Bipodis® 15mg tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Bipodis 15mg
Lek Bipodis je indikovan za lečenje shizofrenije kod odraslih i adolescenata od 15 godina i starijih.
Lek Bipodis je indikovan u terapiji umereno teških do teških maničnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I, i za prevenciju novih maničnih epizoda kod odraslih pacijenata kod kojih su se predominantno javljale manične epizode i koji su u maničnoj fazi odgovorili na terapiju ovim lekom (videti odeljak 5.1).
Lek Bipodis je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tip I kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih, u trajanju do 12 nedelja (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Odrasli:
Shizofrenija: Preporučena početna doza za lek Bipodis je 10 mg/dan ili 15 mg/dan, sa dozom održavanja od 15 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno nezavisno od obroka.
Lek Bipodis je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka za veće doze od 15 mg dnevno nije dokazana, mada neki pacijenti mogu imati koristi od veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I: Preporučena početna doza za lek Bipodis je 15 mg jednom dnevno, nezavisno od obroka, u obliku monoterapije ili kombinovane terapije (videti odeljak 5.1). Neki pacijenti mogu imati korist od većih doza.
Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.
Prevencija recidiva maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tip I: Za pacijente koji su već lečeni aripiprazolom kao monoterapijom ili kombinovanom terapijom zbog maničnih epizoda, terapiju treba nastaviti istim dozama kako bi se sprečile rekurentne manične epizode. Dnevne doze treba prilagoditi prema potrebi, treba razmotriti i smanjenje doze na osnovu kliničkog statusa.
Pedijatrijska populacija
Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 godina i starijih: Preporučena doza za lek Bipodis je 10 mg/dan koja se primenjuje jednom dnevno nezavisno od obroka. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (koristeći oralni rastvor aripiprazola 1mg/mL) tokom prva 2 dana, a potom titrirati do 5 mg tokom naredna 2 dana, da bi se zatim postigla preporučena dnevna doza od 10 mg.* Po potrebi, doza se dalje može povećavati u doznim režimima od 5 mg, ali se ne sme prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (videti odeljak 5.1). Lek Bipodis je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka za doze veće od 10 mg dnevno nije dokazana, mada pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze.
Lek Bipodis se ne preporučuje pacijentima mlađim od 15 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka (videti odeljeke 4.8 i 5.1).
Manične epizode kod bipolarnog poremecaja tipa I kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih: Preporučena doza leka Bipodis je 10 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno, nezavisno od obroka. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (npr. upotrebom oralnog rastvora aripiprazola 1mg/mL) tokom prva 2 dana, potom titrirati do 5 mg tokom sledeća 2 dana, da bi se zatim postigla preporućena dnevna doza od 10 mg.*
Terapija treba da traje samo onoliko koliko je neophodno za kontrolu simptoma i ne sme trajati duže od 12 nedelja. Povećana efikasnost sa dozama većim od 10 mg nije dokazana, a doza od 30 mg dnevno je povezana sa znatno većom incidencom pojave značajnih neželjenih dejstava, uključujuci i događaje povezane sa ekstrapiramidalnim simptomima, somnolenciju, umor, povećanje telesne mase (videti odeljak 4.8). Doze veće od 10 mg/dan treba primenjivati samo u izuzetnim slučajevima, uz neposredan klinički nadzor (videti odeljeke 4.4, 4.8 i 5.1).
Kod mlađih pacijenata postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava koja su udružena sa primenom aripiprazola. Zato se lek Bipodis ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 13 godina (videti odeljke 4.8 i 5.1).
* Napomena: Dozu kojom treba započeti terapiju kod adolescenata (2 mg/dan tokom 2 dana) nije moguće postići lekom Bipodis, tablete. Odgovarajući farmaceutski oblik leka Bipodis (oralni rastvor od 1 mg/mL) nije registrovan na tržištu Republike Srbije
Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem: Bezbednost i efikasnost leka aripiprazol kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali nema preporuka za doziranje.
Tikovi povezani sa Tourette-ovim poremećajem: Bezbednost i efikasnost upotrebe aripiprazola kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali preporuke za doziranje se ne mogu dati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci su nedovoljni da se daju preporuke. Kod ovih pacijenata treba pažljivo dozirati lek. Medutim, maksimalanu dozu od 30 mg dnevno treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Bezbednost i efikasnost aripiprazola u terapiji shizofrenije i maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tipa I kod pacijenata starih 65 i više godina nije ustanovljena. Zbog veće osetljivosti pacijenata iz ove populacije, potrebno je razmotriti primenu niže početne doze, prema kliničkim faktorima (videti odeljak 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagodavati dozu kod pacijenata ženskog pola u poređenju sa pacijentima muškog pola (videti odeljak 5.2).
Pušenje
S obzirom na metabolički put aripiprazola, nije potrebno prilagođavanje doze kod pušača (videti odeljak 4.5).
Prilagođavanje doze u skladu sa interakcijama
Kada se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju snažni inhibitori enzima CYP3A4 ili CYP2D6, potrebno je smanjiti dozu aripiprazola. Kada se prestane sa primenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu kombinovane terapije, dozu aripiprazola treba povećati (videti odeljak 4.5).
Kada se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju snažni induktori enzima CYP3A4, potrebno je povećati dozu aripiprazola. Kada se prestane sa primenom induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinovane terapije, dozu aripiprazola treba smanjiti na preporučenu dozu (videti odeljak 4.5).
Način primene leka
Lek je namenjen za oralnu upotrebu.
Oralne disperzibilne tablete se mogu koristiti kod pacijenata koji imaju poteškoće sa gutanjem tableta aripiprazola (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Može biti potrebno nekoliko dana do nekoliko nedelja terapije antipsihoticima pre nego što dođe do poboljšanja kliničkog stanja pacijenata. Tokom ovog perioda, pacijenti moraju biti pod strogim nadzorom.
Rizik od suicida
Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je za psihotične bolesti i poremećaje raspoloženja i u nekim slučajevima bila je zabeležena rano nakon početka ili promene terapije antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (videti odeljak 4.8). Potreban je strogi nadzor pacijenata sa visokim rizikom na antipsihotičnoj terapiji.
Kardiovaskularna oboljenja
Aripiprazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju kardiovaskularna oboljenja (infarkt miokarda ili ishemijske bolesti srca, srčanu insuficijenciju ili poremećaj provodljivosti u anamnezi), cerebrovaskularna oboljenja, stanja koja su predispozicija za hipotenziju (dehidracija, hipovolemija i lečenje antihipertenzivnim lekovima) ili hipertenziju, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju.
