenih i ≥ 5 bolno osetljivih zglobova, i koncentracije C-reaktivnog proteina ≥ 0,6 mg/dL u studiji DISCOVER 2), uprkos konvencionalnoj terapiji sintetičkim (engl. conventional synthetic – cs) (cs)DMARD, apremilastom, ili nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAID). Pacijenti u ovim studijama imali su dijagnozu PsA na osnovu Kriterijuma za klasifikaciju psorijatičnog artritisa [CASPAR]) sa medijanom trajanja od 4 godine. Pacijenti sa različitim podtipovima PsA bili su uključivani u obe studije, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorova (40%), spondilitis sa perifernim artritisom (30%), asimetrični periferni artritis (23%), distalnu interfalangealnu zahvaćenost (7%) i artritis mutilans (1%). Na početku studije, preko 65% pacijenata je imalo entezitis, a preko 42% daktilitis, dok je preko 75% pacijenata imalo ≥ 3% BSA zahvaćenosti kože psorijazom. U studiji DISCOVER 1 procenjivan je 381 pacijent, a u DISCOVER 2 procenjivano je 739 pacijenata, koji su primali terapiju guselkumabom 100 mg primenjenu nulte (0.) i 4. nedelje, a potom na svakih 8 nedelja ili guselkumab 100 mg na svake 4 nedelje ili placebo. U 24. nedelji ispitanici iz oba ispitivanja koji su primali placebo prešli su na guselkumab u dozi od 100 mg na svake 4 nedelje. Približno 58% pacijenata u obe studije nastavilo je da prima stabilne doze MTX (≤ 25 mg/nedeljno).
U obe studije, preko 90% pacijenata su prethodno koristili csDMARD. U studiji DISCOVER 1, 31% pacijenata je prethodno primilo terapiju anti-TNFα. U studiji DISCOVER 2, niko od pacijenata nije prethodno primao biološku terapiju.
Znaci i simptomi
Lečenje guselkumabom je u 24-toj nedelji dovelo do značajnog poboljšanja u merenjima aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom. Primarna krajnja tačka u obe studije bio je procenat pacijenata koji su 24. nedelje postigli odgovor po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatolology ACR) (ACR 20). Ključni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8: Klinički odgovori u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2| DISCOVER 1 | DISCOVER 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | guselkumab | Placebo | guselkumab | guselkumab | |
| (N=126) | 100 mg na | 100 mg na | (N=246) | 100 mg na | 100 mg na | |
| svakih 8 | svake 4 | svakih 8 | svake 4 | |||
| nedelja | nedelje | nedelja | nedelje | |||
| (N=127) | (N=128) | (N=248) | (N=245) | |||
| Odgovor ACR 2016. nedelja | 25,4% | 52,0% b | 60,2% b | 33,7% | 55,2% g | 55,9% c |
| Razlika u odnosuna placebo (95% CI) | - | 26,7(15,3; 38,1) | 34,8(23,5; 46,0) | - | 21,5(13,1; 30,0) | 22,2(13,7; 30,7) |
| 24. nedelja | 22,2% | 52,0% a | 59,4% a | 32,9% | 64,1% a | 63,7% a |
| Razlika u odnosuna placebo (95% CI) | - | 29,8(18,6;41,1) | 37,1(26,1; 48,2) | - | 31,2(22,9; 39,5) | 30,8(22,4; 39,1) |
| Odgovor ACR 50 | ||||||
| 16. nedelja | 12,7% | 22,8% d | 26,6% c | 9,3% | 28,6% g | 20,8% c |
| Razlika u odnosu na placebo (95%CI) | - | 10,2(1,0; 19,3) | 13,9(4,4; 23,4) | - | 19,3(12,6; 25,9) | 11,5(5,2; 17,7) |
| 24. nedelja | 8,7% | 29,9% b | 35,9% b | 14,2% | 31,5% g | 33,1% c |
| Razlika odplaceba (95% CI) | - | 21,4(12,1; 30,7) | 27,2(17,6; 36,8) | - | 17,2(10,0; 24,4) | 18,8(11,5; 26,1) |
| Odgovor ACR 7024. nedelja 5,6% 11,8% d 20,3% b 4,1% 18,5% g 13,1% cRazlika u odnosu 6,4 14,8 14,5 9,0na placebo (95% - (-0,3; 13,1) (6,9; 22,7) - (9,1; 19,9) (4,1; 13,8) CI)Srednja vrednost LS promenei indeksa aktivnosti bolesti DAS 28 (CRP) u odnosu na početnu vrednost | ||||||
