Tobramicin Teva 300mg/5mL rastvor za raspršivanje
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tobramicin 300mg/5mL
Lek Tobramicin Teva je indikovan za lečenje hronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom
Pseudomonas aeruginosa kod pacijenata sa cističnom fibrozom uzrasta od 6 godina i starijih. Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o adekvatnoj upotrebi antibakterijskih lekova.
Lek je namenjen deci starijoj od 6 godina i odraslima.
Lek Tobramicin Teva je namenjen samo za inhalaciju i ne sme se primenjivati parenteralnim putem. Doziranje
Preporučena doza za decu i odrasle je dva puta dnevno po jedna ampula tokom 28 dana. Ove dve doze treba inhalirati u razmaku koji iznosi što je bliže moguće 12 sati, ali ne sa razmakom manjim od 6 sati. Nakon 28 dana terapije, pacijenti treba da prekinu sa terapijom lekom Tobramicin Teva tokom narednih 28 dana. Treba održavati ciklus od 28 dana pod terapijom i 28 dana bez terapije.
Doziranje nije prilagođeno prema telesnoj masi. Svi pacijenti treba da dobiju jednu ampulu Tobramicin Teva (300 mg tobramicina) dva puta dnevno.
Kontrolisane kliničke studije sprovedene tokom šest meseci, uz korišćenje navedenog režima doziranja za tobramicin, pokazale su poboljšanje u funkciji pluća iznad osnovnog nivoa tokom perioda pauze od 28 dana bez terapije.
Praćenje doziranja tobramicina u kliničkim studijama
| Prvi ciklus | Drugi ciklus | Treći ciklus | |||
| 28 dana | 28 dana | 28 dana | 28 dana | 28 dana | 28 dana |
| Tobramicin 300 mg dva puta dnevno uz standardnu negu | Standardna nega | Tobramicin 300 mg dva puta dnevno uz standardnu negu | Standardna nega | Tobramicin 300 mg dva puta dnevno uz standardnu negu | Standarda nega |
Bezbednost i efikasnost su procenjivane u kontrolisanim i studijama otvorenog tipa tokom 96 nedelja (12 ciklusa) ali nisu proučavane kod pacijenata mlađih od 6 godina, pacijenata sa forsiranim ekspiratornim volumenom u jednoj sekundi (FEV1) < 25% ili > 75% predviđenog ili kod pacijenata sa kolonizovanom bakterijom Burkholderia cepacia.
Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju cistične fibroze. Lečenje lekom Tobramicin Teva treba nastaviti ciklično sve dok lekar smatra da pacijent ima kliničke koristi od uključivanja ovog leka u terapijski režim.
Ako je uočljivo kliničko pogoršanje stanja pluća, potrebno je razmisliti o dodatnoj antipseudomonalnoj terapiji. Kliničke studije su pokazale da mikrobiološki izveštaj koji ukazuje na in vitro rezistenciju na lek ne isključuje obavezno i kliničku korist za pacijenta.
Posebne grupe
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nema dovoljno podataka za ovu populaciju koji bi podržali preporuku za ili protiv prilagođavanja doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ne postoje podaci za ovu populaciju koji bi podržali preporuku za ili protiv prilagođavanja doze leka Tobramicin Teva. Informacije koje se odnose na nefrotoksičnost videti u odeljku 4.4, a informacije o izlučivanju u odeljku 5.2.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pošto se tobramicin ne metaboliše, ne očekuje se efekat oštećenja funkcije jetre na izloženost tobramicinu.
Pacijenti nakon transplatacije organa
Ne postoje odgovarajući podaci za primenu leka Tobramicin Teva kod pacijenata nakon transplantacije organa.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Tobramicin Teva kod dece mlađe od 6 godina nisu još uvek utvrđeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primene
Sadržaj jedne ampule potrebno je isprazniti u raspršivač (nebulizator) i primeniti inhalacijom tokom otprilike
15 minuta koristeći ručni PARI LC PLUS raspršivač za višekratnu upotrebu sa odgovarajućim
kompresorom. Odgovarajući kompresori su oni koji kada se pričvrste na PARI LC PLUS raspršivač stvaraju protok od 4 do 6 L/min i/ili pritisak od 110 do 217 kPa. Potrebno je slediti uputstva proizvođača koja se odnose na način održavanja i upotrebu raspršivača i kompresora.
