Manitol, Na-Laktat HF 10% 50g/500mL+3.36g/500mL rastvor za infuziju

Lek Manitol, Na-Laktat HF 10% rastvor za infuziju, koristi se kao osmotski diuretik u sledećim situacijama:

• Pospešivanje diureze u prevenciji i/ili lečenju oligurične faze kod akutne insuficijencije bubrega pre nego što nastupi ireverzibilna insuficijencija bubrega.

• Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska i terapija cerebralnog edema, ukoliko je krvno- moždana barijera intaktna.

• Snižavanje povišenog intraokularnog pritiska koji se ne može sniziti na drugi način.

Doziranje

Izbor određene koncentracije manitola, doziranja i brzine primene, zavise od životnog doba, telesne mase, kliničkog i biološkog stanja pacijenta, kao i od istovremeno primenjene terapije.

Odrasli i adolescenti

Akutna insuficijencija bubrega

Uobičajeni raspon doza iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (500 do 2000 mL na dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g manitola (500 mL). U većini slučajeva odgovarajući terapijski odgovor postiže se dozom od 50 do 100 g manitola/dan (500 do 1000 mL/dan).

Brzina davanja infuzije se obično prilagođava tako da se održi protok urina od najmanje 30 do 50 mL/sat.

Samo u hitnim situacijama, maksimalna brzina davanja infuzije može da iznosi i 200 mg/kg, datih tokom 5 minuta (videti odeljak o test dozi). Posle 5 minuta, brzinu davanja infuzije treba ponovo podesiti tako da se održi protok urina od najmanje 30 do 50 mL/sat, uz maksimalnu dozu od 200 g/24 sata.

Primena kod pacijenata sa oligurijom ili oštećenjem funkcije bubrega

Pacijentima sa izraženom oligurijom, kao i kod onih kod kojih se sumnja na oštećenje funkcije bubrega, prvo treba dati tzv. test dozu od približno 200 mg manitola/kg telesne mase (2 mL/kg telesne mase) tokom 3 do 5 minuta. Na primer, kod odraslog pacijenta sa telesnom masom od 70 kg: približno 140 mL 10% rastvora manitola ili 75 mL 20% rastvora manitola. Smatra se da je terapijski odgovor na test dozu odgovarajuć ako se barem 30 do 50 mL/sat urina ekskretuje tokom 2-3 sata. Ukoliko izostane odgovarajući odgovor, može se primeniti naknadna test doza. U slučaju da ni na drugu test dozu nema odgovarajućeg odgovora, terapiju manitolom treba prekinuti i ponovo izvršiti procenu stanja pacijenta, jer postoji mogućnost da je insuficijencija bubrega već nastupila.

Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska, cerebralnog volumena i intraokularnog pritiska Uobičajena doza je 1,5 do 2 g/kg telesne mase (15 do 20 mL/kg telesne mase), u infuziji tokom 30-60 minuta. Kod preoperativne primene, infuziju treba dati 1 do 1,5 sat pre hirurške intervencije radi postizanja maksimalnog dejstva.

Pedijatrijska populacija

Kod insuficijencije bubrega treba dati test dozu od 200 mg manitola/kg telesne mase (2 mL/kg telesne mase) data tokom 3 do 5 minuta. Terapijska doza je u rasponu od 0,5 do 1,5 g/kg telesne mase (5 do 15 mL/kg telesne mase). Ova doza se, ukoliko je potrebno, može ponoviti jednom ili dva puta u intervalu od 4 do 8 sati.

Kod povišenog intrakranijalnog i intraokularnog pritiska, ova doza može da se da tokom 30 do 60 minuta, kao kod odraslih.

Stariji pacijenti

Kao i kod odraslih, doziranje zavisi od telesne mase, kliničkog i biološkog stanja pacijenta i istovremeno primenjene terapije. Uobičajeni raspon doza je isti kao kod odraslih i iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (500 do 2000 mL/dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g manitola (500 mL).

Zbog mogućnosti postojanja početnog stadijuma insuficijencije bubrega, pre određivanja doze potreban je poseban oprez pri proceni stanja pacijenta.

Način primene

Rastvor je za intravensku primenu i to samo kroz sterilni i apirogeni infuzioni set, koji na kraju koji je do pacijenta ima ugrađen filter, zbog mogućnosti stvaranja kristala manitola, kao i uz primenu aseptične tehnike. Set treba prethodno ispuniti rastvorom (prajmirati) kako bi se sprečio prodor vazduha u sistem.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Koristiti samo ako je rastvor bistar, bez vidljivih čestica i ako je ambalaža neoštećena, a rastvor ne curi. Primeniti odmah nakon postavljanja infuzionog seta.

