Metalyse® 5000jedinica (25mg) prašak za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Metalyse 5000jedinica
Lek Metalyse je indikovan kod odraslih za trombolitičku terapiju u slučaju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) unutar 4,5 sati od poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro i nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja.
Doziranje
Lek Metalyse moraju da propisuju lekari koji imaju iskustva u u neurovaskularnoj terapiji i primeni trombolitičkih lekova sa uslovima za praćenje njihove primene, videti odeljak 4.4.
Terapija lekom Metalyse mora se započeti što je ranije moguće nakon pojave simptoma i ne kasnije od 4,5 sati od poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja odgovarajućim „imaging” tehnikama (tehnikama vizuelizacije), videti odeljak 4.4. Efekat terapije zavisi od vremena, tako da raniji početak terapije povećava verovatnoću povoljnog ishoda.
Potrebno je pažljivo izabrati odgovarajući oblik tenekteplaze u skladu sa indikacijom. Oblik tenekteplaze od 25 mg namenjen je samo za primenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara.
Lek Metalyse za indikaciju akutnog ishemijskog moždanog udara treba primeniti na osnovu telesne mase, sa maksimalnom dozvoljenom pojedinačnom dozom od 5000 jedinica (25 mg tenekteplaze).
Kod pacijenata telesne mase 50 kg ili manje potrebno je pažljivo proceniti koristi i rizike od terapije tenekteplazom, budući da su podaci ograničeni.
Zapremina koja je potrebna da bi se dala odgovarajuća ukupna doza može se izračunati prema sledećoj šemi:
| Kategorija kojoj pacijent pripada prema svojoj telesnoj masi (kg) | tenekteplaza (j.) | tenekteplaza (mg) | Odgovarajuća zapremina rekonstituisanog rastvora (mL) |
| <60≥60 do <70 | 30003500 | 15,017,5 | 3,03,5 |
| ≥70 do <80 | 4000 | 20,0 | 4,0 |
| ≥80 do <90 | 4500 | 22,5 | 4,5 |
| ≥90 | 5000 | 25,0 | 5,0 |
| Za detaljne informacije videti odeljak 6.6: Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) | |||
Stariji pacijenti (> 80 godina)
Lek Metalyse treba oprezno primenjivati kod starijih pacijenata (> 80 godina), zbog većeg rizika od krvarenja (videti informacije o krvarenju u odeljku 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Metalyse kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija
Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremenu primenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilna kiselina, tokom prva 24 sata nakon terapije lekom Metalyse nisu dovoljno ispitane. Zato je potrebno izbegavati intravensku primenu heparina ili primenu inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilna kiselina, u prva 24 sata nakon terapije lekom Metalyse zbog povećanog rizika od krvarenja.
Ako je primena heparina potrebna zbog drugih indikacija, doza ne sme preći 10000 internacionalnih jedinica na dan primenjenih subkutano.
Način primene
Rekonstituisani rastvor primenjuje se intravenski, pa se mora primeniti odmah nakon pripreme. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan do blago žuti rastvor.
Potrebnu dozu treba primeniti u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa u trajanju od približno 5 do 10 sekundi.
Bočice tenekteplaze od 40 mg i 50 mg nisu namenjene za primenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na gentamicin (ostatak u tragovima iz procesa proizvodnje).