Pacijent se inhalira lekom Tobramicin Teva dok sedi ili stoji uspravno i diše normalno kroz nastavak za usta na raspršivaču. Štipaljke za nos mogu pomoći pacijentu da lakše diše na usta. Pacijent treba da nastavi sa svojom uobičajenom respiratornom fizioterapijom. Upotreba odgovarajućih bronhodilatatora se mora nastaviti prema kliničkoj potrebi. Ukoliko pacijent prima nekoliko različitih respiratornih terapija preporučuje se da se terapija primenjuje sledećim redom: bronhodilatator, respiratorna fizioterapija, ostali lekovi za inhalaciju i na kraju lek Tobramicin Teva.
Maksimalna podnošljiva dnevna doza
Maksimalna podnošljiva dnevna doza leka Tobramicin Teva nije utvrđena.
Primena leka Tobramicin Teva je kontraindikovana kod svih pacijenta koji su preosetljivi na aktivnu supstancu, na bilo koji aminoglikozid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Opšta upozorenja
Za informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju videti odeljak 4.6.
Lek Tobramicin Teva treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih se zna ili se sumnja na oštećenje funkcije bubrega, auditivni, vestibularni ili neuromuskularni poremećaj kao i kod pacijenata sa teškom, aktivnom hemoptizijom.
Praćenje koncentracija tobramicina u serumu
Kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim auditivnim poremećajem ili poremećajem funkcije bubrega potrebno je pratiti koncetracije tobramicina u serumu. Ako kod pacijenta koji primi lek Tobramicin Teva dođe do pojave ototoksičnosti ili nefrotoksičnosti, potrebno je prekinuti terapiju tobramicinom dok koncentracija u serumu ne padne ispod 2 mikrograma/mL.
Koncentracije tobramicina u serumu treba pratiti kod pacijenata koji istovremeno primaju parenteralnu aminoglikozidnu terapiju (ili druge lekove koji mogu da utiču na izlučivanje putem bubrega). Ove pacijente je potrebno pratiti u skladu sa kliničkim zahtevima.
Koncentraciju tobramicina u serumu treba pratiti samo u uzorcima krvi iz vene, a ne iz prsta. Uzimanje uzoraka krvi iz prsta se ne preporučuje jer metod nije validiran i jer je uočeno da kontaminacija kože prstiju preparatom i nebulizacijom može dovesti do lažnog povećanja koncentracije tobramicina u serumu. Takođe, ova kontaminacija se ne može u potpunosti izbeći pranjem ruku pre testiranja.
Bronhospazam
Bronhospazam, koji može nastupiti nakon inhalacije lekovima, prijavljen je i kod primene tobramicina raspršivanjem. Prva doza leka Tobramicin Teva se obavezno mora dati pod nadzorom lekara, nakon upotrebe bronhodilatatora, ako je to deo terapije koju pacijent trenutno prima. FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen) treba meriti pre i nakon raspršivanja leka. Ako se utvrdi da kod pacijenta koji ne prima bronhodilatatore, terapija izaziva bronhospazam, test treba da se posebno ponovi uz primenu bronhodilatatora. Nastup bronhospazma uz terapiju sa bronhodilatatorima može da ukaže na alergijsku reakciju. Ako se sumnja na alergijsku reakciju, davanje leka Tobramicin Teva treba prekinuti. Bronhospazam treba lečiti na klinički odgovarajući način.
Neuromuskularni poremećaji
Lek Tobramicin Teva treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa neuromuskularnim poremećajima kao što je parkinsonizam ili neka druga stanja praćena miastenijom, uključujući myasthenia gravis, zato što aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog dejstva sličnog dejstvu kurarea na neuromuskularnu funkciju.