Pri primeni antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). S obzirom na to da kod pacijentata koji se leče antipsihoticima često postoje stečeni faktori rizika za VTE, pre i tokom terapije aripiprazolom moraju se utvrditi svi mogući faktori rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.
Produženje QT intervala
U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, produženje QT intervala bilo je bez značajnih razlika u poređenju sa placebom. Potreban je oprez kada se aripiprazol primenjuje kod pacijenata koji u porodičnoj anamnezi imaju produženje QT intervala. (videti odeljak 4.8)
Tardivna diskinezija
U kliničkim studijama koje su trajale godinu dana ili kraće, tokom primene aripiprazola povremeno je prijavljena diskinezija povezana sa terapijom. Ako se kod pacijenata na terapiji aripiprazolom pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati, ili se čak mogu razviti nakon prekida lečenja.
Drugi ekstrapiramidalni simptomi
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola zabeleženi su akatizija i parkinsonizam. Ako se kod pacijenata koji uzimaju aripiprazol pojave drugi znaci i simptomi ekstrapiramidalnih simptoma, treba razmotriti smanjenje doze i pažljivo kliničko praćenje.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je kompleks simptoma, potencijalno sa smrtnim ishodom, udružen sa primenom antipsihotika. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su retki slučajevi NMS tokom lečenja aripiprazolom. NMS se klinički manifestuje hiperpireksijom, rigiditetom mišića, promenama mentalnog statusa i znacima autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija).
Dodatni znaci mogu da uključuju povišenu vrednost kreatin fosfokinaze, mioglobinuriu (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Međutim, takođe su prijavljene povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza koje nisu obavezno bile povezane sa NMS-om. Ukoliko se kod pacijenta jave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoka telesna temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.
Konvulzije
U kliničkim ispitivanjima bili su zabeleženi povremeni slučajevi konvulzija tokom terapije aripiprazolom.
Zbog toga se aripiprazol mora koristiti oprezno kod pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzivni poremećaj ili stanja povezana sa konvulzijama (videti odeljak 4.8).
Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom
Povećana stopa smrtnosti
U tri placebo-kontrolisane studije aripiprazola kod starijih pacijenata (n=938; prosečna starost: 82,4 godine; raspon godina: 56-99 godina) sa psihozom koja je bila udružena sa Alzheimer-ovom bolešću, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su veći rizik od smrti u odnosu na pacijente u placebo grupi. Stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih aripiprazolom bila je 3,5% u poređenju sa 1,7% kod grupe koja je primala placebo. Iako su uzroci smrti bili različiti, većina smrti je kako izgleda bila kardiovaskularne (npr. srčana insuficijencija, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. zapaljenja pluća) prirode (videti odeljak 4.8).
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U istim ispitivanjima, kod pacijenata (srednja starost: 84 godine; raspon 78-88 godina) su prijavljene cerebrovaskularne neželjene reakcije (npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak), uključujući i smrtne slučajeve. Cerebrovaskularne neželjene reakcije su bile zabeležene kod ukupno 1,3% pacijenata lečenih aripiprazolom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja – ispitivanju fiksne doze – postojala je značajna povezanost između doze i pojave cerebrovaskularnih neželjenih reakcija kod pacijenata lečenih aripiprazolom (videti odeljak 4.8).
Aripiprazol nije indikovan za lečenje pacijenata sa psihozom povezanom sa demencijom. Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, koja je u nekim slučajevima bila izrazita i udružena sa ketoacidozom, hiperosmolarnom komom ili smrću, bila je prijavljena kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Faktori rizika koji mogu predisponirati pacijente za teške komplikacije uključuju gojaznost i porodičnu istoriju dijabetes melitusa. U kliničkim ispitivanjima sa aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopi javljanja neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom (uključujući dijabetes melitus) ili u abnormalnim laboratorijskim vrednostima glikemije u odnosu na placebo grupu. Tačna procena rizika za neželjene reakcije povezane sa hiperglikemijom kod pacijenata lečenih aripiprazolom i drugim atipičnim antipsihoticima nije dostupna, da bi se omogućila direktna poređenja. Pacijenti lečeni antipsihotičkim lekovima, uključujući aripiprazol, moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijenti sa dijabetes melitusom ili faktorima rizika za dijabetes melitus se moraju redovno kontrolisati zbog pogoršanja kontrole glukoze (videti odeljak 4.8).
Preosetljivost
Kao i ostali lekovi, i aripiprazol može izazvati reakcije preosetljivosti koje karakterišu alergijski simptomi (videti odeljak 4.8).
Povećanje telesne mase
Povećanje telesne mase se često viđa kod pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnom manijom zbog komorbiditeta, upotrebe antipsihotika za koje je poznato da uzrokuju povećanje telesne mase i nezdravog načina života, i može dovesti do teških komplikacija. Povećanje telesne mase kod pacijenata kojima je propisan aripiprazol zabeleženo je tokom postmarketinškog perioda. Kad je prisutno, obično se beleži kod onih sa značajnim faktorima rizika kao što su dijabetes melitus, poremećaji štitaste žlezde ili adenom hipofize. U kliničkim ispitivanjima aripiprazol nije pokazao klinički značajan porast telesne mase kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1).
Tokom kliničkih ispitivanja kod adolescentnih pacijenata sa bipolarnom manijom, pokazalo se da je povećanje telesne mase udruženo sa uzimanjem aripiprazola nakon 4 nedelje terapije. Treba pratiti povećanje telesne mase kod adolescentnih pacijenata sa bipolarnom manijom. Ako je povećanje telesne mase klinički značajno, treba razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.8).
Disfagija
Dismotilitet jednjaka i aspiracija povezani su sa antipsihotičkom terapijom, uključujući terapiju aripiprazolom. Aripiprazol i drugi antipsihotici moraju se koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od aspiracione pneumonije.
Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona
Pacijenti mogu imati pojačane nagone, pogotovo za kockanjem, kao i nemogućnost da kontrolišu te nagone dok koriste aripiprazol. Drugi primećeni nagoni su: pojačan seksualni nagon, kompulzivna kupovina, prejedanje, kompulzivno jedenje i druga impulsivna ili kompulzivna ponašanja. Naročito je važno da lekar pita pacijente ili njihove negovatelje jesu li razvili nov ili pojačan nagon za kockanjem, seksualni nagon, kompulzivne kupovine, prejedanja ili kompulzivnog jedenja ili druge nagone dok se leče aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani sa osnovnim poremećajem; međutim u nekim slučajevima, zabeležen je prestanak poriva sa smanjenjem doze ili prestankom primene leka. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako pacijentu, tako i drugima. Ako pacijent razvije takve nagone dok uzima aripiprazol, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prestanak primene leka (videti deo 4.8).
Pacijenti sa hiperkinetskim sindromom sa poremećajem pažnje (ADHD)
Uprkos velikoj učestalosti komorbiditeta bipolarnog poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupno je vrlo malo podataka o bezbednosti istovremene primene aripiprazola i stimulanasa; zato je potreban naročiti oprez kod istovremene primene te dve vrste lekova.
Padovi
Aripiprazol može izazvati somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez kod lečenja pacijenata sa povećanim rizikom, i potrebno je razmotriti primenu niže početne doze (npr. kod starijih pacijenata ili pacijenata sa narušenim zdravstvenim stanjem; videti odeljak 4.2).
Laktoza
Tablete leka Bipodis sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno – galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Zbog antagonističkog delovanja na α1-adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati dejstvo pojedinih antihipertenzivnih lekova.
S obzirom na to da je primarno dejstvo aripiprazola na centralni nervni sistem (CNS), potreban je oprez kada se aripiprazol uzima u kombinaciji sa alkoholom ili drugim lekovima koji deluju na CNS a čije se neželjene reakcije, kao što je sedacija, preklapaju (videti odeljak 4.8).
Potreban je oprez kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju produženje QT intervala ili disbalans elektrolita.
Potencijal drugih lekova da utiču na aripiprazol
Famotidin, blokator sekrecije želudačne kiseline i antagonist H2 receptora, smanjuje stepen resorpcije aripiprazola, ali to dejstvo se ne smatra klinički relevantnim.
Aripiprazol se metaboliše preko više puteva, uključujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i enzime
CYP1A, pa stoga nije potrebno prilagoditi dozu kod pušača.
Hinidin i drugi inhibitori CYP2D6
U kliničkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, jak inhibitor CYP2D6 (hinidin) povećao je površinu ispod krive (PIK) aripiprazola za 107%, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala nepromenjena. Vrednost PIK dehidro-aripiprazola, aktivnog metabolita, smanjila se za 32%, a Cmax za 47%. Potrebno je smanjiti dozu aripirazola na otprilike polovinu propisane doze kod istovremene primene sa hinidinom. Slična dejstva se
mogu očekivati i od drugih jakih inhibitora enzima CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin, pa se zato moraju sprovesti slična smanjenja doze.
Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4
U kliničkim ispitivanjima na zdravim ispitanicima, snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je vrednost PIK aripiprazola za 63%, a Cmax za 37%. Vrednost PIK dehidro-aripiprazola povećala se za 77%, a Cmax za 43%. Kod sporih CYP2D6 metabolizera, istovremena upotreba snažnih inhibitora enzima CYP3A4 može da dovede do većih koncentracija aripiprazola u plazmi u odnosu na one kod brzih CYP2D6 metabolizera. Kad se razmatra mogućnost istovremene primene ketokonazola i drugih snažnih inhibitora enzima CYP3A4 sa aripiprazolom, moguća korist od istovremene primene treba da bude veća od potencijalnog rizika za pacijenta. Kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa ketokonazolom, potrebno je smanjiti dozu aripiprazola otprilike na polovinu propisane doze. Drugi snažni inhibitori enzima CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori HIV proteaza, mogu imati slična dejstva, pa je zato potrebno sprovesti slična smanjenja doze (videti odeljak 4.2).
Nakon prekida primene inhibitora enzima CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola treba povećati na nivo koji je primenjivan pre započinjanja istovremene terapije.
Kada se slabi inhibitori enzima CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) primenjuju istovremeno sa aripiprazolom, može se očekivati umereno povećanje koncentracije aripiprazola u plazmi.
Karbamazepin i drugi indiktori CYP3A4
Nakon istovremene primene karbamazepina, snažnog induktora enzima CYP3A4, i oralnog oblika aripiprazola kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijski određena srednja vrednost Cmax aripiprazola bila je manja za 68%, a vrednost PIK za 73% u poređenju sa onima kad se aripiprazol (30 mg) primenjivao kao monoterapija. Slično, geometrijski određena srednja vrednost Cmax dehidro-aripiprazola nakon istovremene primene sa karbamazepinom bila je manja za 69%, a vrednost PIK za 71% od onih nakon lečenja aripiprazolom u monoterapiji. Dozu leka aripiprazol treba udvostručiti kad se uz aripiprazol istovremeno primenjuje karbamazepin. Slična dejstva mogu se očekivati i od drugih snažnih induktora enzima CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin i kantarion), pa zato treba sprovesti slična povećanja doza. Nakon prekida primene snažnih induktora CYP3A4, doza aripiprazola se mora smanjiti na preporučenu dozu.
Valproat i litijum
Kad su se istovremeno sa aripiprazolom primenjivali valproat ili litijum nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama aripiprazola, pa zato nije potrebno prilagođavanje doze kada se valproat ili litijum primenjuju uz aripiprazol.
Potencijal aripiprazola da utiče na druge lekove
U kliničkim studijama, doze aripiprazola od 10 mg/dan do 30 mg/dan nisu imale značajan uticaj na metabolizam supstrata CYP2D6 (odnos dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP 3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidro-aripiprazol in vitro nisu pokazali potencijal da menjaju metabolizam posredovan enzimom CYP1A2, pa zato nije verovatno da će aripiprazol izazvati klinički važne interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem ovih enzima.
Kada se aripiprazol primenjivao istovremeno sa valproatom, litijumom ili lamotriginom, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama valproata, litijuma ili lamotrigina.
Serotoninski sindrom
Zabeleženi su slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata na terapiji aripiprazolom, i mogući znaci i simptomi karakteristični za ovo stanje mogu se pojaviti naročito tokom istovremene primene sa drugim serotonergičkim lekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina/selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina noradrenalina (engl. selective serotonin reuptake inhibitor/selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SSRI/SNRI), ili lekovima za koje je poznato da povećavaju koncentracije aripiprazola (videti odeljak 4.8).