Osim toga, lek Metalyse je kontraindikovan u sledećim situacijama, jer se terapija tromboliticima povezuje sa povećanim rizikom od krvarenja:
-
značajan poremećaj koagulacije koji je prisutan ili je bio prisutan u prethodnih 6 meseci,
-
pacijenti koji primaju efikasnu terapiju oralnim antikoagulansima (npr. INR >1,3) (videti odeljak 4.4, podnaslov ,,Krvarenje”),
-
intrakranijalno krvarenje, u anamnezi ili suspektno,
-
simptomi koji sugerišu subarahnoidalno krvarenje, čak i kada je CT snimak normalan,
-
težak moždani udar prema kliničkoj proceni (npr. NIHSS > 25) i/ili odgovarajućim „imaging” tehnikama (tehnikama vizuelizacije),
-
akutni ishemijski moždani udar bez onesposobljavajućeg neurološkog deficita ili simptomi koji se brzo povlače pre početka primene injekcije,
-
oštećenje centralnog nervnog sistema u anamnezi (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna hirurška intervencija),
-
poznata hemoragijska dijateza,
-
teška nekontrolisana arterijska hipertenzija,
-
veći operativni zahvat, biopsija parenhimalnog organa ili značajna trauma u prethodna 2 meseca,
-
nedavna povreda glave ili kostiju lobanje,
-
produžena kardiopulmonalna reanimacija (> 2 minuta) u u prethodne 2 nedelje,
-
akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis,
-
akutni pankreatitis,
-
teška disfunkcija jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis,
-
aktivni peptički ulkus,
-
arterijska aneurizma i poznata arterijska/venska malformacija,
-
neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja,
-
simptomi ishemijskog udara koji su započeli više od 4,5 sati pre primene injekcije ili simptomi za koje nije poznato kada su počeli da se javljaju, a moguće je da su se dogodili pre više od 4,5 sati,
-
epileptički napad tokom moždanog udara,
-
primena heparina tokom prethodnih 48 sati, a tromboplastinsko vreme je iznad gornje granice referentnih laboratorijskih vrednosti,
-
pacijenti sa anemnezom moždanog udara koji u isto vreme imaju i dijabetes,
-
moždani udar u prethodna 3 meseca,
-
broj trombocita manji od 100000/mm3,
-
sistolni krvni pritisak > 185 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 110 mmHg ili je potrebno agresivno zbrinjavanje (intravenska farmakoterapija) da bi se krvni pritisak smanjio na te granice,
-
vrednosti glukoze u krvi < 50 mg/dL ili > 400 mg/dL (< 2,8 mM ili > 22,2 mM).
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Trombolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. Lek Metalyse smeju da primenjuju i prate terapiju samo lekari obučeni i iskusni u neurovaskularnom zbrinjavanju i primeni trombolitičke terapije u jedinicama koje omogućavaju praćenje primene. Za potvrdu indikacije za terapiju može se razmotriti primena odgovarajućih dijagnostičkih metoda na daljinu, videti odeljke 4.1 i 4.2.
Krvarenje
Najčešća komplikacija tokom terapije tenekteplazom je krvarenje. Istovremena primena drugih aktivnih supstanci koje utiču na koagulaciju ili funkciju trombocita (npr. heparin) može da doprinese krvarenju, videti odeljke 4.2 i 4.3. S obzirom na to da tokom terapije tenekteplazom dolazi do liziranja fibrina može doći do pojave krvarenja sa mesta nedavne punkcije.
Prema tome, kada se primenjuje trombolitička terapija mora se strogo voditi računa o svim mogućim mestima krvarenja (uključujući mesta uvođenja katetera, mesta arterijske ili venske punkcije, rezove i mesta
punkcije iglom). Tokom terapije tenekteplazom treba izbegavati korišćenje krutih katetera, kao i intramuskularnih injekcija i sve postupke na pacijentima koji nisu neophodni.
Ukoliko dođe do pojave ozbiljnog krvarenja, posebno cerebralne hemoragije, odmah treba obustaviti istovremenu primenu heparina. Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin primenjen u roku od 4 sata pre početka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata koji ne reaguju na primenu ovih konzervativnih mera lečenja, treba razmisliti o mogućoj primeni lekova putem transfuzije. Potrebno je razmotriti primenu transfuzije krioprecipitata, sveže zamrznute plazme i trombocita, uz kliničku i laboratorijsku procenu nakon svake primene. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrednost fibrinogena od 1g/L. Antifibrinolitici su na raspolaganju kao poslednja mogućnost u lečenju.