Nefrotoksičnost
Iako se parenteralna terapija aminoglikozidima povezuje sa nefrotoksičnošću, tokom kliničkih ispitivanja sa tobramicinom primenjenim putem inhalacije nije bilo dokaza o pojavi nefrotoksičnosti.
Lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim poremećajem funkcije bubrega, uz praćenje koncentracije tobramicina u serumu. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, tj. kod kojih je kreatinin u serumu > 2 mg/dL (176,8 mikromola/L) nisu bili uključeni u kliničke studije.
Na osnovu postojeće kliničke prakse, preporučuje se procena funkcije bubrega pre započinjanja terapije. Periodično treba ponovo proveravati koncentracije uree i kreatinina nakon svakih 6 završenih ciklusa lečenja lekom Tobramicin Teva (180 dana terapije aminoglikozidima putem raspršivanja).
Ukoliko postoje znaci nefrotoksičnosti, terapiju tobramicinom treba prekinuti u potpunosti dok se koncentracije tobramicina u serumu ne spuste ispod 2 mikrolitra/mL. Tada lekar može odlučiti da li da se terapija nastavi. Pacijente koji istovremeno primaju parenteralnu terapiju aminoglikozida treba pratiti na klinički prikladan način s obzirom na postojanje rizika od kumulativne toksičnosti.
Ototoksičnost
Prijavljena je ototoksičnost pri parenteralnoj primeni aminoglikozida, koja se manifestuje i kao auditivna i kao vestibularna toksičnost. Ototoksičnost, merena kao gubitak sluha ili kao audiometrijska procena, tokom kontrolisanih kliničkih studija sa tobramicinom primenjenim raspršivanjem se nije javila. U otvorenim studijama i postmarketinškoj praksi, kod nekih pacijenata koji su ranije ili istovremeno primali aminoglikozide intravenskim putem, dolazilo je do gubitka sluha. Pacijenti sa gubitkom sluha često su prijavljivali tinitus. Vestibularna toksičnost se može manifestovati kao vertigo, ataksija ili vrtoglavica. Lekar mora uzeti u obzir mogućnost da aminoglikozidi mogu da uzrokuju kohlearnu ili vestibularnu toksičnost i slušne funkcije treba da se kontrolišu tokom terapije tobramicinom. Audiološko ispitivanje pre početka terapije tobramicinom može biti neophodno kod pacijenata sa predisponirajućim faktorom rizika za ototoksičnost zbog prethodne sistemske terapije aminoglikozidima. Dodatno, pojava tinitusa zahteva oprez, jer predstavlja simptom ototoksičnosti. Ako pacijent prijavi tinitus ili gubitak sluha za vreme aminoglikozidne terapije, lekar treba da uputi pacijenta na audiološku procenu. Pacijente koji istovremeno primaju aminoglikozide parenteralnim putem, treba pratiti na adekvatan način, uzimajući u obzir rizik od toksičnosti.
Potreban je oprez prilikom propisivanja leka Tobramicin Teva pacijentima sa poznatim ili suspektnim slušnim ili vestibularnim poremećajem funkcije. Lekari treba da razmotre audiološku procenu kod pacijenata koji pokazuju bilo koji poremećaj auditorne funkcije ili imaju povećani rizik od poremećaja sluha.
Hemoptiza
Inhalacija rastvora za raspršivanje može da izazove refleks kašlja. Upotreba leka Tobramicin Teva kod pacijenata sa aktivnom, teškom hemoptizom može se primeniti samo ako se smatra da korist od terapije prevazilazi rizik od izazivanja dalje hemoragije.
Mikrobiološka rezistencija
Neki pacijenti na terapiji tobramicinom pokazuju povećanje minimalne inhibitorne koncentracije aminoglikozida za ispitivane izolate P. aeruginosa. Teorijski, postoji rizik da pacijenti lečeni tobramicinom primenjenim raspršivanjem mogu da razviju izolate P. aeruginosa rezistentne na intravenski tobramicin (videti odeljak 5.1).
Studije interakcija nisu rađene sa lekom Tobramicin Teva, rastvor za raspršivaje.