Hiperosmolarni rastvori manitola mogu da dovedu do oštećenja vena. Potrebno je proveriti osmolarnost leka pre primene. Ovaj hipertonični rastvor treba dati u veće periferne vene ili, najbolje centralnim venskim putem. Brzo davanje infuzije u periferne vene može da dovede do oštećenja.

Rastvori manitola mogu da kristalizuju na niskoj temperaturi. Rastvori viših koncentracija imaju veću sklonost ka kristalizaciji. Pre primene, rastvor pregledati na postojanje kristala.

Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje grejanjem rastvora do temperature od 37°C pri čemu je rastvor potrebno mućkati. Rastvori se ne smeju zagrevati u vodi niti u mikrotalasnoj pećnici zbog mogućnosti kontaminacije proizvoda ili oštećenja. Rastvor je potrebno ohladiti do sobne ili telesne temperature pre ponovnog pregleda na postojanje kristala i upotrebe. Videti odeljke 4.4 i 6.6.

Za podatke o inkompatibilnosti i pripremi leka, videti odeljke 6.2 i 6.6.

Lek Manitol, Na-Laktat HF 10% rastvor za infuziju, kontraindikovan je kod pacijenata kod kojih je prisutna:

• preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• već postojeća hiperosmolarnost plazme,

• teška dehidratacija,

• potvrđena anurija,

• teška srčana insuficijencija,

• teška plućna kongestija ili plućni edem,

• akutno intrakranijalno krvarenje, osim tokom kraniotomije,

• narušena krvno-moždana barijera

• metabolička alkaloza

• teška metabolička acidoza

• stanje povezano sa povećanom koncentracijom laktata (hiperlaktatemija), uključujući laktatnu acidozu ili smanjeno iskorišćenje laktata, kao u slučaju teške insuficijencije jetre.

Preosetljivost

Zabeležene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući anafilaktički šok, kao i druge reakcije preosetljivosti i reakcije na infuziju. Prijavljen je reakcija sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi koji navode na sumnju na reakciju preosetljivosti, infuzija se odmah mora obustaviti. Odgovarajuće terapijske protivmere moraju odmah da se uvedu, u skladu sa kliničkim preporukama.

Manitola ima u prirodi (npr. u nekim vrstama voća i povrća) i u širokoj je upotrebi kao pomoćna supstanca u lekovima i kozmetici. Iz tog razloga, pacijenti mogu da budu senzibilisani, a da prethodno nisu primali intravensku terapiju koja u svom sastavu sadrži manitol.

Toksični uticaj na centralni nervni sistem (CNS)

Zabeležen je toksični uticaj na CNS koji se ispoljava npr. konfuzijom, letargijom, komom kod pacijenata koji su lečeni manitolom, a pogotovu kod pacijenata sa već postojećim poremećajem funkcije bubrega. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

CNS toksičnost može da nastane kao posledica:

• velike koncentracije manitola u serumu,

• hiperosmolarnosti seruma što rezultira intracelularnom dehidratacijom unutar CNS-a,

• hiponatremije ili drugih poremećaja elektrolita i acido-bazne ravnoteže, nastalih po primeni manitola. Pri velikim koncentracijama, manitol može da prođe krvno-moždanu barijeru i da dovede do poremećaja sposobnosti mozga da održava pH cerebrospinalne tečnosti, pogotovu kod postojeće acidoze.

  Kod pacijenata kod kojih je krvno-moždana barijera već narušena, individualno se mora proceniti rizik od pogoršanja cerebralnog edema (generalizovanog ili fokalnog), udruženog sa ponovljenom ili kontinuiranom primenom manitola, imajući u vidu očekivane koristi po pacijenta.

  Nekoliko sati po primeni manitola, može da dođe do rebound povećanja intrakranijalnog pritiska, pri čemu su pacijenti sa narušenom krvno-moždanom barijerom pod povećanim rizikom.

  Rizik od komplikacija bubrega

  Kod pacijenata kod kojih je pre terapije manitolom funkcija bubrega bila očuvna, a koji su primili velike intravenske doze ovog leka, zabeležena je reverzibilna, akutna oligoanurična insuficijencija bubrega.

  Opisana su i progresivna oštećenja ili disfunkcije bubrega nakon uvođenja terapije manitolom, uključujući povećanje oligurije i azotemije.