| 24. nedelja c | -0,70 | -1,43 b | -1,61 b | -0,97 | -1,59 b | -1,62 b |
| Razlika u odnosu | -0,73 | -0,91 | -0,61 | -0,65 | ||
| na placebo (95% | - | (-0,98; - | (-1,16; - | - | (-0,80; - | (-0,83; - |
| CI) | 0,48) | 0,66) | 0,43) | 0,47) | ||
| Minimalna aktivnost bolesti (engl. Minimal Disease Activity - MDA)24. nedelja 11,1% 22,8% f 30,5% e 6,1% 25,0% e 18,8% eRazlika u odnosu 11,9 19,3 18,9 12,7na placebo (95% - (2,9; 20,9) (9,7; 28,9) - (12,8; 25,0) (7,0; 18,4) CI)Pacijenti sa ≥ 3% BSA i IGA ≥ 2n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184Odgovor prema IGA rezultatu h24. nedelja 15,4% 57,3% b 75,3% b 19,1% 70,5% b 68,5% bRazlika u odnosu 42,0 60,0 50,9 49,8na placebo (95% - (28,9; 55,1) (48,3; 71,8) - (42,2; 59,7) (41,2; 58,4) CI) | ||||||
| DISCOVER 1 | DISCOVER 2 | |||||
| Placebo(N=126) | guselkumab100 mg nasvakih 8 nedelja (N=127) | guselkumab100 mg nasvake 4 nedelje (N=128) | Placebo(N=246) | guselkumab100 mg nasvakih 8 nedelja (N=248) | guselkumab100 mg nasvake 4 nedelje (N=245) | |
| Odgovor PASI 90 | ||||||
| 16. nedelja Razlika u odnosu na placebo (95% CI)24. nedelja Razlika u odnosu na placebo (95% CI) | 10,3%- 11,5%- | 45,1% e34,9(22,2; 47,6)50,0% e38,6(25,8; 51,4) | 52,8% e42,6(30,5; 54,8)62,9% e51,7(39,7; 63,7) | 8,2%- 9,8%- | 55,1% e46,6(38,4, 54,8)68,8% e58,6(50,6; 66,6) | 53,8% e45,6(37,6, 53,6)60,9% e51,3(43,2; 59,3) |
a p < 0,001 (primarna krajnja tačka ishoda)
b p < 0,001 (glavna sekundarna krajnja tačka ishoda)
c p = 0,006 (glavna sekundarna krajnja tačka)
d nije statistički signifikantno p=0,086 (glavna sekundarna krajnja tačka ishoda)
e nominalna vrednost p < 0,001
f nominalna vrednost p = 0,012
g nije formalno testirano u hijerarhijskoj proceduri testiranja; nominalna vrednost p < 0,001 (glavna sekundarna krajnja tačka ishoda)
h definiše se kao Odgovor IGA 0 (bez bolesti) ili 1 (minimalna bolest) i ≥ 2-stepen smanjenja u odnosu na početno stanje na IGA skoru psorijaze
i LS = metoda najmanjih kvadrata
Klinički odgovor održao se do 52. nedelje, sudeći prema stopama odgovora ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u DISCOVER 1 i DISCOVER 2 (videti Tabelu 9).
Tablica 9: Klinički odgovori u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 nakon 52. nedeljea| DISCOVER 1 | DISCOVER 2 | ||||
| guselkumab 100 mg na svakih8 nedelja | guselkumab 100 mg na svake4 nedelje | guselkumab 100 mg na svakih8 nedelja | guselkumab 100 mg na svake4 nedelje | ||
| ACR 20 | |||||
| Nb | 112 | 124 | 234 | 228 | |
| % pacijenata sa | 67,9% | 75,8% | 79,1% | 75,9% | |
| odgovorom | |||||
| ACR 50 | |||||
| Nb | 113 | 124 | 234 | 228 | |
| % pacijenata sa | 43,4% | 55,6% | 51,3% | 49,1% | |
| odgovorom | |||||
| ACR 70 | |||||
| Nb | 114 | 124 | 234 | 228 | |
| % pacijenata sa | 28,9% | 29,8% | 29,5% | 28,1% | |
| odgovorom | |||||
| DAS 28 (CRP) promena u odnosu na početnu vrednost | |||||
| Nc | 112 | 123 | 234 | 227 | |
| Srednja vrednost (SD) | -2,03 (1,250) | -1,99 (1,062) | -2,08 (1,121) | -2,11 (1,128) | |
| MDA | |||||
| Nb | 112 | 124 | 234 | 228 | |
| % pacijenata sa | 33,9% | 40,3% | 32,9% | 36,8% | |
| odgovorom | |||||
| Pacijenti koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja | |||||
| Odgovor prema IGA rezultatu | |||||
| Nb | 75 | 88 | 170 | 173 | |
| % pacijenata saodgovorom | 69,3% | 83,0% | 77,1% | 84,4% |
| PASI 90 | ||||
| Nb | 75 | 88 | 170 | 173 |
| % pacijenata sa | 66,7% | 76,1% | 77,1% | 81,5% |
| odgovorom | ||||
-
Nakon 24. nedelje nije postojala grupa koja je primala placebo.