Pacijenti koji su uzimali tobramicin istovremeno sa dornazom alfa, β-agonistima, inhalacionim kortikosteroidima i drugim oralnim i parenteralnim antipseudomonasnim antibioticima, imali su neželjena dejstva koja su bila slična kao kod pacijenata u kontrolnoj grupi.
Istovremenu i/ili sekvencijalnu primenu tobramicina sa drugim lekovima sa potencijalnim nefrotoksičnim ili ototoksičnim dejstvima treba izbegavati. Neki diuretici mogu pojačati toksičnost aminoglikozida time što menjaju koncentracije antibiotika u serumu i tkivima. Posebno, lek Tobramicin Teva ne treba istovremeno primenjivati sa furosemidom, ureom ili manitolom.
Amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus i polimiksini povećavaju potencijalnu toksičnost parenteralno primenjenih aminoglikozida.
Jedinjenja platine mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti i ototoksičnosti. Antiholinesteraza i botulinusni toksin povećavaju neuromuskularne efekte.
Lek Tobramicin Teva ne treba primenjivati tokom trudnoće ili dojenja osim u slučaju ako korist od lečenja majke opravdava rizik kojem se izlaže plod ili dete.
Plodnost
Nije uočen nikakav uticaj na plodnost mužjaka ili ženki u ispitivanjima na životinjama nakon supkutane primene (videti odeljak 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni tobramicina putem inhalacije kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogena dejstva tobramicina (videti odeljak 5.3). Aminoglikozidi mogu prouzrokovati oštećenje ploda uključujući kongenitalnu gluvoću kada se kod trudnica postignu velike sistemske koncentracije leka. Tobramicin ne treba primenjivati tokom trudnoće ili dojenja osim ukoliko korist za majku prevazilazi rizike za plod ili bebu. Ako se tobramicin primenjuje tokom trudnoće ili trudnoća nastupi za vreme primene tobramicina, pacijentkinja treba da bude obaveštena o mogućim rizicima za plod.
Dojenje
Tobramicin, prisutan sistemski u organizmu, se izlučuje u majčino mleko. Nije poznato da li primena tobramicina inhalacijom postiže dovoljno velike koncentracije u serumu da bi se detektovao u majčinom mleku. Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti tobramicina za odojče, mora se doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija sa lekom.
Lek Tobramicin Teva ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
U kontrolisanim kliničkim ispitivajima, disfonija i tinitus su bila jedina neželjena dejstva prijavljena kod značajno više pacijenata koji su lečeni tobramicinom (13% kod pacijenata lečenih tobramicinom u odnosu na 7% u placebo grupi) i (3% kod lečenih tobramicinom u odnosu na 0% u placebo grupi). Ove epizode tinitusa su prolazne i rešavaju se bez prekida terapije tobramicinom i prema audiološkom testu nisu bile povezane sa trajno izgubljenim sluhom. Ponovljenim ciklusima lečenja tobramicinom ne povećava se rizik od tinitusa.
Druga neželjenia dejstva od kojih su neka uobičajena posledica osnovne bolesti, ali gde uzročno-posledična veza sa primenom tobramicina nije mogla biti isključena su: promena boje sputuma, infekcija respiratornog trakta, mijalgija, polipi u nosu i otitis media.