  Iako je osmotska nefroza koja je povezana sa primenom manitola u principu reverzibilna, za osmotsku nefrozu je, uopšteno govoreći, poznato da može da napreduje do hronične insuficijencije bubrega ili čak do njenog završnog stadijuma.

  Pacijenti sa već postojećim oboljenjem bubrega, ili oni koji primaju potencijalno nefrotoksične lekove su pod povećanim rizikom od insuficijencije bubrega kao posledica primanja manitola.

  Pažljivo treba pratiti osmolalni zjap i funkciju bubrega i preduzeti odgovarajuće mere ukoliko se jave znaci pogoršanja funkcije bubrega.

  Manitol treba davati uz oprez pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Treba primeniti test dozu, a terapija manitolom može biti nastavljena samo ako je postignut odgovarajući protok urina (videti odeljak 4.2).

  Ukoliko diureza opadne tokom davanja infuzije manitola, potrebno je pažljivo razmotriti stanje pacijenta u smislu razvoja poremećaja funkcije bubrega i uz obustavu infuzije ovog leka, ukoliko je potrebno.

  Rizik od hipervolemije

  Pre primene manitola treba izvršiti procenu kardiovaskularnog statusa pacijenta.

  Primena velikih doza i/ili brze infuzije, kao i akumulacija manitola (usled nedovoljne renalne ekskrecije ovog leka), za posledicu mogu da imaju hipervolemiju i prekomerno nakupljanje ekstracelularne tečnosti, što dalje može da dovede do kongestivne srčane insuficijencije ili do njenog pogoršanja ukoliko je već postojala.

  Ukoliko diureza nastavi da opada tokom primene manitola, može da dođe do njegove akumulacije, što može da intenzivira već postojeću ili latentnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.

  Ukoliko kod pacijenata dođe do pogoršanja rada srca ili pluća, terapiju treba obustaviti. Rizik od disbalansa vode i elektrolita, hiperosmolarnost

  Osmotska diureza izazvana manitolom, može da prouzrokuje ili pogorša dehidrataciju/hipovolemiju i hemokoncentraciju. Primena manitola može takođe da izazove i pojavu hiperosmolarnosti.

  Osim toga, u zavisnosti od doziranja i trajanja primene, elektrolitni i acido-bazni disbalans mogu da nastanu kao posledica pomeranja vode i elektrolita među ćelijama, osmotske diureze i/ili drugim mehanizmima.

  Takvi disbalansi mogu da budu teški i da dovedu do smrtnog ishoda.

  Disbalansi do kojih može da dođe tokom terapije manitolom su sledeći:

  • Hipernatremija, dehidratacija i hemokoncentracija (kao posledica prekomernog gubitka vode)

  • Hiponatremija (pomeranje intracelularne tečnosti u ekstracelularni prostor nakon infuzije manitola može dovesti do smanjenja koncentracije natrijuma u serumu i do pogoršanja već postojeće hiponatremije. Moguć je gubitak natrijuma putem urina).

    Hiponatremija može da izazove glavobolju, mučninu, epileptičke napade, letargiju, komu, cerebralni edem i smrt. Akutna simptomatska hiponatremijska encefalopatija smatra se hitnim stanjem.

    Rizik od razvoja hiponatremije je povećan, npr. kod:

    • dece,

    • starijih pacijenata,

    • žena,

    • postoperativno,

    • osoba sa psihogenom polidipsijom.

      Rizik za nastanak encefalopatije kao komplikacije hiponatremije, povećan je npr. kod:

    • pedijatrijskih pacijenata (≤ 16 godina),

    • žena (posebno premenopauzalno),

    • pacijenata sa hipoksemijom,

    • pacijenata sa postojećim oboljenjem centralnog nervnog sistema.

  Hipokalemija, hiperkalemija, disbalansi drugih elektrolita, metabolička acidoza i metabolička alkaloza

  Primena manitola može da prikrije i intenzivira neodgovarajuću hidrataciju ili hipovolemiju. Reakcije na mestu primene infuzije

  Prilikom upotrebe manitola, zabeležena je pojava reakcija na mestu primene infuzije, koje uključuju znake i simptome iritacije i inflamacije, kao i teške reakcije (kompartment sindrom) kada su povezane sa ekstravazacijom. Videti odeljak 4.8.

  Dodavanje drugih lekova ili primena pogrešne tehnike davanja može izazvati febrilne reakcije zbog mogućeg uvođenja pirogena. U slučaju neželjene reakcije, infuzija se mora odmah obustaviti. Informacije o inkompatibilnosti videti odeljke 6.2 i 6.6.

