Rebif® 22mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Rebif je indikovan za lečenje relapsne multiple skleroze. U sprovedenim kliničkim studijama, ovo stanje je okarakterisano pojavom dve ili više akutne egzacerbacije tokom prethodne dve godine (videti odeljak 5.1).

Nije pokazana efikasnost kod pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez pojave relapsne aktivnosti (videti odeljak 5.1).

Terapija treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju ove bolesti. Lek Rebif je dostupan u dve jačine: 22 mikrograma/0,5 mL i 44 mikrograma/0,5 mL. Doziranje

Preporučeno doziranje leka Rebif iznosi 44 mikrograma u vidu supkutane injekcije tri puta nedeljno. Primena leka Rebif u dozi od 22 mikrograma, tri puta nedeljno supkutanom injekcijom, preporučuje se kod pacijenata koji, prema mišljenju lekara specijaliste koji ih leči, ne mogu da tolerišu visoke doze.

Na početku terapije lekom Rebif, dozu treba postepeno povećavati kako bi se omogućio razvoj tahifilakse i na taj način smanjila pojava neželjenih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja ili farmakokinetičke studije kod dece ili adolescenata. Ipak, pedijatrijska retrospektivna kohortna studija je prikupila podatke o bezbednosti leka Rebif iz istorija bolesti dece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije ukazuju da je bezbednosni profil primene leka Rebif, u dozama od 22 mikrograma ili 44 mikrograma kod dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) supkutano tri puta nedeljno sličan onome koji je prisutan kod odraslih.

Bezbednost i efikasnosti leka Rebif kod dece mlađe od 2 godine nije ustanovljena. Lek Rebif ne treba upotrebljavati u ovoj populaciji.

Način primene

Lek Rebif se primenjuje kao supkutana injekcija.

Pre injekcije i 24 sata nakon svake injekcije, savetuje se primena antipiretičkog analgetika da bi se smanjili simptomi nalik gripu koji su povezani sa primenom leka Rebif.

Trenutno nije poznato koliko dugo pacijent treba da bude na terapiji. Bezbednost i efikasnost leka Rebif nije dokazana nakon više od 4 godine terapije. Preporučuje se procena pacijenata najmanje svake druge godine tokom četvorogodišnjeg perioda nakon započinjanja terapije lekom Rebif, a odluku o nastavku terapije treba da donese lekar za svakog pacijenta posebno.

• Preosetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pacijenti sa trenutnom teškom depresijom i/ili suicidalnim ideacijama (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Opšte preporuke

Pacijenti treba da budu obavešteni o najčeščim neželjenim dejstvima u vezi sa primenom interferona beta, ukuljučujući simptome sindroma sličnog gripu (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi su najizraženiji na početku terapije dok im se učestalost i težina smanjuju pri kontinuiranoj terapiji.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tokom terapije lekovima koji sadrže interferon beta zabeleženi su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Ovi događaji su zabeleženi u različitim fazama lečenja i mogu se pojaviti u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko godina nakon početka primene interferona beta. Rana klinička slika uključuje trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu telesnu temperaturu, CNS simptome (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj trombocita, povišenu vrednost laktat–dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče klinički simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za određivanje vrednosti trombocita, LDH u serumu, razmaz krvi i ispitivanje funkcije bubrega. Ukoliko se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez odlaganja započeti lečenje (razmotriti izmenu plazme) i preporuka je da se odmah prekine terapija lekom Rebif.

Depresija i suicidalne ideacije

Lek Rebif treba da se primenjuje sa oprezom kod pacijenata sa prethodnim ili trenutnim depresivnim poremećajem, posebno ako je došlo do razvoja suicidalnih ideacija (videti odeljak 4.3). Poznato je da se depresija i suicidalne ideacije javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji pacijenata sa multiplom sklerozom, kao i u vezi sa upotrebom interferona. Pacijenti na terapiji lekom Rebif treba odmah da prijave bilo koji simptom depresije i/ili suicidalne ideacije lekaru koji ih leči. Pacijenti koji pokazuju znake depresije treba pažljivo da budu praćeni tokom terapije lekom Rebif i da budu na odgovorajućoj terapiji. Eventualno treba razmotriti obustavu terapije lekom Rebif (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Konvulzivni poremećaji

Lek Rebif treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa konvulzijama u anamnezi, kod onih koji su na terapiji antiepilepticima, pogotovo ukoliko epilepsija nije adekvatno kontrolisana antiepilepticima (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Srčana oboljenja

Pacijente sa srčanim oboljenjima, kao što su angina pektoris, kongestivna srčana insuficijencija ili aritmije, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja njihovog kliničkog stanja nakon početka terapije interferonom beta-1a. Simptomi sindroma nalik gripu povezani sa terapijom interferonom beta-1a mogu da budu stresogeni za pacijente sa srčanim oboljenjem.