Procenjena učestalost: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistema organa (MedDra) | Učestalost i simptomi |
| Infekcije i infestacije | Retko: laryngitisVeoma retko: oralna kandidijaza, gljivične infekcije |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma retko: limfadenopatija |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma retko: preosetljivost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Retko: anoreksija |
| Poremećaji nervnog sistema | Retko: vrtoglavica, glavobolja, afonijaVeoma retko: somnolencija |
| Poremećaji uha i labirinta | Retko: tinnitus, gubitak sluhaVeoma retko: poremećaj uha, bol u uhu |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Povremeno: disfonija, dispnea, kašalj, faringitisRetko: bronhospazam, nelagoda u grudom košu, produktivni kašalj, poremećaj funkcije pluća, hemoptiza, epistaksa, rinitis, astmaVeoma retko: hiperventilacija, hipoksija, sinusitis |
| Gastrointestinalni poremećaji | Retko: disgeuzija, nauzeja, ulceracije u ustima, povraćanjeVeoma retko: dijareja, bol u abdomenu |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Retko: osipVeoma retko: urtikarija, pruritus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Retko: bol u leđima |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Retko: astenija, pireksija, bol u grudima, bolVeoma retko: malaksalost |
| Analize | Retko: smanjene vrednosti funkcionalnog testa pluća |
Tokom sprovođenja otvorenih studija i prema postmarketinškom iskustvu, kod nekih pacijenata sa produženom prethodnom ili istovremenom primenom aminoglikozida intravenski dolazilo je do gubitka sluha (videti odeljak 4.4). Parenteralno primenjeni aminoglikozidi su povezani sa reakcijama preosetljivosti, ototoksičnošću i nefrotoksičnošću (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Primena tobramicina inhalacijom ima za rezultat malu sistemsku bioraspoloživost. Simptomi kod predoziranja aerosolom mogu uključivati tešku promuklost.
U slučaju nenamernog gutanja leka Tobramicin Teva, rastvor za raspršivanje, mala je verovatnoća za razvoj toksičnosti s obzirom na to da se tobramicin slabo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
U slučaju pogrešne intravenske primene leka Tobramicin Teva, rastvor za raspršivanje, predoziranje tobramicinom primenjenim parenteralno može dovesti do znakova i simptoma kao što su vrtoglavica, tinitus, vertigo, gubitak sluha, respiratorni distres i/ili neuromuskularna blokada i oštećenje funkcije bubrega.
U slučaju akutne toksičnosti, terapija uključuje momentalni prekid primene tobramicina i kontrolu funkcije bubrega. Koncentracije tobramicina u serumu mogu biti od pomoći u praćenju predoziranja. U slučaju predoziranja, mora se uzeti u obzir mogućnost interakcija leka sa promenama u eliminaciji tobramicina ili drugih lekova.
Farmakološki podaci - Tobramicin 300mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; ostali aminoglikozidi
ATC šifra: J01GB01 Mehanizam dejstva
Tobramicin je aminoglikozidni antibiotik koji proizvodi Streptomyces tenebrarius. Deluje prvenstveno tako što inhibira sintezu proteina, što dovodi do promene u propustljivosti ćelijske membrane, progresivnog kidanja ćelijske opne i eventualno do smrti ćelije. On je baktericid u koncentracijama jednakim ili malo većim od inhibitornih koncentracija.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na tobramycin se može javiti putem nekoliko mehanizama uključujući: promene ribozimalne subjedinice unutar bakterijske ćelije, interferenciju sa transportom tobramicina u ćeliju i inaktiviranje tobramicina dejstvom nekoliko enzima (na primer enzimi adenililacije, fosforilacije i acetilacije). Takođe, može da se javi ukrštena rezistencija sa drugim aminoglikozidima.
Granične vrednosti
Ustanovljene granične vrednosti osetljivosti bazirane su na sistemskoj primeni tobramicina i moguće da nisu primenjive kod inhalacione primene leka. U skladu sa CPMP/EWP/558/95 rev.1, sledeće granične vrednosti minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) se za tobramycin definišu od EUCAST (eng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Version 1.1 2010).
| Enterobacteriaceae | S ≤2 mg/L, R >4 mg/L |
| Pseudomonas spp. | S ≤4 mg/L, R >4 mg/L |
| Acinetobacter spp. | S ≤4 mg/L, R >4 mg/L |
| Staphylococcus spp. | S ≤1 mg/L, R >1 mg/L |
| Nezavisno od soja | S ≤2 mg/L, R >4 mg/L |
Prevalencija stečene rezistencije može varirati geografski i od vremena za odabrani soj; poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, posebno kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, potrebno je aktivno potražiti savet kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korisnost agensa kod bar nekih tipova infekcije upitna.