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije aripiprazola kod trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije, međutim, uzročno-posledična veza tih anomalija sa aripiprazolom nije mogla biti ustanovljena. Studije na životinjama ne mogu da isključe mogući razvoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Pacijentkinjama treba savetovati da obaveste svog lekara ukoliko ostanu trudne ili planiraju trudnoću tokom lečenja aripiprazolom. Zbog nedovoljnih informacija o bezbednosti primene kod ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, ovaj lek ne treba koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist jasno ne opravdava potencijalni rizik za fetus.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući i aripiprazol) tokom trećeg trimestra trudoće, nakon porođaja su pod rizikom od neželjenih reakcija uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave primene leka, koji se mogu razlikovati po težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaji hranjenja. Shodno tome, novorođenčad treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8).
Dojenje
Aripiprazol se kod ljudi izlučuje u majčino mleko. Uzimajući u obzir korist dojenja deteta i korist terapije za majku, mora se doneti odluka o prestanku dojenja ili prekidu terapije aripiprazolom/uzdržavanju od terapije.
Plodnost
Na osnovu podataka iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti, aripiprazol nije imao uticaja na plodnost.
Aripiprazol ima mali do srednji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenja mašina usled potencijalnih posledica na nervni sistem i vid kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamućen vid i diplopija (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnih podataka
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u placebo-kontrolisanim studijama su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javlja kod više od 3% pacijenata lečenih oralnim aripiprazolom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost pojave neželjenih reakcija na lek povezanih sa terapijom aripiprazolom prikazana je u tabeli u nastavku. Tabela je bazirana na neželjenim reakcijama u toku kliničkih ispitivanja ili u postmarketinškoj primeni.
Sve neželjene reakcije na lek su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti; veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Kod svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih tokom postmarketinškog perioda se ne može utvrditi s obzirom na to da su one dobijene na osnovu spontanih izveštaja. Shodno tome, učestalost ovih neželjenih događaja je kvalifikovana kao „nepoznato“.
| Klasa sistema organa | Često | Povremeno | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Leukopenija, Neutropenija, Trombocitopenija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Alergijska reakcija (npr. anafilaktička reakcija, angioedem uključujući otečen jezik, edem jezika, edem lica,alergijski svrab ili urtikariju) | ||
| Endokrini poremećaji | Hiperprolaktinemija, Smanjena koncentracijaprolaktina u krvi | Dijabetesna hiperosmolarna koma,Dijabetesna ketoacidoza | |
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Dijabetes melitus | Hiperglikemija | Hiponatremija Anoreksija |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica Anksioznost Nemir | Depresija Hiperseksualnost | Pokušaj samoubistva, suicidalne misli i izvršeno samoubistvo (videti odeljak 4.4)Patološko kockanjePoremećaji kontrole nagona PrejedanjeKompulzivna kupovina Poriomanija AgresivnostAgitacija Nervoza |
| Poremećaji nervnog sistema | Akatizija Ekstrapiramidaln i poremećaj Tremor Glavobolja Sedacija Somnolencija Vrtoglavica | Tardivna diskinezija, DistonijaSindrom nemirnih nogu | Neuroleptički maligni sindrom (NMS)Grand mal konvulzije Serotoninski sindrom Poremećaj govora |
| Poremećaji oka | Zamagljen vid | Diplopija Fotofobija | Okulogirna kriza |
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Iznenadna neobjašnjiva smrt Torsades de pointes Ventrikularna aritmijaSrčani zastoj Bradikardija | |
| Vaskularni poremećaji | Ortostatska hipotenzija | Venska tromboembolija (uključujući plućnu emboliju i trombozu dubokih vena) HipertenzijaSinkopa | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | štucanje | Aspiracijska pneumonija Laringospazam Orofaringealni spazam | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija Dispepsija Mučnina Hipersalivacija Povraćanje | Pankreatitis Disfagija DijarejaNelagodnost u abdomenu Nelagodnost u želucu |
| Hepatobilijarni poremećaji | Insuficijencija jetreHepatitis Žutica | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip,Reakcija fotosenzitivnosti AlopecijaHiperhidrozaReakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | Rabdomioliza Mijalgija Ukočenost | ||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Urinarna inkontinencija Retencija urina | ||
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja | Sindrom obustave kod novorođenčadi (videti odeljak 4.6) | ||
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | Prijapizam | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Umor | Poremećaj regulacije telesne temperature (npr. hipotermija, pireksija),Bol ugrudima, Periferni edem | |
| Ispitivanja | Smanjenje telesne mase Povećanje telesne mase Povišene vrednosti alanin aminotransferaze(ALT)Povišene vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)Povišene vrednosti gama- glutamil transferaze (GGT)Povišene vrednosti alkalne fosfatazeQT prolongacijaPovišen nivo glukoze u krvi Povišen glikozilirani hemoglobinFluktuacija glukoze u krvi Povišena vrednost kreatin fosfokinaze |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Odrasli
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
Shizofrenija – u dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su nisku ukupnu incidencu (25,8%) EPS-a uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju
i diskineziju u poređenju sa onima lečenim haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, incidenca EPS-a bila je 19% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 13,1% kod pacijenata u placebo grupi. U drugom dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, incidenca EPS-a bila je 14,8% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 15,1% kod pacijenata lečenih olanzapinom.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tipa 1 - u kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedelja, incidenca EPS-a bila je 23,5% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 53,3% kod pacijenata lečenih haloperidolom. U drugom ispitivanju u trajanju od 12 nedelja, incidenca EPS-a bila je 26,6% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 17,6% kod pacijenata lečenih litijumom. U dugotrajnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 nedelja u placebom kontrolisanom ispitivanju, incidenca EPS-a bila je 18,2% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 15,7% kod pacijenata koji su primali placebo.
Akatizija
U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost akatizije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bila je 12,1% sa aripiprazolom i 3,2% sa placebom. Kod pacijenata sa shizofrenijom, incidenca akatizije bila je 6,2% pri primeni aripiprazola i 3,0% sa placebom.
Distonija:
Klasni uticaj: Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije grupa mišića, mogu nastati kod osetljivih pojedinaca tokom prvih nekoliko dana lečenja. Simptomi distonije uključuju: spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do spazma grla, otežanog gutanja, teškoća pri disanju i/ili protruzije jezika. Dok se ovi simptomi mogu javiti i pri malim dozama, češće se i sa većom ozbiljnošću javljaju pri velikim dozama antipsihotika prve generacije. Povećan rizik od akutne distonije primećuje se kod muškaraca i kod mlađih starosnih grupa.