-
Ispitanici pogodni za procenu čiji je status odgovora bio poznat.
c Ispitanici kod kojih je uočena promena od početka ispitivanja.
Klinički odgovor održao se do 100. nedelje, sudeći prema stopama odgovora ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u DISCOVER 1 i DISCOVER 2 (videti Tabelu 10).
Tablica 10: Klinički odgovori u ispitivanju DISCOVER 2 nakon 100 nedeljaa| guselkumab100 mg svakih 8 nedelja | guselkumab100 mg svake 4 nedelje | |
| ACR 20 | ||
| Nb | 223 | 219 |
| % pacijenata sa odgovorom | 82,1% | 84,9% |
| ACR 50 | ||
| Nb | 224 | 220 |
| % pacijenata sa odgovorom | 60,7% | 62,3% |
| ACR 70 | ||
| Nb | 224 | 220 |
| % pacijenata sa odgovorom | 39,3% | 38,6% |
| DAS 28 (CRP) promena u odnosu na početnu vrednost | ||
| Nc | 223 | 219 |
| Srednja vrednost (SD) | -2,37 (1,215) | -2,36 (1,120) |
| MDA | ||
| Nb | 224 | 220 |
| % pacijenata sa odgovorom | 44,6% | 42,7% |
| Pacijenti koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja | ||
| Odgovor prema IGA rezultatu | ||
| Nb | 165 | 170 |
| % pacijenata sa odgovorom | 76,4% | 82,4% |
| PASI 90 | ||
| Nb | 164 | 170 |
| % pacijenata sa odgovorom | 75,0% | 80,0% |
a Nakon 24. nedelje nije postojala grupa koja je primala placebo.
-
Ispitanici pogodni za procenu čiji je status odgovora bio poznat.
-
Ispitanici kod kojih je uočena promena od početka ispitivanja.
Odgovor tokom vremena
U studiji DISCOVER 2, veći odgovor ACR 20 zabeležen je u obe grupe koje su primale guselkumab nego kod onih koji su primali placebo već u 4. nedelji, a terapijska razlika je nastavila da se povećava tokom vremena sve do 24. nedelje (Slika 5).
Nedelje
Procenat ispitanika (%)
Slika 5: Odgovor ACR 20 po posetama do 24. nedelje u studiji DISCOVER 2
U ispitivanju DISCOVER 2 odgovor ACR 20 kod pacijenata koji su kontinuirano primali guselkumab održao se od 24. do 52. nedelje (videti Sliku 6). Kod ispitanika koji su kontinuirano primali guselkumab tokom 52 nedelje, odgovor ACR 20 održao se od 52. do 100. nedelje (videti Sliku 7).
Nedelja
Slika 6: Odgovor ACR 20 po poseti od 24. nedelje do 52. nedelje u ispitivanju DISCOVER 2
Slika 7: Odgovor ACR 20 po poseti od 52. nedelje do 100. nedelje u ispitivanju DISCOVER 2
Odgovori zabeleženi u grupama koje su primale guselkumab bili su slični nezavisno od istovremene primene csDMARD uključujući i MTX (DISCOVER 1 i 2). Uz to, pregled po godinama starosti, polu, rasi, telesnoj masi i prethodnoj upotrebi csDMARD (DISCOVER 1 i 2) odnosno i prethodnoj upotrebi anti-TNFalfa (DISCOVER 1), nije ukazao ni na kakve razlike u odgovoru tokom primene guselkumaba između ovih podgrupa.
