Isturisa® 1mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Isturisa 1mg
Lek Isturisa je indikovan za terapiju endogenog Kušingovog sindroma kod odraslih pacijenata.
Lečenje treba da započne i prati lekar sa iskustvom u endokrinologiji ili internoj medicini sa pristupom odgovarajućoj opremi za praćenje biohemijskih odgovora, jer se doza mora prilagoditi prema terapijskim potrebama pacijenta, na osnovu normalizacije koncentracije kortizola.
Doziranje
Preporučena početna doza osilodrostata je 2 mg dva puta dnevno. Za pacijente azijskog porekla preporučuje se smanjena početna doza od 1 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.2).
Doza se može postepeno povećavati (u početku za 1 ili 2 mg) u zavisnosti od individualnog odgovora i podnošljivosti od strane pacijenta, sa ciljem da se postignu uobičajene vrednosti kortizola. Preporučuje se praćenje vrednosti kortizola (npr. slobodni kortizol u 24-satnom urinu, kortizol u serumu/plazmi) svake 1-2 nedelje dok se ne postigne odgovarajući klinički odgovor. Nakon toga, manje učestalo praćenje može se razmotriti ako je klinički indikovano, osim ako postoje razlozi za dodatno praćenje (videti odeljke 4.4 i 4.5). Doza se ne sme povećavati češće od jednom na svake 1-2 nedelje, a povećanje se mora zasnivati na rezultatima analiza kortizola i individualnom kliničkom odgovoru.
Potrebno je smanjiti dozu osilodrostata ili privremeno prekinuti terapiju ako su vrednosti kortizola ispod donje granice normalnih vrednosti ili ako dođe do naglog smanjenja vrednosti kortizola do donjeg dela raspona normalnih vrednosti, ili ako pacijent ima znakove ili simptome koji ukazuju na hipokortizolizam (videti odeljak 4.4). Nakon povlačenja simptoma terapija se može nastaviti manjom dozom leka Isturisa, pod uslovom da su vrednosti kortizola iznad donje granice normale bez substitucione terapije glukokortikoidima. Lečenje drugih neželjenih dejstava na koje se sumnja u bilo kom trenutku tokom terapije može takođe zahtevati privremeno smanjenje doze ili privremeni prekid terapije.
Uobičajena doza održavanja u kliničkim ispitivanjima varirala je između 2 i 7 mg dva puta dnevno. Maksimalna preporučena doza leka Isturisa je 30 mg dva puta dnevno.
Ako pacijent propusti dozu, treba da uzme sledeću dozu kada je predviđena prema rasporedu doziranja; sledeća doza ne sme se udvostručiti.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti 65 i više godina. Ipak, informacije o primeni osilodrostata u ovoj populaciji su ograničene, pa se preporučuje oprez prilikom primene leka Isturisa u ovoj starosnoj grupi.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Koncentracije slobodnog kortizola u urinu (engl. urinary free cortisol, UFC) treba tumačiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega zbog smanjenog izlučivanja UFC-a. Kod ovih pacijenata treba razmotriti alternativne metode za praćenje kortizola.
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), preporučena početna doza je 1 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), preporučena početna doza je 1 mg jednom dnevno uveče, sa mogućnošću povećanja doze do 1 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.2).
Podaci o primeni leka Isturisa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Tokom titracije doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre možda će biti potrebno učestalije praćenje funkcije nadbubrežne žlezde.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Isturisa kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Oralna primena.
Lek Isturisa se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Hipokortizolizam
Inhibicija sinteze kortizola osilodrostatom dovela je do događaja povezanih sa hipokortizolizmom, kao što je sindrom obustave kortizola (simptomatsko smanjenje vrednosti kortizola, ali ipak iznad donje granice opsega normalnih vrednosti) i adrenalna insuficijencija (vrednosti kortizola ispod opsega normalnih vrednosti).
Vrednosti kortizola je potrebno pratiti u redovnim intervalima (videti odeljak 4.2), jer se događaji povezani sa hipokortizolizmom mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije kao i nakon obustave terapije. Preporučuje se dodatno praćenje, posebno tokom stanja pojačane potrebe za kortizolom, kao što su fizički ili psihički stres, ili tokom promena u istovremeno primenjivanim lekovima koji mogu uticati na izloženost osilodrostatu (videti odeljak 4.5). Preporučuje se korišćenje laboratorijskih metoda koje ne pokazuju značajnu unakrsnu reakciju sa prekursorima kortizola, poput 11-deoksikortizola, koji se mogu povećati tokom terapije osilodrostatom.
Pacijenti treba da obrate pažnju na znakove i simptome povezane sa hipokortizolizmom (npr. mučnina, povraćanje, umor, bol u stomaku, gubitak apetita i vrtoglavica).
Simptomatske pacijente je potrebno pratiti zbog hipotenzije, hiponatremije, hiperkalemije i/ili hipoglikemije. Ako postoji sumnja na hipokortizolizam, potrebno je izmeriti vrednosti kortizola i razmotriti privremeno smanjenje doze ili prekid terapije osilodrostatom. Nakon prekida terapije osilodrostatom, supresija kortizola može trajati mesecima, bez obzira na primenjenu dozu osilodrostata, i može zahtevati dodatno praćenje. Ukoliko je potrebno, treba započeti supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Nakon povlačenja simptoma može se nastaviti terapija manjom dozom leka Isturisa, pod uslovom da su vrednosti kortizola iznad donje granice normalnih vrednosti u odsustvu supstitucione terapije glukokortikoidima.