Prolaktin
U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i u postmarketinškom periodu, zabeleženo je i povećanje i smanjenje prolaktina u serumu prilikom primene aripiprazola u poređenju sa početnim vrednostima (videti odeljak 5.1)
Laboratorijski parametri
Poređenje između aripiprazola i placeba u procentu pacijenata koji su iskusili potencijalno klinički značajne promene u rutinskim laboratorijskim ispitivanjima i parametrima lipida (videti odeljak 5.1) nisu otkrile medicinski značajne razlike. Povećanja vrednosti CPK (kreatin fosfokinaze), generalno prolazna i asimptomatska, bila su zabeležena kod 3,5% pacijenata lečenih aripiprazolom u poređenju sa 2% pacijenata koji su primili placebo.
Pedijatrijska populacija
Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 i više godina
U kratkoročnoj placebom kontrolisanoj studiji kod 302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta neželjenih dejstava bili su slični kao kod odraslih, osim što su sledeće reakcije bile zabeležene češće kod adolescenata koji su primali aripiprazol nego kod odraslih koji su primali aripiprazol (i češće nego sa placebom):
Somnolencija/sedacija i ekstrapiramidalni poremećaji bili su prijavljeni veoma često (≥ 1/10), dok su često bili zabeleženi suva usta, povećn apetit i ortostatska hipotenzija (≥ 1/100, < 1/10).
Bezbednosni profil u jednom 26-nedeljnom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan onom koji je zabeležen u kratkotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju.
Bezbednosni profil u dugoročnom, dvostruko slepom ispitivanju kontrolisanom placebom bio je takođe sličan, osim za sledeće rakcije koje su se javljale učestalije nego kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali placebo: smanjenje telesne mase, povećane vrednosti insulina u krvi, aritmija i leukopenija su se javljale često (≥ 1/100, < 1/10).
U celokupnoj ispitanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (uzrasta od 13 do 17 godina) koji su
primali lek u trajanju do 2 godine, incidenca niskog nivoa prolaktina u serumu kod osoba ženskog pola (< 3 nanograma /mL) bila je 29,5%, a kod osoba muškog pola (< 2 nanograma/mL) 48,3%.
Kod populacije adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom koji su bili izloženi aripiprazolu u dozi od 5 mg do 30 mg do 72 meseca, incidenca niskih nivoa prolaktina u serumu kod osoba ženskog pola (< 3 nanograma /mL) iznosila je 25,6 %, a kod osoba muškog pola (< 2 nanograma/ml) 45,0 %.
U dva dugoročna ispitivanja kod adolescentnih pacijenata (13 – 17 godina) sa shizofrenijom i bipolarnim poremećajem tip I lečenih aripiprazolom, učestalost javljanja niskog nivoa prolaktina u serumu kod osoba ženskog pola (< 3 nanograma /mL) iznosila je 37,0% a kod osoba muškog pola (< 2 nanograma/mL) 59,4%.
Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih
Učestalost i vrsta neželjenih reakcija kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tipa I bile su slične onima kod odraslih pacijenata, osim sledećih: veoma često (≥ 1/10) somnolencija (23,0 %), ekstrapiramidalni poremećaj (18,4 %), akatizija (16,0 %) i umor (11,8 %); često (≥ 1/100, < 1/10) bol u gornjem delu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećanje telesne mase, povećan apetit, trzanje mišića i diskinezija.
Sledeće neželjene reakcije mogle bi biti povezane s odgovorom na dozu: ekstrapiramidalni poremećaj (incidenca je bila 9,1 % za dozu od 10 mg, 28,8 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo) i akatizija (incidenca je bila 12,1 % za dozu od 10 mg, 20,3 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo).
Srednje vrednosti promene telesne mase kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tipa I iznosile su 2,4 kg za aripirazol i 0,2 kg za placebo u 12. nedelji odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. nedelji.
U pedijatrijskoj populaciji su somnolencija i umor češće primećeni kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem nego kod pacijenata sa shizofrenijom.
U pediatrijskoj populaciji sa bipolarnim poremećajem (uzrata 10 do 17 godina) pri lečenju koje je trajalo do 30 nedelja , učestalost javljanja niskog nivoa prolaktina u serumu iznosila je 28,0% kod žena (<3 nanograma/mL) i 53,3% kod muskaraca (<2 nanograma/mL).
Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona
Patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulzivna kupovina i prejedanje ili kompulzivno jedenje mogu da se jave kod pacijenata koji koriste aripiprazol (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi i znaci
U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu, kod odraslih pacijenata bila su zabaležena slučajna ili namerna akutna predoziranja samo aripiprazolom u dozama koje su, prema proceni, iznosile do 1260 mg, bez smrtnih ishoda. Potencijalno medicinski važni znaci i simptomi koji su bili primećeni uključivali su letargiju, povišen arterijski pritisak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i dijareju. Pored toga, kod dece su prijavljeni izveštaji o slučajnom predoziranju aripiprazolom (do 195 mg), ali bez smrtnih ishoda.
Prijavljeni potencijalno medicinski ozbiljni znaci i simptomi uključivali su somnolenciju, prolazan gubitak svesti i ekstrapiramidalne simptome.
Zbrinjavanje predoziranja
Zbrinjavanje predoziranja potrebno je usmeriti na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju i kontrolu simptoma. Potrebno je razmotriti i mogućnost upotrebe više lekova. Zbog toga je potrebno odmah početi sa praćenjem rada kardiovaskularnog sistema i uključiti kontinuirano elektrokardigrafsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, potrebno je nastaviti sa strogim lekarskim nadzorom i praćenjem pacijenata sve do oporavka.
Aktivni ugalj (50 g), primenjen jedan sat nakon aripiprazola, smanjio je Cmax aripiprazola za otprilike 41%, a vrednost PIK za otprilike 51%, što ukazuje na to da ugalj može biti efikasan u lečenju predoziranja.
Hemodijaliza
Iako ne postoje podaci o efikasnosti hemodijalize u lečenju predoziranja aripiprazolom, nije verovatno da bi hemodijaliza mogla biti korisna u lečenju predoziranja jer se aripiprazol u velikoj meri vezuje za proteine plazme.