U sledećim stanjima, rizik primene tenekteplaze može biti povećan i trebalo bi ga proceniti u odnosu na očekivane koristi:
-
nedavna intramuskularna injekcija ili nedavna mala trauma, ubodi u veće krvne sudove ili masaža srca u sklopu reanimacije,
-
stanja sa povećanim rizikom od krvarenja koja nisu navedena u odeljku 4.3,
-
mala telesna masa (<60 kg),
-
pacijenti koji uzimaju oralne antikoagulanse: primena leka Metalyse se može razmotriti kada odgovarajući test(-ovi) pokaže(/-u) da nema klinički relevantne aktivnosti na sistem koagulacije (npr. INR ≤1,3 za antagoniste vitamina K ili kada su drugi relevantni testovi za druge oralne antikoagulanse u odgovarajućim gornjim graničnim vrednostima), videti odeljak 4.3.
Glavna neželjena reakcija tokom terapije akutnog ishemijskog moždanog udara je intracerebralna hemoragija (u do 19 % pacijenata, bez porasta ukupnog morbiditeta ili mortaliteta).
Rizik od intrakranijalne hemoragije kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom može biti povećan uz primenu leka Metalyse.
To se posebno odnosi na sledeće slučajeve:
-
sve situacije u kojima postoji veliki rizik od krvarenja, uključujući one navedene u odeljku 4.3,
-
kad je prošlo previše vremena od poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro pa do početka terapije. Zato se primena leka Metalyse ne sme odložiti,
-
pacijenti koji su prethodno bili na terapiji acetilsalicilnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije, posebno ako je terapija lekom Metalyse odložena,
-
u poređenju sa mlađim pacijentima, stariji pacijenti (stariji od 80 godina) mogu imati nešto slabiji ishod nezavisno od terapije i mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije pri trombolizi. Generalno, odnos koristi i rizika trombolize kod pacijenata starije dobi ostaje pozitivan. Odluku o trombolizi kod pacijenata sa AIMU-om treba doneti na osnovu procene koristi i rizika, individualno, za svakog pojedinačnog pacijenta.
Zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika terapija se ne sme započinjati ukoliko je prošlo više od 4,5 sati od poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a što se uglavnom zasniva na sledećem:
-
pozitivni uticaji terapije smanjuju se s tokom vremena,
-
mortalitet se povećava, posebno kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji acetilsalicilnom kiselinom,
-
povećan je rizik od simptomatskog krvarenja. Praćenje krvnog pritiska
Praćenje krvnog pritiska neophodno je do 24 sata od primene tenekteplaze. Ako je sistolni krvni pritisak
> 180 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 105 mmHg preporučuje se intravenska primena antihipertenziva. Posebne grupe pacijenata sa smanjenim odnosom koristi i rizika
Odnos koristi i rizika smatra se manje povoljnim, ali ipak pozitivnim, kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar ili kod onih sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom.
Kod pacijenata sa moždanim udarom verovatnoća povoljnog ishoda opada tokom vremena od pojave simptoma do trombolitičke terapije, sa povećanjem životnog doba, sa povećanjem težine moždanog udara i povećanjem vrednosti glukoze u krvi na prijemu, dok verovatnoća teške onesposobljenosti i smrti ili simptomatskog intrakranijalnog krvarenja raste nezavisno od terapije.
Cerebralni edem
Reperfuzija područja ishemije može dovesti do nastanka cerebralnog edema u zoni infarkta. Preosetljivost/ponovljena primena
Imunološki posredovane reakcije preosetljivosti u vezi sa primenom leka Metalyse mogu biti prouzrokovane aktivnom supstancom tenekteplazom, gentamicinom (ostatkom iz procesa proizvodnje) ili bilo kojom pomoćnom supstancom, videti odeljke 4.3 i 6.1.