Organizmi povezani sa plućnim infekcijama kod cistične fibroze (CF) kod kojih se može očekivati odgovor na inhalacioni tobramicin su sledeći:
| Osetljivi | Pseudomonas aeruginosaHaemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Neosetljivi | Burkholderia cepaciaStenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Informacije iz kliničkih studija
Sputum kod cistične fibroze (CF) ispoljava inhibitorno dejstvo na lokalnu biološku aktivnost aminoglikozida primenjenih raspršivanjem. To iziskuje da koncentracije inhalacionog tobramicina u sputumu budu oko deset puta iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za supresiju rasta P. aeruginosa, odnosno dvadeset pet puta iznad MIK za baktericidnu aktivnost.
U kontrolisanim kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su primali tobramicin primenjen inhalacijom postigli su 10 puta veće koncentracije u sputumu u odnosu na minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za
P. aeruginosa izolovane kod svakog pacijenta pojedinačno, a istovremeno 95% pacijenata koji su primali inhalacioni tobramicin postigli su 25 puta veće koncentracije u odnosu na MIK. Klinička korist je i dalje postignuta kod većine pacijenata sa izolovanim sojevima za koje je MIK vrednost znatno viša od granica osetljivosti za aminoglikozide primenjene parenteralno.
U nedostatku konvencionalne granice osetljivosti kod upotrebe raspršivanjem, moraju se primeniti mere opreza kod definisanja organizama kao osetljivih ili neosetljivih na tobramicin primenjen raspršivanjem. Međutim, kliničke studije su pokazale da mikrobiološki izveštaji koji ukazuju na in vitro rezistentnost na lek ne isključuju nužno kliničku korist za pacijenta.
Većina pacijenata sa P. aeruginosa izolatima sa tobramicin MIK < 128 mikrograma/mL u kontroli, pokazali su poboljšanje plućne funkcije posle terapije sa inhalacionim tobramicinom . Pacijenti sa izolatima P. aeruginosa kod kojih je MIK ≥ 128 mikrograma/mL u kontroli imaju manje izgleda za povoljan klinički odgovor. Međutim, sedam od 13 pacijenata (54%) kod placebom kontrolisanih ispitivanja koji su stekli izolat sa MIK ≥ 128 mikrograma/mL dok su koristili inhalacioni tobramicin, imali su poboljšanje plućne funkcije.
Tokom svih 96 nedelja trajanja produženih studija, tobramicin MIK50 za P. aeruginosa porastao je sa 1 na 2 mikrograma/mL, a MIK90 sa 8 na 32 mikrograma/mL.
U kliničkim studijama, lečenje inhalacionim tobramicinom pokazuje malo, ali jasno povećanje minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) izolovanih sojeva P. aeruginosa za tobramicin, amikacin i gentamicin.
Svakih dodatnih 6 meseci lečenja rezultiralo je postepenim povećanjem
približne veličine kao što su ona primećena u toku 6 meseci kontrolisanih studija. Preovlađujući mehanizam rezistencije na aminoglikozide uočen kod sojeva P. aeruginosa izolovanih kod hronično inficiranih CF pacijenata je nepropustljivost, definisana kao opšti nedostatak osetljivosti na sve aminoglikozide. P.
aeruginosa izolovana kod pacijenata sa CF takođe je pokazala adaptivnu rezistenciju na aminoglikozide, koju karakteriše vraćanje osetljivosti kada se isključi antibiotik.
Ostale informacije
Nema dokaza da su pacijenti koji su primali do 18 meseci inhalacioni tobramicin bili izloženi većem riziku od dobijanja B. cepacia, S. maltophilia ili A. xylosoxidans, nego što bi se očekivalo kod pacijenata koji nisu lečeni tobramicinom. Vrste Aspegillus-a su češće izdvajane iz sputuma kod pacijenata koji su primali tobramicin; međutim, kliničke posledice kao sto je alergijska bronhopulmonalna aspergiloza javljale su se retko i sa sličnom učestalošću kao kod kontrolne grupe.
Ne postoji dovoljno podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti kod dece mlađe od 6 godina.