Farmakološki podaci - Bipodis 15mg
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC šifra: N05AX12
Mehanizam delovanja
Predloženo tumačenje efikasnosti aripiprazola kod shizofrenije i bipolarnog poremećaja tip I je da je ona posredovana kombinacijom parcijalnog agonističkog dejstva na dopaminske D2 i serotoninske 5-HT1a receptore i antagonističkog dejstva na serotoninske 5-HT2a receptore. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva na životinjskim modelima dopaminergičke hiperaktivnosti i svojstva agonista u životinjskim modelima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je in vitro pokazao visok afinitet vezivanja za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5-HT1a i 5-HT2a receptore i umeren afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5-HT2c i 5-HT7, alfa1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je takođe pokazao umereni afinitet vezivanja za mesto ponovnog preuzimanja serotonina i nije pokazao značajan afinitet za muskarinske receptore. Interakcija sa drugim receptorima osim dopaminskih i serotoninskih podtipova može objasniti neke druge kliničke efekte aripiprazola.
Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primenjene jednom dnevno kod zdravih ispitanika tokom 2 nedelje proizvele su dozno zavisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora u nucleus caudatus-u i putamen-u, kako se pokazalo pozitronskom emisionom tomografijom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Odrasli
Shizofrenija
U tri kratkotrajne (4-6 nedelje), placebom kontrolisane studije koje su uključile 1228 odraslih pacijenata sa pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, aripiprazol je bio udružen sa statistički značajnim poboljšanjima psihotičnih simptoma u poređenju sa placebom.
Aripiprazol je efikasan u održanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod odraslih pacijenata koji su na početku lečenja pokazali terapijski odgovor. U haloperidolom kontrolisanom ispitivanju, udeo pacijenata kod kojih se održao terapijski odgovor na lek do 52. nedelje ispitivanja bio je sličan u obe grupe (aripiprazol 77 % i haloperidol 73 %). Ukupna stopa završetka ispitivanja bila je značajno viša u grupi pacijenata koji su uzimali aripiprazol (43%) nego kod onih na haloperidolu (30%). Aktuelni rezultati na skalama ocenjivanja koje su se koristile kao sekundarni parametri praćenja, uključujući PANSS i Montgomery-Asberg skalu ocenjivanja depresije (engl. Montgomery–Åsberg-Depression-Rating-Scale, MADRS), pokazali su značajno veće poboljšanje u odnosu na haloperidol.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja koje je uključilo stabilizovane pacijente sa hroničnom shizofrenijom, stopa relapsa od 34% bila je značajno manja u grupi koja je uzimala aripiprazol u odnosu na 57% u placebo grupi.
Povećanje telesne mase
U kliničkim ispitivanjima nije se pokazalo da aripiprazol indukuje klinički značajno povećanje telesne mase. U 26-nedeljnom, olanzapinom kontrolisanom, dvostruko slepom, multinacionalnom ispitivanju koje je uključilo 314 pacijenata sa shizofrenijom, i gde je primarni parametar praćenja bio povećanje telesne mase, značajno manje pacijenata je imalo za najmanje 7% povećanje telesne mase u odnosu na početnu vrednost (tj., povećanje od najmanje 5,6 kg na srednju početnu masu od ~80,5 kg) u grupi na aripiprazolu (N= 18, ili 13% pacijenata koji su se mogli proceniti) u poređenju sa grupom koja je uzimala olanzapin (n= 45, ili 33% pacijenata koji su se mogli proceniti).
Lipidni parametri
U analizi objedinjenih podataka o lipidnim parametrima prikupljenim u placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata nije se pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajne promene nivoa ukupnog holesterola, triglicerida, lipoproteina visoke gustine (HDL) i lipoproteina niske gustine (LDL).
Prolaktin
Vrednosti prolaktina evaluirani su u svim ispitivanjima i pri primeni svih doza aripiprazola (n = 28242). Pojava hiperprolaktinemije ili povećanih vrednosti prolaktina u serumu kod pacijenata lečenih aripiprazolom (0,3 %) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2 %). Medijana vremena do javljanja ovog stanja je kod pacijenata koji su dobijali aripiprazol iznosila 42 dana dok je medijana trajanja bila 34 dana.
Pojava hipoprolaktinemije ili smanjenih vrednosti prolaktina u serumu kod pacijenata lečenih aripiprazolom bila 0,4% u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Medijana vremena do javljanja ovog stanja je kod pacijenata koji su dobijali aripiprazol iznosila 30 dana, dok je medijana trajanja bila 194 dana.
Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I:
U dva tronedeljna, placebom kontrolisana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol je pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tokom 3 nedelje. Ova ispitivanja su vršena kod pacijenata sa ili bez psihotičkih karakteristika i sa ili bez brzih ciklusa.
U jednom tronedeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije fiksnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol nije pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo.
U dva ispitivanja, placebom i aktivno kontrolisanom ispitivanju monoterapije u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa maničnom ili mešanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičkih karakteristika, aripiprazol je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u 3. nedelji, a održavanje efikasnosti bilo je komparabilno sa onim pri primeni litijuma ili haloperidola u 12. nedelji. Sličan udeo pacijenata imao je simptomatsku remisiju manije pri primeni aripiprazola kao i pri primeni litijuma ili haloperidola u 12. nedelji.
U jednom šestonedeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju koje je uključilo pacijente sa maničnom ili mešanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I sa ili bez psihotičkih karakteristika i delimičnim nedostatkom odgovora na monoterapiju litijumom ili valproatom tokom 2 nedelje pri terapijskim vrednostima tih lekova u serumu, dodatak aripiprazola kao adjuvantne terapije pokazao je superiornu efikasnost u smanjenju maničnih simptoma u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, nakon kojeg je usledio produžetak u trajanju od 74 nedelje, kod maničnih pacijenata koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tokom stabilizacione faze pre randomizacije, aripiprazol se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji relapsa bipolarnog poremećaja, prvenstveno u prevenciji relapsa manije, ali nije se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji relapsa depresije.