Nakon terapije nije primećeno produženo stvaranje antitela na molekule tenekteplaze. Međutim, ne postoji sistematsko iskustvo sa ponovljenom primenom tenekteplaze.
Postoji i rizik od reakcija preosetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmima.
Najčešća reakcija preosetljivosti prijavljena kod primene leka Metalyse je angioedem. Rizik od angioedema može biti povećan kod indikacije akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istovremene terapije ACE inhibitorima. Pacijente na terapiji lekom Metalyse potrebno je pratiti tokom primene i do 24 sata nakon primene zbog mogućeg razvoja angioedema.
Ako dođe do teške reakcije preosetljivosti (npr. angioedema) mora se hitno započeti odgovarajuća terapija, koje može uključivati i intubaciju.
Pedijatrijska populacija
Podaci o bezbednosti i efikasnosti leka Metalyse kod dece mlađe od 18 godina nisu dostupni. Zato se primena leka Metalyse ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.
Nisu sprovedene formalne studije interakcije leka Metalyse sa ostalim lekovima koji se najčešće primenjuju kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom.
Lekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita
Lekovi koji utiču na koagulaciju ili oni koji menjaju funkciju trombocita mogu da povećaju rizik od krvarenja pre, tokom, ili nakon terapije tenekteplazom, pa ih treba izbegavati tokom prva 24 sata nakon primene tenekteplaze za terapiju akutnog ishemijskog moždanog udara, videti odeljak 4.3.
ACE inhibitori
Istovremena terapija ACE inhibitorima može da poveća rizik of pojave reakcije preosetljivosti, videti odeljak 4.4.
Objavljeni rezultati akademskih randomizovanih ispitivanja u koje je bilo uključeno više od 2000 pacijenata na terapiji tenekteplazom nisu pokazali nikakve klinički značajne interakcije sa drugim lekovima koji se obično primenjuju kod pacijenata sa AIMU-om.
Trudnoća
Podaci o primeni leka Metalyse kod trudnica su ograničeni.
Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima tenekteplaze pokazali su krvarenje sa sekundarnim mortalitetom ženki zbog poznatog farmakološkog dejstva ove aktivne supstance, a u nekoliko slučajeva došlo je do pobačaja i resorpcije fetusa (ovo dejstvo je zabeleženo samo sa primenom ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (videti odeljak 5.3).
Korist od terapije se mora proceniti u odnosu na potencijalni rizik tokom trudnoće. Dojenje
Nije poznato da li se tenekteplaza izlučuje u majčino mleko.
Potreban je oprez kada se lek Metalyse primenjuje kod dojilja, pa je neophodno doneti odluku o tome treba li prekinuti dojenje tokom prva 24 sata nakon primene leka Metalyse.
Plodnost
Ne postoje dostupni podaci kliničkih i pretkliničkih ispitivanja dejstva tenekteplaze (Metalyse) na plodnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Hemoragija je najčešće neželjeno dejstvo u vezi sa primenom tenekteplaze. Prema vrsti krvarenje može biti površinsko, na mestu primene injekcije li unutrašnje, na bilo kom mestu ili telesnoj duplji. Kod pacijenata sa epizodama krvarenja zabeleženi su smrt i trajni invaliditet.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane u nastavku su klasifikovane prema kategorijama učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Osim razvoja neželjene reakcije aritmija nakon reperfuzije kod primene u indikaciji akutnog infarkta miokarda i učestalosti neželjene reakcije intrakranijalnog krvarenja kod primene u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara, nema medicinskog razloga za pretpostavku da je bezbednosni profil leka Metalyse u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara različit od profila u indikaciji akutnog infarkta miokarda.
Tabela 1 prikazuje učestalost neželjenih reakcija.