U jednoj otvorenoj studiji bez kontrole, 88 pacijenata sa CF (37 pacijenata uzrasta između 6 meseci i 6 godina, 41 pacijent uzrasta između 6 i 18 godina i 10 pacijenata iznad 18 godina) sa ranom (nehronočnom) infekcijom P. aeruginosa su bili 28 dana na terapiji tobramicinom. Posle 28 dana, pacijenti su nasumičnim izborom (1:1) ili prestali (n=45) ili su nastavili terapiju dodatnih 28 dana (n=43).
Primarni ishod bila je medijana vremena do ponovne pojave P. aeruginosa (bilo koji soj) koja je bila 26,1 mesec za grupu koja je terapiju primala 28, odnosno 25,8 meseci za grupu koja je terapiju primala 56 dana. Utvrđeno je da je 93%, odnosno 92% pacijenata bilo bez P. aeruginosa infekcije 1 mesec nakon završetka terapije u trajanju od 28 dana, odnosno 56 dana. Primena tobramicina sa režimom doziranja dužim od 28 dana kontinuirane terapije nije odobrena.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dve identično dizajnirane, dvostruko slepe, randomizovane, placebom kontrolisane kliničke studije sa paralelnim grupama u trajanju od 24 nedelje (Studija 1 i Studija 2) sprovedene su kod pacijenata sa cističnom fibrozom sa P. aeruginosa da bi podržale prvu registraciju sprovedenu 1999. godine. Ove studije su uključivale 520 ispitanika koji su na početku imali vrednosti FEV1 između 25% i 75% od predviđene normalne vrednosti. Pacijenti koji su bili mlađi od 6 godina ili oni koji su imali vrednosti kreatinina na početku > 2 mg/dL, kao i oni kojima je izolovana Burkholderia cepacia iz sputuma, bili su isključeni iz studija. U ovim kliničkim studijama, 258 pacijenata je primalo tobramicin raspršivanjem bez prijema u bolnicu koristeći ručni PARI LC PLUS™ raspršivač za višekratnu primenu sa DeVilbiss® Pulmo-Aide® kompresorom.
U svakoj od studija, kod pacijenata koji su bili na terapiji tobramicinom, primećena su značajna poboljšanja plućne funkcije kao i značajno smanjenje broja kolonija (engl. colony forming units, CFU) bakterije P. aeruginosa u sputumu tokom primene leka. Srednja vrednost FEV1 je bila iznad vrednosti na početku u periodima pauze u trajanju od 28 dana, iako se u većini slučajeva na određeni način vraćala na početne vrednosti. Gustina bakterija u sputumu vratila se na početne vrednosti u periodu prekida terapije. Smanjenje gustine bakterija u sputumu bilo je sve manje sa svakim uzastopnim ciklusom leka.
Kod pacijenata koji su primali tobramicin u proseku je zabeležen manji broj dana hospitalizacije i manji broj dana u kojima je bila potrebna parenteralna terapija antipseudomonalnim antibioticima u poređenju sa pacijentima na placebo terapiji.
U proširenim studijama 1 i 2, otvorenog tipa, bilo je 396 pacijenata od ukupno 464 koji su završili jednu od dve dvostruke slepe studije tokom 24 nedelje. Ukupno, 313, 264 i 120 pacijenata su završili terapiju tobramicinom tokom 48, 72, odnosno 96 nedelja. Stopa opadanja plućne funkcije bila je značajno niža nakon započinjanja terapije tobramicinom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo tokom trajanja dvostruko slepog randomizovanog perioda. Utvrđen pad krive na regresionom modelu plućne funkcije iznosio je -6,52% tokom slepe placebo terapije i -2,53% tokom lečenja tobramicinom primenjenim raspršivanjem (p = 0,0001).
Resorpcija
Tobramicin je katjonski polarni molekul koji ne prolazi lako kroz epitelne membrane. Očekuje se da će sistemska izloženost tobramicinu nakon inhalacije u prvom redu biti preko plućne resorpcije dozne frakcije koja je dospela do pluća, budući da se tobramicin ne resorbuje u zadovoljavajućoj meri kada se primenuje oralnim putem. Bioraspoloživost tobramicina može da varira zbog individualnih razlika u performansama raspršivača i patološkog stanja disajnih puteva.