  Nadoknada volumena i elektrolita pre primene

  Manitol ne treba primenjivati kod pacijenata sa šokom i poremećajem funkcije bubrega, pre potpune nadoknade volumena (tečnost, krv) i elektrolita.

  Kontrolisanje pacijenata

  Pri primeni manitola neophodno je pratiti acido-baznu ravnotežu, funkciju bubrega i osmolalnost seruma. Pacijente koji primaju manitol treba kontrolisati da ne dođe do pogoršanja funkcije bubrega, srca ili pluća, pri čemu u slučaju pojave neželjenih dejstava treba obustaviti terapiju.

  Treba pažljivo pratiti diurezu, ravnotežu tečnosti, centralni venski pritisak i ravnotežu elektrolita (posebno koncentracije natrijuma i kalijuma u serumu) i acido-baznu ravnotežu.

  Inkompatibilnost sa transfuzijom krvi

  Manitol ne treba davati zajedno sa transfuzijom krvi, jer može da dovede do aglutinacije i skupljanja (smežuravanja) ćelija krvi.

  Kristalizacija

  Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do njihove kristalizacije. Pre primene, proveriti da li su prisutni kristali. Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje grejanjem rastvora na 37°C, pri čemu je rastvor potrebno mućkati. Videti odeljak 4.2.

  Interferencije sa laboratorijskim testovima

  Manitol može da prouzrokuje lažno niske rezultate u nekim sistemima testova za određivanje koncentracije

  neorganskog fosfora u krvi.

  Manitol dovodi do lažno pozitivnih rezultata u testovima za određivanje koncentracije etilenglikola u krvi, gde se manitol na početku oksidiše u jedan aldehid.

  Pedijatrijska populacija

  Bezbednost i efikasnost u pedijatrijskoj populaciji, nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Stariji pacijenti

  Opšta preporuka kod starijih pacijenata je da treba biti oprezan pri izboru doze, vodeći računa o većoj zastupljenosti smanjene funkcije jetre, bubrega i srca, kao i udružene bolesti ili terapiju drugim lekovima.

  Upozorenja vezana za prisustvo laktata

  Lek Manitol, Na-Laktat HF 10% treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja alkaloze.

  Kako se laktat metaboliše do bikarbonata, njegova primena može uzrokovati ili pogoršati metaboličku alkalozu. Alkaloza izazvana laktatom može uzrokovati epileptične napade, ali se to dešava povremeno.

  Laktati su supstrat za glukoneogenezu. Zbog toga, kod pacijenata sa dijabetes mellitusom kojima se daje lek Manitol, Na-Laktat HF 10% treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

  Laktat seruma treba pažljivo pratiti i ako dođe do njegove kumulacije tokom infuzije, doziranje i brzinu infuzije treba smanjiti ili eventualno prekinuti primenu rastvora.

  Ovaj rastvor za infuziju sadrži 0,06 mmol/mL natrijuma, odnosno 30 mmol (690 mg) natrijuma u 500 mL rastvora.

  Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pojačavanje dejstva

Istovremena primena manitola sa drugim diureticima može da pojača njegovo dejstvo, pri čemu može biti potrebno podešavanje doze.

Inhibicija dejstva

Manitol povećava protok urina, što prvenstveno utiče na lekove koji u većoj meri podležu renalnoj reapsorpciji. Na taj način manitol povećava klirens ovih lekova i smanjuje izloženost oraganizma njihovom dejstvu.

Manitol povećava renalnu eliminaciju litijuma pa istovremena primena ova dva leka može da umanji terapijski odgovor na litijum.

Nefrotoksičnost lekova usled disbalansa tečnosti povezanog sa primenom manitola

Iako se kod ljudi ne očekuje pojava takve interakcije, pacijente koji uz manitol primaju ciklosporin i aminoglikozide, treba pažljivo pratiti na pojavu znakova nefrotoksičnosti.

Neurotoksični lekovi

Istovremena primena neurotoksičnih lekova (npr. aminoglikozida) i manitola može da pojača toksičnost neurotoksičnih lekova (videti i odeljak 4.4.).

Lekovi na koje utiče elektrolitni disbalans

Razvoj elektrolitnog disbalansa (npr. hiperkalemije, hipokalemije) povezan sa primenom manitola, može da izmeni dejstvo lekova koji su osetljivi na takve disbalanse (npr. digoksin, lekovi koji mogu da dovedu do produženja QT intervala, mišićni relaksansi).