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Retko | Anafilaktoidna reakcija (uključujući osip, urtikariju, bronhospazam, edem larinksa) |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | Intrakranijalna krvarenja (kao što je cerebralna hemoragija, cerebralni hematom, hemoragijski moždani udar, hemoragijska transformacija moždanog udara, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija) uključujući i prateće simptome kao što su pospanost,afazija, hemipareza, konvulzije |
| Poremećaji oka | |
| Povremeno | Hemoragija oka |
| Kardiološki poremećaji | |
| Retko | Perikardijalna hemoragija |
| Vaskularni poremećaji | |
| Veoma često | Hemoragija |
| Retko | Embolija (trombotična embolizacija) |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često | Epistaksa |
| Retko | Plućna hemoragija |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | Gastrointestinalna hemoragija (kao što je gastrična hemoragija, krvarenje iz čira na želucu, krvarenje iz rektuma, hematemeza, melena, krvarenje u ustima) |
| Povremeno | Retroperitonealna hemoragija (kao što je retroperitonealni hematom) |
| Nepoznato | Mučnina, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Ekhimoza |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često | Urogenitalna hemoragija (kao što je hematurija, hemoragija urinarnogtrakta) |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Često | Krvarenje na mestu primene injekcije, krvarenje na mestu punkcije |
| Ispitivanja | |
| Retko | Snižen krvni pritisak |
| Nepoznato | Povišena telesna temperatura |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Nepoznato | Masna embolija, koja može da dovede do odgovarajućih posledica nazahvaćenim organima |
| Hirurške i medicinske procedure | |
| Nepoznato | Transfuzija |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
U slučaju predoziranja može postojati povećani rizik od krvarenja. Terapija
U slučaju teškog produženog krvarenja, može se razmotriti primena supstitucione terapije (plazma, trombociti), videti odeljak 4.4.
Farmakološki podaci - Metalyse 5000jedinica
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, enzimi
ATC kod: B01AD11
Mehanizam dejstva
Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena koji se dobija iz fiziološkog t-PA modifikacijom proteinske strukture na tri mesta.
Tenekteplaza se vezuje za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno konvertuje plazminogen, koji je vezan u trombu, u plazmin, koji ima sposobnost razgradnje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću specifičnost za fibrin i veću rezistenciju na inaktivaciju svojim endogenim inhibitorom (PAI-1) u poređenju sa fiziološkim t-PA.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon primene tenekteplaze uočeno je da dolazi do dozno zavisne potrošnje alfa2-antiplazmina (inhibitor plazmina u tečnoj fazi) sa posledičnim povećanjem sistemskog stvaranja plazmina. Ovo zapažanje je u skladu sa očekivanim dejstvom aktivacije plazminogena. U komparativnim studijama kod ispitanika kojima je primenjena maksimalna doza tenekteplaze (10000 j., što odgovara dozi od 50 mg) zabeleženo je manje od 15% smanjenja fibrinogena i manje od 25% smanjenja plazminogena, dok je alteplaza dovodila do približno 50% smanjenja vrednosti fibrinogena i plazminogena. Posle 30 dana nije registrovano nikakvo klinički relevantno stvaranje antitela.
Klinička efikasnost i bezbednost
Ispitivanje AcT
Ispitivanje u kome se tenekteplaza upoređivala sa alteplazom (engl. Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bilo je dizajnirano kao pragmatično, prospektivno, randomizovano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje na osnovu registra u kojem je pomoću slepe ocene mera ishoda poređena intravenska primena tenekteplaze sa intravenskom primenom alteplaze, kako bi se dokazalo da tenekteplaza nije inferiorna u odnosu na alteplazu kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom, ako se primeni unutar 4,5 sati od kad je osoba još bila dobro, kod osoba koje zadovoljavaju ostale kriterijume za intravensku trombolizu, prema trenutno važećim smernicama. Primarni ishod ispitivanja je postignut, čime se dokazala neinferiornost tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg (maks. 25 mg) u odnosu na alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg (maks. 90 mg): 296 (36,9 %) od 802 pacijenta u grupi sa tenekteplazom i 266 (34,8 %) od 765 pacijenata u grupi sa alteplazom imalo je rezultat 0 – 1 prema mRS-u (engl. modified Rankin Scale, Rankinova skala
onesposobljenosti nakon moždanog udara) nakon 90-120 dana (neprilagođena razlika rizika 2,1 % [95 % CI
-2,6; 6,9]. Rezultati za modifikovanu populaciju predviđenu za terapiju prema modifikovanoj predviđenoj terapiji (engl. modified intention-to-treat, mITT) i modifikovanu populaciju na terapiji prema planu ispitavanja (engl. modified per-protocol, mPP) bili su slični.