Koncentracije u sputumu: Deset minuta nakon inhalacije prve doze od 300 mg tobramicina, prosečna koncentracija tobramicina u sputumu je bila 1237 mikrograma/g (opseg: od 35 do 7414 mikrograma/g). Tobramicin se ne akumulira u sputumu; posle 20 nedelja terapije tobramicinom, prosečna koncentracija tobramicina u sputumu 10 minuta nakon inhalacije je bila 1154 mikrograma/g (opseg: od 39 do 8085 mikrograma/g). Primećena je visoka varijabilnost koncentracija tobramicina u sputumu. Dva sata nakon inhalacije, koncentracije tobramicina u sputumu su opale do približno 14% u odnosu na vrednosti tobramicina izmerene 10 minuta nakon inhalacije.
Koncentracije u serumu: Merdijana koncentracije tobramicina u serumu 1 sat nakon inhalacije bila je 0,95 mikrograma/mL (opseg: ispod granice kvantifikacije [engl. below limit of quantitation, BLQ] do 3,62 mikrograma/mL). Nakon 20 nedelja terapije, medijana koncentracije tobramicina u serumu 1 sat nakon doziranja je bila 1,05 mikrograma/mL (opseg: ispod granice merljivosti (eng. BLQ- below the limit of quantification) do 3,41 mikrograma/mL). Za poređenje, najveće koncentracije nakon intravenske ili intramuskularne primene pojedinačne doze tobramicina od 1,5 do 2 mg/kg najčešće se kreće u opsegu od 4 do 12 mikrograma/mL.
Distribucija
Nakon primene tobramicina raspršivanjem, tobramicin ostaje koncentrovan primarno u disajnim putevima. Manje od 10% tobramicina se vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Tobramicin se ne metaboliše i primarno se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.
Eliminacija
Eliminacija tobramicina primenjenog putem inhalacije nije ispitivana.
Sistemski apsorbovan, tobramicin se eliminiše uglavnom glomerularnom filtracijom kao nepromenjeno jedinjenje. Prividno terminalno poluvreme eliminacije tobramicina iz seruma nakon inhalacije 300 mg pojedinačne doze tobramicina je iznosilo 3 sata kod pacijenata sa cističnom fibrozom.
Mada nisu bili dostupni podaci za pacijente kod kojih su vrednosti kreatinina u serumu iznosile 2 mg/dL (176,8 mikromola/L) ili više ili vrednosti azota iz uree (engl. blood urea nitrogen, BUN) iznosile 40 mg/dL ili više i nisu bili uključeni u kliničke studije, očekuje se da funkcija bubrega utiče na izloženost tobramicinu.
Neresorbovani tobramicin se verovatno primarno eliminiše iskašljavanjem u sputumu.
Farmaceutski podaci - Tobramicin 300mg/5mL
-
Natrijum-hlorid
-
Sumporna kiselina (za podešavanje pH)
-
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)
-
Voda za injekcije
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u raspršivaču.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.
Kesice (otvorene ili neotvorene) se mogu čuvati do 28 dana na temperature do 25 °C.
Ampule sa rastvorom za raspršivanje su za jednokratnu upotrebu. Celokupan sadržaj ampule treba iskoristiti odmah nakon otvaranja ampule (videti odeljak 6.6). Odbaciti preostali sadržaj.
Čuvanje neotvorenog leka:
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je ampula zapremine 5mL od polietilena niske gustine u kojoj se nalazi rastvor za raspršivanje.
Intermedijerno pakovanje je slojevita PET/Al/LDPE kesica u kojoj se nalaze 4 ampule.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 14 kesica (56 ampula) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ovaj lek je sterilan, apirogen, vodeni preparat za jednokratnu upotrebu. S obzirom na to da ne ne sadrži konzervanse, ceo sadržaj ampule treba upotrebiti odmah nakon otvaranja a neiskorišćenu količinu rastvora teba odbaciti. Otvorene ampule se ne smeju čuvati za ponovnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.