Druge interakcije mogu da se jave pri istovremenoj primeni sa tubokurarinom i depolarizujućim mišićnim relaksansima (manitol pojačava njihovo dejstvo), oralnim antikoagulansima (manitol može da umanji njihovo dejstvo povećanjem koncentracije faktora koagulacije usled dehidratacije) i digoksinom (ako posle terapije manitolom nastupi hipokalemija, postoji rizik od ispoljavanja toksičnog dejstva digoksina), iako postoje mali dokazi da se takve interakcije mogu javiti kod ljudi.

Interakcije vezane za prisustvo laktata (metabolisanog u bikarbonat)

Savetuje se oprez prilikom primene leka Manitol, Na-Laktat HF 10% kod pacijenata koji su na terapiji lekovima čija je renalna eliminacija zavisna od pH. S obzirom na alkalinizirajuće delovanje laktata (stvaranje bikarbonata), lek Manitol, Na-Laktat HF 10% može uticati na eliminaciju tih lekova preko bubrega.

• Renalni klirens kiselih lekova (kao što su salicilati, barbiturati i litijum), može se povećati zbog alkalizovanja urina bikarbonatima nastalim metabolisanjem laktata.

• Renalni klirens alkalnih lekova, kao što su simpatikomimetici (npr. efedrin, pseudoefedrin) i stimulansi (npr. deksamfetamin sulfat, fenfluramin hidrohlorid) može biti smanjen.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi manitola kod trudnica koji su objavljeni u relevantnoj literaturi.

Nema podataka iz studija na životinjama o upotrebi manitola, a koji su objavljeni u relevantnoj literaturi, koje se odnose na uticaj manitola na trudnoću i/ili embrionalni/fetalni razvoj i/ili rođenje i/ili postnatalni razvoj.

Lek Manitol, Na-Laktat HF 10% ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je to zaista neophodno.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju manitola u mleko dojilje.

Lek Manitol, Na-Laktat HF 10% ne treba koristiti za vreme dojenja, osim ukoliko je to zaista neophodno.

Nema podataka o uticaju manitola na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u postmarketinškom praćenju, a grupisane po MedDRA-klasifikaciji sistema organa i rangirane prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do

< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• hipertenziju,

• pireksiju,

• jezu,

• znojenje,

• kašalj,

• mišićno-koštanu ukočenost i mijalgiju,

• urtikariju/osip,

• pruritus,

• generalizovani bol,

• osećaj nelagodnosti,

• mučninu,

• povraćanje

• glavobolju.

• hipervolemiju,

• periferne edeme,

• dehidrataciju,

• hiponatremiju,

• hipernatremiju,

• hiperkalemiju,

• hipokalemiju

• konvulzije,

• koma,

• konfuzija,

• letargija.

Druge neželjene reakcije

Teška anafilaksa sa srčanim zastojem i smrtnim ishodom.

Tokom primene drugih rastvora koji sadrže natrijim-laktat spontano su prijavljivana sledeća neželjena dejstva:

• preosetljivost: laringealni edem (Quincke-ov edem), otečenost kože, zapušen nos, kijanje

• narušena homeostaza elektrolita

• hipervolemija

• panični napad

• druge reakcije na mestu primene infuzije: lokalizovana infekcija, ekstravazacija, utrnulost mesta primene infuzije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukoliko postoji sumnja da je došlo do predoziranja, neophodno je odmah obustaviti primenu leka.

Produžena primena ili brza infuzija velikih zapremina hiperosmotskih rastvora može da dovede do cirkulatornog preopterećenja i acidoze. Kao prvi znaci/simptomi, mogu se javiti glavobolja, mučnina i drhtavica bez promene telesne temperature. Zatim mogu da uslede konfuzija, letargija, konvulzije, stupor i koma. U ovom slučaju terapija je simptomatska i suportivna i obuhvata kontrolu balansa tečnosti i elektrolita. Hemodijaliza može biti od pomoći.

Prekomerna primena laktata može dovesti do metaboličke alkaloze. Metaboličku alkalozu može da prati razvoj hipokalemije. Kao simptomi se mogu javiti promene raspoloženja, umor, kratak dah, mišićna slabost i aritmije. Može se razviti i hipertoničnost mišića, trzanje i tetanija i to naročito kod onih pacijenata sa hipokalcemijom. Lečenje metaboličke alkaloze povezane sa predoziranjem bikarbonatima uglavnom se sastoji od korekcije statusa tečnosti i elektrolita. Od naročite važnosti je nadoknada kalcijuma, hlorida i kalijuma.