U studijama DISCOVER 1 i 2, utvrđeno je poboljšanje po svim komponentama skorova ACR uključujući i procenu bola od strane pacijenata. U obe studije je u 24-toj nedelji procenat pacijenata koji su postigli modifikovane kriterijume odgovora PsA (engl. PsA response criteria PsARC) bio veći u grupama koje su primale guselkumab u poređenju sa grupama u kojima je primenjivan placebo. PsARC odgovori održali su se od 24. do 52. nedelje u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. nedelja u ispitivanju DISCOVER 2.
Daktilitis i entezitis su procenjeni na osnovu objedinjenih podataka iz studija DISCOVER 1 i 2. Među pacijentima koji su na početku ispitivanja imali daktilitis, procenat pacijenata sa izlečenim daktilitisom u 24-toj nedelji bio je veći u grupi koja je primala guselkumab na svakih 8 nedelja (59,4%, nominalni p < 0,001) i na svake 4 nedelje (63,5%, p = 0,006) u poređenju sa placebom (42,2%). Među pacijentima koji su na početku studija imali entezitis, procenat pacijenata sa izlečenim entezitisom u 24-toj nedelji bio je veći u grupi koja je primala guselkumab na svakih 8 nedelja (49,6%, nominalni p < 0,001) i na svake 4 nedelje (44,9%, p = 0,006) u poređenju sa placebom (29,4%). Udeo ispitanika kod kojih se povukao daktilitis (81,2% u grupi koja je primala guselkumab na svakih 8 nedelja i 80,4% u grupi koja je primala guselkumab na svake 4 nedelje) odnosno entezitis (62,7% u grupi koja je primala guselkumab na svakih 8 nedelja i 60,9% u grupi koja je primala guselkumab na svake 4 nedelje) održao se do 52. nedelje. U ispitivanju DISCOVER 2, među ispitanicima koji su imali daktilitis i entezitis na početku, procenat pacijenata kod kojih je došlo do razrešavanja daktilitisa (91,1% u grupi lečenoj na svakih 8 nedelja i 82,9% u grupi lečenoj na svake 4 nedelje) i onih kod kojh je došlo do razrešavanja entezitisa (77,5% u grupi lečenoj na svakih 8 nedelja i 67,7% u grupi lečenoj na svake 4 nedelje) održao se do 100. nedelje.
U studijama DISCOVER 1 i 2, pacijenti koji su primali guselkumab i koji su na prvom pregledu imali spondilitis sa perifernim artritisom kao glavnu kliničku manifestaciju pokazali su veće poboljšanje u odnosu na početno stanje u Batovom indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI ) u poređenju sa onima koji su primali
placebo u 24-toj nedelji. Poboljšanja BASDAI indeksa održala su se od 24. do 52. nedelje u DISCOVER 1 i do 100. nedelje u ispitivanju DISCOVER 2.
Radiografski odgovor
U ispitivanju DISCOVER 2, inhibicija progresije strukturnog oštećenja merena je radiografski i izražavana je kao srednja vrednost promene u odnosu na početno stanje u ukupnom modifikovanom skoru van der Heijde-Sharp (vdH-S). Grupa koja je primala guselkumab na svake 4 nedelje pokazala je 24. nedelje statistički signifikantno manju radiografsku progresiju u odnosu na grupu koja je primala guselkumab na svakih 8 nedelja, pokazala je numerički manju progresiju u poređenju sa grupom koja je primala placebo (Tabela 11). Zabeleženi korisni efekti u vezi sa režimom doziranja guselkumaba na svake 4 nedelje u inhibiciji radiografske progresije (t.j. manja srednja promena u odnosu na početno stanje u ukupnom modifikovanom skoru kada je poređena grupa koja je lek primala na 4 nedelje sa placebom) bila je najizraženija kod ispitanika koji su na početku studije imali i velike vrednosti C-reaktivnog proteina i veći broj zglobova zahvaćenih erozijom.
| Tabela 11: Promene u vrednosti ukupnog modifikovanog skora vdH-S 24. nedelje u odnosu na početno stanje u studiji DISCOVER 2 | ||
| N | Srednja vrednost (LS) promena NKc (95% CId) u ukupnom skoruvdH-S 24. nedelje u odnosu na početno stanje | |
| Placebo | 246 | 0,95 (0,61; 1,29) |
| guselkumab 100 mg na | 248 | 0,52 a (0,18; 0,86) |
| svakih 8 nedelja | ||
| guselkumab 100 mg na | 245 | 0,29 b (-0,05; 0,63) |
| svake 4 nedelje | ||
a nije statistički signifikantno p = 0,068 (glavna sekundarna krajnja tačka)
b p = 0,006 (glavna sekundarna krajnja tačka)
c srednja promena NK = srednja promena najmanjih kvadrata
d CI = interval pouzdanosti
Srednja promena ukupnog modifikovanog skora vdH-S u 52. nedelji i u 100. nedelji bila je slična u grupama koje su primale guselkumab na 8 nedelja i na 4 nedelje (Tabela 12).