U jednom placebom kontrolisanom ispitivanju, koje je trajalo 52 nedelje, kod pacijenata sa trenutno prisutnim maničnim ili mešanim epizodama bipolaranog poremećaja tipa I koji su postigli kontinuiranu remisiju (ukupan rezultat na Young-ovoj sakli za procenu simptoma manije [engl. Young Mania Rating scale, Y-MRS] i MADRS ukupni broj bodova ≤ 12) sa aripiprazolom (10 mg dnevno do 30 mg dnevno) kao adjuvantnom terapijom uz litijum ili valproat tokom 12 uzastopnih nedelja, adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je nadmoćnu efikasnost u odnosu na placebo sa 46%-tnim smanjenjem rizika (odnos rizika je 0,54) u prevenciji relapsa bipolarnog poremećaja i sa 65%-tnim smanjenjem rizika (odnos rizika je 0,35) u prevenciji relapsa maničnog poremećaja u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspela da pokaže nadmoćnost u odnosu na placebo u prevenciji relapsa depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom se pokazala nadmoćnom u odnosu na placebo u sekundarnim parametrima praćenja, rezultatu na CGI-BP (engl. Clinical Global Impression –Bipolar version, CGI-BP) skali težine bolesti (manija).
U ovom ispitivanju, pacijentima su ispitivači dodelili monoterapiju litijumom ili valproatom da se utvrdi delimičan izostanak odgovora. Pacijenti su bili stabilni tokom 12 uzastopnih nedelja na kombinaciji sa aripiprazolom i istim stabilizatorom raspoloženja.
Stabilizovani pacijenti su zatim randomizovani u dvostruko slepu studiju u kojoj su nastavili sa primenom istog stabilizatora raspoloženja u kombinaciji sa aripiprazolom ili placebom. Četiri podgrupe stabilizatora raspoloženja su se procenjivale u randomizovanoj fazi: aripiprazol + litijum, aripiprazol + valproat, placebo + litijum, placebo + valproat.
Kaplan-Meier-ove stope učestalosti relapsa bilo koje epizode raspoloženja u adjuvantnoj terapiji bile su 16% kod podgrupa aripiprazol + litijum i 18% kod aripiprazol + valproat u odnosu na 45% kod placebo + litijum, 19% kod placebo + valproat.
Pedijatrijska populacija:
Shizofrenija kod adolescenata:
U jednom šestonedeljnom, placebom kontrolisanom ispitivanju u koje je bilo uključeno 302 adolescenata sa shizofrenijom (13-17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio udružen sa statistički značajno većim poboljšanjem psihotičnih simptoma u poređenju sa placebom.
U podanalizi adolescentnih pacijenata uzrasta od 15 do 17 godina, koji su činili 74% ukupne populacije uključene u ispitivanje, primećeno je održavanje dejstva tokom 26-nedeljnog otvorenog produžetka ispitivanja.
U randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 60 do 89 nedelja kod adolescentnih ispitanika (n = 146; uzrasta od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom postojala je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma između grupe koja je primala aripiprazol (19,39%) i grupe koja je primala placebo (37,50%). Najpribližniji odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,461 (95 % interval pouzdanosti: 0,242-0,879) u ukupnoj populaciji. U analizi podgrupa, procena odnosa rizika iznosila je 0,495 kod ispitanika uzrasta od 13 do 14 godina u odnosu na 0,454 kod ispitanika u dobi od 15 do 17 godina.
Međutim, procena odnosa rizika u mlađoj (uzrast od 13 do 14 godina) grupi nije bila precizna zbog manjeg broja ispitanika u toj grupi (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a interval pouzdanosti ove procene (u rasponu od 0,151 do 1,628) nije omogućavao donošenje zaključka o prisutnosti terapijskog učinka. Nasuprot tome, 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizika u starijoj podgrupi (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) iznosio je 0,242 do 0,879 pa se stoga moglo zaključiti da je kod starijih pacijenata bio prisutan terapijski učinak.
Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I kod dece i adolescenata
Aripiprazol je ispitivan u 30-nedeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju u kojem je učestvovalo 296 dece i adolescenata (10-17 godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterijume za bipolarni poremećaj tipa I sa maničnim ili mešanim epizodama, sa psihotičnim karakteristikama ili bez njih, koji su na početku lečenja imali Y-MRS rezultat ≥ 20. Među pacijentima uključenima u primarnu analizu efikasnosti, njih 139 u tom trenutku je imalo dijagnostifikovan ADHD kao propratnu bolest.
Aripiprazol je bio superioran u odnosu na placebo kada je u pitanju promena ukupnog Y-MRS rezultata u 4. i
12. nedelji u odnosu na početnu vrednost. U post-hoc analizi je poboljšanje u odnosu na placebo bilo izraženije kod pacijenata sa ADHD-om kao povezanom propratnom bolešću nego u grupi koja nije imala ADHD i u kojoj nije primećena razlika u odnosu na placebo. Prevencija relapsa nije utvrđena.
Neželjena dejstva koja su se najčešće javljala tokom lečenja kod pacijenata koji su primali dozu od 30 mg bili
su ekstrapiramidalni poremećaj (28,3 %), somnolencija (27,3 %), glavobolja (23,2 %) i mučnina (14,1%). Srednja vrednost povećanja telesne mase tokom 30-nedeljnog perioda lečenja iznosila je 2,9 kg u poređenju sa 0,98 kg kod pacijenata koji su primali placebo.
Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2) Aripiprazol je ispitivan kod pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina u dva placebom kontrolisana ispitivanja u trajanju od 8 nedelja [jedno sa fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan), drugo sa fiksnom dozom (5, 10 ili 15 mg/dan)] i jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan, a zatim je bila povećana na 5 mg/dan nakon nedelju dana, a zatim se povećavala za po 5 mg/dan svakih nedelju dana sve dok se nije postigla ciljna doza. Više od 75% pacijenata imalo je manje od 13 godina. Aripiprazol je bio statistički efikasniji u poređenju sa placebom prema rezultatima na podskali Razdražljivosti ABC lestvice (engl. Abberant Behaviour Checklist Irritability). Međutim, klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen. Bezbednosni profil uključio je povećanje telesne mase i promene nivoa prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja bezbednosti primene bilo je ograničeno na 52 nedelje. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja, incidenca niskog nivoa prolaktina u serumu kod osoba ženskog pola (<3 nanograma/mL) lečenih aripiprazolom iznosila je 27/46 (58,7%), a kod osoba muškog pola (<2 nanograma/mL) 258/298 (86,6%). U placebom kontrolisanim ispitivanjima srednja vrednost povećanja telesne mase iznosila je 0,4 kg u grupama koje su primale placebo i 1,6 kg u grupama koje su primale aripiprazol.