Nekroza na mestu primene injekcije

Primećena je nekroza na mestu primene injekcije kod pacijenata koji primaju lek Rebif (videti odeljak 4.8). Da bi se smanjio rizik od pojave nekroze na mestu primene injekcije, pacijenta treba savetovati da:

• koristi aseptičnu tehniku primene injekcije

• menja mesto primene injekcije posle svake doze.

Proceduru samostalne primene injekcije od strane pacijenta treba periodično proveravati, posebno ako se pojave reakcije na mestu primene injekcije.

Ukoliko se kod pacijenta pojavi bilo kakvo pucanje kože, koje može da bude povezano sa oticanjem ili drenažom tečnosti sa mesta primene injekcije, pacijent treba savetovati da se obrati svom lekaru pre nego što nastavi sa terapijom. Ukoliko pacijent ima višestruke lezije, primenu leka Rebif treba isključiti dok lezije ne zarastu. Pacijenti sa pojedinačnom lezijom mogu da nastavi sa terapijom ukoliko nekroza nije previše obimna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Rebif, čest je asimptomatski porast vrednosti transaminaza jetre (pogotovu alanin aminotransferaze (ALT)) a kod 1-3% pacijenata porast vrednosti transaminaza jetre je bio 5 puta iznad gornje granice normale. U odsustvu kliničkih simptoma, vrednost ALT u serumu treba da se prati pre početka terapije, u prvom, trećem, i šestom mesecu terapije i nakon toga periodično. Treba razmotriti smanjivanje doze leka Rebif ukoliko vrednost ALT poraste 5 puta više od gornje granice normale, i postepeno ponovno povećavanje doze kada se vrednost enzima normalizuje. Terapiju lekom Rebif treba započinjati pažljivo kod pacijenata koji u anamnezi imaju značajna oboljenja jetre, kliničke dokaze aktivnog oboljenja jetre, zloupotrebe alkohola ili povećanim vrednostima ALT u serumu (>2,5 puta iznad gornje granice normale). Terapiju lekom Rebif treba obustaviti ukoliko se pojavi žutica ili drugi klinički simptom poremećaja funkcije jetre.

Lek Rebif, kao i drugi interferoni beta, ima potencijal da uzrokuje teško oštećenje jetre uključujući i akutnu hepatičku insuficijenciju (videti odeljak 4.8). Većina slučajeva teškog oštećenja jetre nastaje u prvih šest meseci po započinjanju terapije. Mehanizam retkog simptomatskog poremećaja funkcije jetre nije poznat. Nijedan specifičan faktor rizika nije identifikovan.

Renalni i urinarni poremećaji

Nefrotski sindrom

Tokom terapije lekovima koji sadrže interferon beta, zabeleženi su slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim oblicima nefropatija uključujući fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), oboljenje minimalnih promena (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membranoznu glomerulopatiju (MGN). Ovi događaji su zabeleženi u različitim vremenskim intervalima u toku lečenja i mogu se javiti i nakon nekoliko godina primene interferona beta.

Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova ili simptoma, kao što su edem, proteinurija, oštećena funkcija bubrega, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom za nastanak bubrežnih oboljenja.

Neophodno je odmah započeti terapiju nefrotskog sindroma i razmotriti prekid terapije lekom Rebif. Poremećaj laboratorijskih rezultata

Poremećaji laboratorijskih rezultata su povezani sa upotrebom interferona. Zbog toga, pored onih laboratorijskih testova koji su uobičajeni za praćenje pacijenata sa multiplom sklerozom, preporučuje se i praćenje vrednosti enzima jetre i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike i trombocita u redovnim intervalima (1, 3 i 6 meseci) od uvođenja terapije lekom Rebif, a onda i periodično u odsustvu kliničkih simptoma.