| Tabela 12: Promene u vrednosti ukupnog modifikovanog skora vdH-S u 52. nedelji i u 100.nedelji u odnosu na početno stanje u studiji DISCOVER 2 | ||
| Na | Srednja vrednost (SDb) promena u ukupnom skoru vdH-S uodnosu na početno stanje | |
| 52. nedelja | ||
| guselkumab 100 mg na | 235 | 0,97 (3,623) |
| svakih 8 nedelja | ||
| guselkumab 100 mg na | 229 | 1,07 (3,843) |
| svake 4 nedelje | ||
| 100. nedelja | ||
| guselkumab 100 mg na | 216 | 1,50 (4,393) |
| svakih 8 nedelja | ||
| guselkumab 100 mg na | 211 | 1,68 (7,018) |
| svake 4 nedelje | ||
a broj ispitanika u periodu praćenja koji su imali zabeleženu promenu u postmarketinškom praćenju
b SD = standardna devijacija-standardno odstupanje
Napomena: nakon 24. nedelje više nije bilo ni jedne grupe koja je primala placebo
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
U studijama DISCOVER 1 i 2, pacijenti koji su primali guselkumab pokazali su značajno poboljšanje (p < 0,001) u fizičkom funkcionisanju u poređenju sa placebom, procenjeno Indeksom
onesposobljenosti na upitniku o proceni zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index - HAQ-DI) 24. nedelje. Poboljšanja HAQ DI rezultata održala su se od 24. do 52. nedelje u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. nedelje u ispitivanju DISCOVER 2.
U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i onih koji su primali terapiju guselkumabom zapaženo je značajno veće poboljšanje za SF-36 fizičke komponente (engl. Physical Component Summary - PCS od početka ispitivanja do 24. nedelje u studiji DISCOVER 1 (p < 0,001 za obe dozne grupe) i DISCOVER 2 (p = 0,006 za grupu koja je lek primala na svake 4 nedelje). U odnosu na početno stanje 24. nedelje zabeleženo je veće povećanje skora na Funkcionalnoj proceni terapije hroničnih bolesti za parametar zamora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue - FACIT-F) kod pacijenata koji su primali guselkumab u odnosu na pacijente koji su primali placebo u obe studije. 24. nedelje u studiji DISCOVER 2 zabeleženo je veće poboljšanje u kvalitetu života povezanim sa zdravljem mereno Dermatološkim indeksom kvaliteta života (DLQI) kod pacijenata koji su primali guselkumab u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Poboljšanja SF- 36 PCS, FACIT-F i DLQI rezultata održala su se od 24. do 52. nedelje u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. nedelje u ispitivanju DISCOVER 2.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja guselkumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju psorijaze tipa plaka i psorijatičnog artritisa (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Nakon primene jednokratne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg kod zdravih ispitanika, srednja vrednost (±SD) maksimalnih koncentracija u serumu vrednost (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 mikrograma/mL postignuta je približno 5,5 dana nakon primene doze.
Nakon supkutane primene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. nedelji pa zatim na svakih 8 nedelja, koncentracije guselkumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. nedelje. Srednja vrednost (± SD) najmanjih koncentracija guselkumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u dva klinička ispitivanja faze III kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka iznosila je 1,15 ± 0,73 mikrograma/mL odnosno 1,23 ± 0,84 mikrograma/mL.
Farmakokinetika guselkumaba kod ispitanika sa psorijatičnim artritisom bila je slična kao kod ispitanika sa psorijazom. Nakon supkutane primene 100 mg guselkumaba nulte (0.), 4. i na svakih 8. nedelja nakon tog perioda, u stanju dinamičke ravnoteže srednja minimalna (pred narednu dozu) koncentracija guselkumaba bila je takođe približno 1,2 mikrograma/mL. Nakon supkutane primene 100 mg guselkumaba na svake 4 nedelje u stanju dinamičke ravnoteže srednja minimalna (pred narednu dozu) koncentracija guselkumaba u serumu bila je približno 3,8 mikrograma/mL.