Ključni ishodi bezbednosti bili su simptomatska intracerebralna hemoragija, angioedem usne duplje i jezika i ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija, sve unutar 24 sata od primene trombolitika, zatim 90-dnevni mortalitet bez obzira na uzrok.
Nije bilo značajnih razlika u stopi simptomatske intracerebralne hemoragije unutar 24 sata. Stope intrakranijalne hemoragije otkrivene „imaging” tehnikom (tehnika vizuelizacije) (ocena zaslepljena za simptome i dodeljenu terapiju) nisu pokazale razlike između dve grupe, a stope parenhimalnih hematoma tipa 2 (tj. hematoma koji zahvataju ≥ 30 % infarkta s vidljivim efektom povećanja intrakranijske mase (engl. mass effect)) otkrivenih tehnikom vizuelizacije bile su slične stopama simptomatske intracerebralne hemoragije zabeleženim u ispitivanju. Nije bilo značajnih razlika u stopama 90-dnevnog mortaliteta 90 dana nakon terapije. Angioedem usne duplje i jezika, i periferno krvarenje zbog koga je bila potrebna transfuzija bili su retki i slični u obe grupe (videti tabelu 2).
Tabela 2. Učestalost ključnih ishoda bezbednosti u grupi sa tenekteplazom i grupi sa alteplazom
| Grupa sa tenekteplazom | Grupa sa alteplazom | Razlika rizika (95 % CI) | |
| Simptomatska intracerebralnahemoragija unutar 24 sata | 27/800 (3,4 %) | 24/763 (3,2 %) | 0,2 (-1,5 do2,0) |
| Intrakranijalna hemoragija otkrivena„imaging” tehnikom (tehnika vizuelizacije) | 154/800 (19,3 %) | 157/763 (20,6 %) | -1,3 (-5,3 do2,6) |
| Ekstrakranijalno krvarenje zbog kojegje bila potrebna transfuzija | 6/800 (0,8 %) | 6/763 (0,8 %) | 0,0 (-0,9 do0,8) |
| Smrt unutar 90 dana od randomizacije(n = 1554) | 122/796 (15,3 %) | 117/758 (15,4 %) | -0,1 (-3,7 do3,5) |
| Angioedem usne duplje i jezika | 9/800 (1,1 %) | 9/763 (1,2 %) | -0,1 (-1,1 do1,0) |
| Parenhimalni hematom tipa 2 (hematom koji zahvata ≥ 30 % infarktasa vidljivim efektom povećanja intrakranijske mase) | 21/800 (2,6 %) | 18/763 (2,4 %) | 0,3 (-1,3 do1,8) |
Ispitivanje EXTEND-IA TNK
Ispitivanje EXTEND-IA TNK dizajnirano je za procenu neinferiornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu u postizanju reperfuzije pri početnom angiogramu kada se primeni unutar 4,5 sati od nastupa ishemijskog moždanog udara kod pacijenata kod kojih je planiran endovaskularni zahvat.
Pacijenti sa ishemijskim moždanim udarom, kod kojih je bila prisutna okluzija unutrašnje karotidne, bazilarne ili srednje cerebralne arterije i koji su bili pogodni za izvođenje trombektomije, randomizovani su na one koji primaju tenekteplazu u dozi od 0,25 mg/kg ili alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg unutar 4,5 sati od nastupa simptoma. U svakoj terapijskoj grupi bio je 101 pacijent. Primarna mera ishoda bila je reperfuzija više od 50 % zahvaćenog ishemijskog područja ili odsustvo ugruška koji bi se mogao ukloniti u vreme početne angiografske procene. Ispitivana je neinferiornost tenekteplaze, a zatim superiornost.