Poremećaji tireoidne funkcije

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Rebif mogu se razviti poremećaji tireoidne funkcije ili pogoršanje već postojećeg poremećaja. Ispitivanje tireoidne funkcije se preporučuje na početku terapije, a ako vrednosti testova odstupaju od normalnih, svakih 6 – 12 meseci po započinjanju terapije. Ukoliko su rezultati početnih testova normalni, rutinsko testiranje nije potrebno, ali treba da se uradi ukoliko se pojave klinički nalazi poremećaja tireoidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Teška bubrežna ili hepatička insuficijencija i teška mijelosupresija

Prilikom upotrebe interferona beta-1a, poseban oprez i pažljivo praćenje je potrebno kod pacijenta sa teškom bubrežnom i hepatičnom insuficijencijom i pacijenata sa teškom mijelosupresijom.

Neutrališuća antitela

Tokom terapije interferonom beta-1a može doći do pojave serumskih neutrališućih antitela na interferon beta-1a. Tačna incidenca pojave antitela je još uvek neutvrđena. Klinički podaci sugerišu da posle 24 do 48 meseci od početka terapije lekom Rebif, jačine 22 mikrograma/0,5 mL, približno 24% pacijenata razvije perzistentna serumska antitela na interferon beta-1a. Pokazano je da prisustvo antitela umanjuje farmakodinamski odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako klinički značaj indukcije antitela nije u potpunosti razjašnjen, pojava neutrališućih antitela je povezana sa smanjenom efikasnošću kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko pacijent slabo odgovori na terapiju lekom Rebif i ima neutrališuća antitela, nadležni lekar treba ponovo da proceni odnos korist/rizik nastavka terapije.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih antitela i različita tumačenja testova ograničavaju mogućnost poređenja antigenosti između različitih lekova.

Ostali oblici multiple skleroze

Dostupan je mali broj podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji svoju terapiju ne dobijaju u ambulantama. Lek Rebif nije ispitan kod pacijenata sa primarno progresivnom multiplom sklerozom i ne treba ga koristiti kod ovih pacijenata.

Benzilalkohol

Ovaj lek sadrži 2,5 mg benzilalkohola po dozi.

Zabranjeno je davanje prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije ili alergijske reakcije kod dece uzrasta do 3 godine.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa interferonom beta-1a kod ljudi.

Primećeno je da interferoni smanjuju aktivnost citohrom P450 zavisnih enzima jetre kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kod primene leka Rebif u kombinaciji sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks i uglavnom su zavisni od jetrinog sistema citohroma P450 za klirens, npr. antiepileptici i neke grupe antidepresiva.

Interakcija leka Rebif sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematski proučavana. Kliničke studije ukazuju da pacijenti sa multiplom sklerozom mogu da primaju lek Rebif i kortikosteroide ili ACTH tokom relapsa.

Trudnoća

Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) iz registara i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet ukazuju na to da nema povećanog rizika od velikih kongenitalnih anomalija kod izloženosti inteferonu beta pre začeća ili izloženosti tokom prvog tromesečja trudnoće. Međutim, trajanje izloženosti tokom prvog tromesečja nije se moglo utvrditi zato što su podaci prikupljani dok je primena interferona beta tokom trudnoće bila kontraindikovana pa je lečenje verovatno bilo prekinuto kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tokom drugog i trećeg tromesečja vrlo je ograničeno.

Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (videti odeljak 5.3), postoji mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Rizik od spontanog pobačaja kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se odgovarajuće oceniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti podaci za sada ne ukazuju na povećan rizik.

Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primena leka Rebif tokom trudnoće. Dojenje

Dostupni su ograničeni podaci o prelasku interferona beta-1a u majčino mleko, zajedno s hemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta, ukazuju na to da je koncentracija interferona beta- 1a izlučenog u majčino mleko zanemarljiva. Ne očekuju se štetni uticaji na dojenu novorođenčad/odojčad.

Lek Rebif se može primenjivati tokom dojenja. Plodnost

Uticaji leka Rebif na plodnost nisu ispitani.

Neželjena dejstva vezana za centralni nervni sistem povezana sa upotrebom interferona beta (npr. vrtoglavica) mogu da utiču na sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najučestalija neželjena reakcija povezana sa terapijom lekom Rebif odnosi se na sindrom sličan gripu. Simptomi slični gripu imaju tendenciju da budu najizraženiji pri započinjanju terapije i učestalost se smanjuje sa trajanjem terapije. Približno 70% pacijenata lečenih lekom Rebif može da očekuje pojavu sindroma sličnih gripu, tipičnih za interferon, u prvih 6 meseci od započinjanja terapije. Približno 30% pacijenata takođe može da ima reakcije na mestu primene injekcije, uglavnom blago zapaljenje ili eritem.