Aripiprazol je ispitivan i u placebom kontrolisanom dugoročnom ispitivanju održavanja. Nakon stabilizacije stanja sa aripiprazolom (2-15 mg/dan) tokom 13-26 nedelja, bolesnici sa stabilnim odgovorom sledećih 16 nedelja su održavani na aripiprazolu ili su prebačeni na placebo. Kaplan-Meier-ova stopa relapsa u 16. nedelji za pacijente na aripiprazolu iznosila je 35 % dok je za one na placebu bila 52 %; odnos rizika relapsa u tih 16 nedelja (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (nije statistički značajna razlika). Srednja vrednost povećanja telesne mase pacijenata tokom faze stabilizacije (najviše 26 nedelja) kod ispitanika na aripiprazolu iznosila je 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja (16 nedelja) zabeležena je dodatna srednja vrednost povećanja od 2,2 kg u poređenju sa 0,6 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Ekstrapiramidalni simptomi uglavnom su prijavljeni tokom faze stabilizacije kod 17 % pacijenata, pri čemu se kod 6,5 % pacijenata pojavio i tremor.
Tikovi povezani sa Tourette-ovim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2)
Efikasnost aripiprazola je bila ispitana kod pedijatrijskih ispitanika sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 8 nedelja, u kojem su korišćene fiksne doze u zavisnosti od telesne mase u rasponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan sa početnom dozom od 2 mg. Pacijenti su bili uzrasta od 7 do 17 godina i imali su prosečno 30 bodova na početku ispitivanja za ukupni skor tikova na Yale-ovoj opštoj lestvici težine tikova (engl. Total Tic Score – Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS). Aripiprazol je pokazao poboljšanje na lestvici TTS-YGTSS od početne vrednosti do one u 8. nedelji od 13,35 u grupi koja je primala nisku dozu (5 mg ili 10 mg) i 16,94 u grupi koja je primala visoku dozu (10 mg ili 20 mg) u poređenju sa poboljšanjem od 7,09 u grupi koja je primala placebo.
Efikasnost aripiprazola takođe je bila procenjena u fleksibilnom rasponu doza od 2 mg/dan do 20 mg/dan uz početnu dozu od 2 mg kod pedijatrijskih ispitanika sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 10 nedelja sprovedenom u Južnoj Koreji. Pacijenti su bili uzrasta od 6 do 18 godina i imali su prosečno 29 bodova na lestvici TTS-YGTSS na početku ispitivanja. Grupa koja je primala aripiprazol pokazala je poboljšanje od 14,97 na lestvici TTS-YGTSS od početne vrednosti od one u 10. nedelji u poređenju sa poboljšanjem od 9,62 u grupi koja je primala placebo.
S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcionisanja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička značajnost uočene delotvornosti. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti i efikasnosti aripiprazola u ovom promenjivom poremećaju.
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka aripiprazol u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju shizofrenije i u lečenju bipolarnog afektivnog poremećaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Aripiprazol se dobro resorbuje i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi u roku od 3-5 sati nakon doziranja. Aripiprazol prolazi minimalno kroz presistemski metabolizam. Apsolutna bioraspoloživost nakon primene oralne tablete je 87%. Obrok bogat mastima ne utiče na farmakokinetiku aripiprazola.
Distribucija:
Aripiprazol se široko distribuira po celom telu uz prividan volumen distribucije od 4,9 L/kg, koji ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu raspodelu. Pri terapijskim koncentracijama, više od 99% aripiprazola i dehidroaripiprazola vezano je za serumske proteine, prvenstveno za albumin.
Metabolizam:
Aripiprazol se ekstenzivno metaboliše u jetri, prvenstveno preko tri puta biotransformacije: dehidrogenacije, hidroksilaciju i N-dealkilacije. Na osnovu ispitivanja in vitro, zna se da su enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni su za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N-dealkilaciju katalizuje enzim CYP3A4. Aripiprazol je dominantni oblik gotovog leka u sistemskoj cirkulaciji. U stanju ravnoteže, dehidro- aripiprazol, aktivni metabolit aripiprazola, čini približno 40% vrednosti PIK aripiprazola u plazmi.
Eliminacija:
Srednja vrednost poluvremena eliminacije aripiprazola iznosi približno 75 sati kod brzih CYP2D6 metabolizera i približno 146 sati kod slabih CYP2D6 metabolizera.
Ukupni klirens aripiprazola je 0,7 mL/min/kg i primarno se odvija putem jetre.
Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola obeženog radioaktivnim izotopom [14C], oko 27% primenjene radioaktivnosti pojavi se u mokraći, a približno 60% u stolici. Manje od 1% neizmenjenog aripiprazola izluči se mokraćom, a približno 18% se otkrije u neizmenjenom obliku u fecesu.
Pedijatrijska populacija:
Farmakokinetika aripiprazola i dehidro-aripiprazola kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina bila je slična onoj kod odraslih pacijenata nakon korekcije razlike u telesnoj masi.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti
Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih osoba i mlađih odraslih osoba, niti postoji ikakav vidljiv učinak uzrasta u analizi populacione farmakokinetike kod pacijenata sa shizofenijom.
Pol
Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola, niti je analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata sa shizofenijom pokazala da postoji ikakav merljiv uticaj pola.
Pušenje
Populacionom farmakokinetikom je pokazano da nema dokaza o klinički značajnim efektima pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.
Rasa
Populaciona farmakokinetička procena nije pokazala dokaze o razlikama u farmakokinetici aripiprazola povezanih sa rasom.
Oštećenje funkcije bubrega
Utvrđeno je da su farmakokinetički parametri aripiprazola i dehidro-aripiprazola slični kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega i mladih, zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitivanje jednokratne doze kod ispitanika sa različitim stepenima ciroze jetre (Child-Pugh klase A, B i C) nije pokazalo da postoji značajan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidro- aripiprazola, ali ispitivanje je uključilo samo 3 pacijenta sa cirozom jetre iz klase C, što nije dovoljno za donošenje zaključaka o njihovom metaboličkom kapacitetu.
Farmaceutski podaci - Bipodis 15mg
Celuloza, mikrokristalna, tip 101; Laktoza, monohidrat;
Skrob, kukuruzni;
Hidroksipropilceluloza; Celuloza, mikrokristalna, tip 102; Magnezijum-stearat.
Bipodis, 5 mg, tablete
Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.
Bipodis, 10 mg, tablete
Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.
Bipodis, 15 mg, tablete
Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.