Primarni ishod postignut je kod 22 % pacijenta na terapiji tenekteplazom i kod 10 % pacijenata na terapiji
alteplazom (razlika incidence 12 %; 95 % CI 2; 21; odnos incidence 2,2; 95 % CI 1,1; 4,4).
Sekundarne mere ishoda uključivale su rezultat mRS-a nakon 90 dana. Udeo rezultata mRS-a 0 - 1 nakon 90 dana bio je 51 % u grupi sa tenekteplazom, a 43 % u grupi sa alteplazom (prilagođeni odnos incidence 1,2; 95 % CI 0,9 do 1,6).
Simptomatska intrakranijalna hemoragija pojavila se kod 1 % pacijenata u obe grupe. Bilo je 10 smrtnih slučajeva (10 %) u grupi sa tenekteplazom i 18 (18 %) u grupi sa alteplazom, što nije bilo značajno prema unapred definisanoj logističkoj regresijskoj analizi. Većina smrtnih slučajeva bila je povezana sa progresijom velikog moždanog udara (njih 9 u grupi sa tenekteplazom i 14 u grupi sa alteplazom). Profil bezbednosti tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg bio je sličan profilu bezbednosti alteplaze u dozi od 0,9 mg/kg.
U nekoliko neintervencijskih ispitivanja upoređena je primena tenekteplaze (0,25 mg/kg) sa primenom alteplaze (0,9 mg/kg) kod AIMU-a sa okluzijom velikih krvnih sudova ili bez nje, unutar 4,5 sati od nastupa simptoma.
U tim opservacijskim ispitivanjima koja su uključivala ukupno > 2900 pacijenata sa AIMU-om (iz ispitivanja u kojima je više od 100 pacijenata na terapiji tenekteplazom) prijavljene su prilagođene (ili uparene prema sklonosti, engl. propensity score matched) procene i konzistentan sličan profil bezbednosti i efikasnosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu.
Resorpcija i distribucija
Tenekteplaza je jedan rekombinantni protein koji aktivira plazminogen i koji se primenjuje intravenskim putem. Nakon intravenske primene bolusa od 30 mg tenekteplaze kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, inicijalno procenjene koncentracije tenekteplaze u plazmi iznosile su 6,45 ± 3,60 mikrograma/mL (srednja vrednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja vrednost ± SD) ukupne vrednosti PIK-a nakon primene doza u rasponu od 5 do 50 mg.
Podaci o distribuciji u tkivima dobijeni su iz ispitivanja sa radioaktivno obeleženom tenekteplazom kod pacova. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira bila je jetra. Nije poznato da li se i u kojoj meri tenekteplaza vezuje za proteine plazme kod ljudi. Srednje vreme zadržavanja (engl. mean residence time, MRT) u telu je približno 1 sat, a srednja vrednost (± SD) volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) kretala se od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.
Biotransformacija
Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije tako što se vezuje za specifične receptore u jetri posle čega sledi katabolizam u male peptide. Međutim, vezivanje za receptore jetre je smanjeno u poređenju sa fiziološkim t- PA, što dovodi do produženog poluživota leka.
Eliminacija
Nakon primene samo jedne intravenske bolus injekcije tenekteplaze pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze ispoljava bifaznu eliminaciju iz plazme. Nema dozne zavisnosti klirensa tenekteplaze kada se ovaj lek primenjuje u terapijskom rasponu doza.
Inicijalno, dominantno poluvreme eliminacije je 24 ± 5,5 (srednja vrednost +/- SD) min, što je pet puta duže od fiziološkog t-PA. Terminalno poluvreme eliminacije iznosi 129 ± 87 min, a plazma klirens je 119 ± 49 mL/min.