Asimptomatski porast vrednosti laboratorijskih parametara funkcije jetre i smanjenje broja belih krvnih ćelija je takođe često.

Većina neželjenih reakcija uočenih pri primeni interferona beta-1a je obično reverzibilna i blaga, i dobro reaguje na smanjenje doze. U slučaju teških ili trajnih neželjenih dejstava, doza leka Rebif može privremeno da se smanji ili da se obustavi terapija, po odluci lekara.

Lista neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije identifikovane su tokom kliničkih studija kao i u toku postmarketinškog prikupljanja podataka. Neželjene reakcije obeležene zvezdicom (*) prikazuju neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog praćenja. Dole navedena neželjena dejstva su klasifikovana u skladu sa učestalošću pojave prema sledećem:

Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Retko: Trombotička mikroangiopatija uključujući i trombotičku trombocitopenijsku purpuru / hemolitički uremijski sindrom* (karakteristično za grupu lekova koji sadrže interferona beta, videti odeljak 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

Povremeno: Poremećaj tireoidne funkcije, najčešće u obliku hipotireoidizma ili hipertireoidizma

Poremećaji imunskog sistema

Retko: Anafilaktičke reakcije*

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Asimptomatsko povećanje vrednosti transaminaza Često: Teško povećanje vrednosti transaminaza

Povremeno: Hepatitis sa ili bez žutice*

Retko: Insuficijencija jetre* (videti odeljak 4.4.), autoimunski hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji Često: Depresija, insomnija Retko: Pokušaj samoubistva*

Poremećaji nervnog sistema Veoma često: Glavobolja Povremeno: Konvulzije*

Nepoznato: Prolazni neurološki simptomi (npr. hipoestezija, spazam mišića, parestezija, otežano hodanje, mišićno-koštana ukočenost) koji mogu da oponašaju pogoršanje multiple skleroze*

Poremećaji oka

Povremeno: Vaskularni poremećaji retine (npr. retinopatija, pamučaste mrlje (engl. cotton wool spots) i opstrukcija retinalne arterije ili vene*

Vaskularni poremećaji

Povremeno: Tromboembolijski događaji*

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: Dispneja*

Nepoznato: Plućna arterijska hipertenzija * (karakteristično za grupu lekova koji sadrže interferon beta, videti ispod Plućna arterijska hipertenzija)

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Dijareja, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija* Povremeno: Urtikarija*

Retko: Quincke-ov edem (angioedem)*, erythema multiforme*, reakcija na koži nalik na erythema multiforme *, Stevens-Johnson-ov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: Mijalgija, artralgija

Retko: Lekom izazvan eritemski lupus*

Poremećaj bubrega i urinarnog sistema

Retko: Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (videti odeljak 4.4)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: Inflamacija na mestu primene injekcije, reakcije na mestu primene injekcije, simptomi slični gripu

Često: Bol na mestu primene injekcije, umor, rigor, povišena telesna temperatura

Povremeno: Nekroza na mestu primene injekcije, masa na mestu primene injekcije, apsces na mestu primene injekcije, infekcija na mestu primene injekcije*, pojačano znojenje*

Retko: Celulitis na mestu primene injekcije* Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja ili farmakokinetičke studije kod dece i adolescenata. Međutim, ograničeni podaci o bezbednosti sugerišu da je bezbednosni profil primene leka Rebif, u dozi od

22 mikrograma i leka Rebif, u dozi od 44 mikrograma, tri puta nedeljno, kod dece i adolescenata (uzrast od 2 do 17 godina) sličan onome kod odraslih.

Neželjena dejstva koja se odnose na farmakološku grupu

Primena interferona je povezana sa anoreksijom, vrtoglavicom, anksioznošću, aritmijama, vazodilatacijom i palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Tokom terapije interferonom beta može da dođe do povećanog stvaranja auto-antitela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) su prijavljivani tokom terapije lekovima koji sadrže interferon beta. Slučajevi su prijavljivani u različitim vremenskim tačkama, i do nekoliko godina nakon započinjanja terapije interferonom beta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, pacijente treba hospitalizovati radi opservacije i dati adekvatnu suportivna terapiju.