Procenjena apsolutna biološka raspoloživost guselkumaba nakon primene jednokratne supkutane injekcije od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz) posle jednokratne intravenske primene kod zdravih ispitanika kretala se u rasponu od približno 7 do 10 litara u svim ispitivanjima.
Biotransformacija
Tačan put kojim se guselkumab metaboliše nije utvrđen. Budući da je guselkumab humano IgG monoklonsko antitelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Srednja vrednost sistemskog klirensa (CL) posle jednokratne intravenske primene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 L/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrednost poluvremena eliminacije (T1/2) guselkumaba u svim ispitivanjima iznosila je približno 17 dana kod zdravih ispitanika, a približno 15 do 18 dana kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka.
Analize populacione farmakokinetke ukazale su na to da istovremena primena NSAIL, oralnih kortikosteroida i csDMARD kao što je metotreksat ne utiče na klirens guselkumaba.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost guselkumabu vrednosti (Cmax i PIK) nakon primene jednokratne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg kod zdravih ispitanika ili pacijenata sa psorijazom tipa plaka povećavala se približno proporcionalno dozi.
Stariji pacijenti
Nisu sprovedena specifična klinička ispitivanja kod starijih pacijenata. Od 1384 pacijenata sa psorijazom tipa plaka koji su bili izloženi guselkumabu u kliničkim studijama faze III i uključeni u populacionu farmakokinetičku analizu, 70 pacijenata imalo je 65 ili više godina, uključujući 4 pacijenta starosti od 75 ili više godina. Od 746 pacijenata sa psorijatičnim artritisom izloženim guselkumabu u kliničkim studijama faze III ukupno 38 pacijenata je imalo 65 i više godina, ali nijedan pacijent nije bio stariji od 75 godina.
Populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka i psorijatičnim artritisom nisu ukazale na uočljive promene procenjene vrednosti CL/F kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije sprovedeno specifično kliničko ispitivanje kojim bi se ocenilo dejstvo oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će eliminacija nepromenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, putem bubrega biti mala i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska antitela uglavnom se eliminišu intraćelijskim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre da utiče na klirens guselkumaba.
Pretklinički podaci o bezbednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti kao i prenatalnog i postnatalnog razvoja, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na makaki majmunima guselkumab se dobro podnosio i posle intravenske i posle supkutane primene. Nedeljna supkutana primena doze od 50 mg/kg makaki majmunima dovela je do izloženosti vrednosti (PIK) i vrednosti Cmax koje su bile najmanje 49 puta odnosno > 200 puta veće od onih zabeleženih u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom kod ljudi. Osim toga, tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ili ciljanog farmakološkog ispitivanja bezbednosti za kardiovaskularni sistem sprovedenog na makaki majmunima nisu primećena štetna imunotoksična ni kardiovaskularna dejstva.
Nisu zabeležene predneoplastične promene u histopatološkim ispitivanjima životinja lečenih do 24 nedelje kao ni posle 12-nedeljnog perioda oporavka tokom koga su koncentracije aktivne supstance u serumu bile u merljivom rasponu.
Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenosti guselkumaba.
Guselkumab nije pronađen u mleku ženki makaki majmuna pri merenju sprovedenom 28. dana postpartalno.
Farmaceutski podaci - Tremfya 100mg
histidin
L-histidin-monohidrohlorid, monohidrat polisorbat 80
saharoza
voda za injekcije
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima.
Čuvati na temperaturi od 2°C do 8° u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.
Unutrašnje pakovanje je jednodozni stakleni napunjeni injekcioni špric u kome se nalazi 1 mL rastvora, sa pričvršćenom iglom i štitnikom za iglu, sklopljen u automatski sistem za zaštitu igle.
Lek Tremfya je dostupan u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog šprica.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za lek..
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Nakon vađenja iz frižidera napunjeni injekcioni špric leka Tremfya, treba ostaviti u kutiji i pričekati
30 minuta da se ugreje do sobne temperature pre nego što se primeni. Rastvor u napunjenom injekcionom špricu ne treba mućkati.
Preporučuje se da se napunjeni injekcioni špric pažljivo pregleda pre primene. Rastvor treba da bude bistra i bezbojna do svetložuta tečnost, a sme da sadrži i nekoliko malih belih ili prozirnih čestica. Lek Tremfya se ne treba primeniti ako je rastvor mutan, ako je promenio boju ili ako sadrži velike čestice.
U svakoj kutiji nalaze se “Uputstva za primenu leka“, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primene leka napunjenim injekcionim špricem.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.