Sa povećanjem telesne mase dolazi i do umerenog povećanja klirensa tenekteplaze, dok kod pacijenata starijeg životnog doba dolazi i do neznatnog smanjenja klirensa. Po pravilu, kod žena klirens je manji nego kod muškaraca, ali se ovo može opisati i time što je generalno u proseku telesna masa manja kod žena.
Linearnost/nelinearnost
Analiza linearnosti doze na osnovu PIK-a pokazala je da tenekteplaza ispoljava nelinearnu farmakokinetiku u ispitivanom rasponu doza tj. od 5 mg do 50 mg.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
S obzirom na to da se tenekteplaza eliminiše putem jetre, ne očekuje se da će poremećaj funkcija bubrega da utiče na farmakokinetiku ovog leka. Ovo podržavaju i podaci dobijeni na životinjama. Međutim, dejstvo poremećaja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku tenekteplaze kod ljudi nije posebno ispitivano. Zbog toga nema nikakvih smernica za prilagođavanje doze tenekteplaze kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.
Farmaceutski podaci - Metalyse 5000jedinica
Arginin;
Fosforna kiselina; koncentrovana; Polisorbat 20;
Ostaci u tragovima iz procesa proizvodnje: gentamicin.
Rok upotrebe neotvorenog leka:
3 godine
Rekonstituisani rastvor:
Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primeni je 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 8 sati na 30 °C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok trajanja i uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora predstavljaju odgovornost korisnika, a normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Čuvati na temperaturi do 30 °C. Kontejner čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica od 10 mL, sa obloženim (B2-44) sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom s poklopcem, napunjena praškom za rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 25 mg tenekteplaze.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa liofiliziranim praškom i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Metalyse treba rekonstituisati dodavanjem 5 mL sterilne vode za injekcije u bočicu sa praškom za rastvor za injekciju pomoću igle i šprica (nije dostupno u pakovanju leka).
-
Uklonite poklopac sa aluminijumskim prstenom bočice.
-
Napunite špric sa 5 mL sterilne vode za injekcije i iglom probijte čep bočice u sredini.
-
Dodajte svu sterilnu vodu za injekcije u bočicu polako potiskujući klipa šprica prema dole da bi se izbeglo stvaranje pene.
-
Ostavite špric pričvršćen na bočici i rekonstituišite blagim pokretima.
-
Rekonstituisani rastvor za injekciju je bezbojan do bledožut, bistar rastvor. Samo bistar rastvor bez čestica se sme primeniti.
-
Neposredno pre primene, okrenite bočicu naopako sa pričvršćenim špricem tako da špric bude ispod bočice.
-
Prenesite odgovarajuću zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Metalyse u špric na osnovu telesne mase pacijenta.
Kategorija kojoj pacijent pripada prema svojoj telesnoj masi (kg) Volumen rekonstituisanog rastvora (mL) Tenekteplaza (j.) Tenekteplaza (mg) <60≥60 do <70 3,03,5 30003500 15,017,5 ≥70 do <80 4,0 4000 20,0 ≥80 do <90 4,5 4500 22,5 ≥90 5,0 5000 25,0 -
Već postojeći intravenski put može se primenjivati samo za primenu leka Metalysea u rastvoru natrijum- hlorida od 9 mg/mL (0,9 %). Rastvoru za injekciju ne smeju se dodavati nikakvi drugi lekovi.
-
Lek Metalyse treba primenjivati pacijentima intravenski u trajanju od 5 do 10 sekundi. Ne sme se primenjivati u liniji koja sadrži glukozu, jer lek Metalyse nije kompatibilan sa rastvorom glukoze.
-
U cilju pravilne isporuke, linija se mora isprati nakon injekcije leka Metalyse.
-
Neupotrebljen rekonstituisan rastvor se mora odložiti.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.