Produženje QTc intervala
U detaljnom ispitivanju QT intervala, osilodrostat je bio povezan sa dozno zavisnim produženjem QT intervala (srednja najveća procenjena vrednost produženja QTcF povećana je za +5,3 ms pri najvećoj preporučenoj dozi od 30 mg), što može uzrokovati srčane aritmije (videti odeljak 5.1). U kliničkim ispitivanjima prijavljene su neželjene reakcije produženja QT intervala i klinički značajni EKG nalazi.
Potrebno je uraditi elektrokardiogram (EKG) pre početka terapije lekom Isturisa, tokom jedne nedelje nakon početka terapije, a zatim kako je klinički indikovano. Ako je QTc interval duži od 480 ms pre ili tokom terapije, preporučuje se savetovanje sa kardiologom. Možda će biti potrebno privremeno smanjenje doze ili prekid primene leka.
Hipokalemiju, hipokalcemiju ili hipomagnezemiju potrebno je korigovati pre primene leka Isturisa i periodično pratiti koncentracije elektrolita tokom trajanja terapije.
Lek Isturisa treba koristiti sa oprezom i pažljivo proceniti odnos koristi i rizika kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala kao što su:
-
kongenitalni sindrom dugog QT intervala,
-
značajna kardiovaskularna bolest (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, nedavni infarkt miokarda, nestabilnu anginu, dugotrajniju ventrikularnu tahikardiju, srčani blok visokog stepena i klinički značajne bradiaritmije), i
-
istovremena primena lekova za koje je poznato da produžuju QT interval (videti odeljak 4.5).
Ako se lek Isturisa koristi kod pacijenata sa ovim faktorima rizika, preporučuje se češće praćenje EKG-a. Rast kortikotropnog tumora
Treba razmotriti obustavu terapije osilodrostatom kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije invazivnost kortikotropnog tumora potvrđena MR-om.
Istovremena primena sa snažnim inhibitorima i induktorima enzima
Preporučuje se oprez i pažljivije praćenje ako se tokom terapije osilodrostatom uvodi ili obustavlja primena lekova koji snažno inhibiraju ili indukuju više enzima (videti odeljak 4.5), jer oni mogu uticati na izloženost osilodrostatu i mogu dovesti do rizika od neželjenih efekata (zbog potencijalnog povećanja izloženosti) ili smanjene efikasnosti (zbog potencijalnog smanjenja izloženosti).
Žene u reproduktivnom periodu
Lek Isturisa može naškoditi fetusu. Potrebno je proveriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu pre početka terapije lekom Isturisa i obavestiti te pacijentkinje o potencijalnom riziku za fetus kao i o potrebi korišćenja efikasne kontracepcije tokom terapije i najmanje nedelju dana nakon prekida terapije (videti odeljak 4.6).
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj suštinski je ,,bez natrijuma”.
Potencijalne farmakodinamske interakcije
Istovremena primena osilodrostata sa drugim terapijama za koje je poznato da utiču na QT interval može dovesti do produženja QT intervala kod pacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma (videti odeljke 4.4 i 5.1). Potrebno je razmotriti period gubitka dejstva leka (washout period) prilikom prelaska sa drugih lekova za koje je poznato da utiču na QT interval, poput pasireotida ili ketokonazola.
Dejstva drugih lekova na farmakokinetiku osilodrostata
Potencijal za kliničke interakcije sa drugim lekovima (engl. drug-drug interactions, DDI) uz istovremenu primenu lekova koji inhibiraju transportere ili pojedine CYP ili UGT enzime je mali (videti odeljak 5.2).
Snažni inhibitori enzima
Preporučuje se oprez kod uvođenja ili obustave istovremeno primenjivanih lekova koji snažno inhibiraju više enzima za vreme terapije osilodrostatom (videti odeljak 4.4).
Snažni induktori enzima
Preporučuje se oprez kod uvođenja ili obustave istovremeno primenjivanih lekova koji snažno indukuju više enzima (npr. rifampicin) tokom terapije osilodrostatom (videti odeljak 4.4).
Efekat osilodrostata na farmakokinetiku drugih lekova
Generalno se preporučuje oprez kod istovremene primene osilodrostata sa osetljivim supstratima enzima ili transportera koji imaju uski terapijski indeks, jer osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 mogu inhibirati i/ili indukovati više enzima i transportera. Dostupni podaci o interakcijama su sažeti u nastavku (videti takođe odeljak 5.2).
Klinička ispitivanja
U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca (n=20) u kojem je korišćena jednokratna doza od 50 mg osilodrostata i probni koktel lekova, utvrđeno je da je osilodrostat blagi inhibitor CYP2D6 i CYP3A4/5, blagi do umereni inhibitor CYP2C19 i umereni inhibitor CYP1A2.
-
CYP2D6 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,5 za dekstrometorfan (CYP2D6 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam.
-
CYP3A4 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,5 za midazolam (CYP3A4 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam.
-
CYP2C19 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,9 za omeprazol (CYP2C19 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam. Međutim, uočen je in vitro signal vremenski zavisne inhibicije, stoga su posledice nakon ponovljenog doziranja nejasne. Osilodrostat treba koristiti sa oprezom prilikom istovremene primene sa osetljivim CYP2C19 supstratima sa uskim terapijskim indeksom.
-
CYP1A2 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 2,5 za kofein (CYP1A2 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam. Međutim, uočen je in vitro signal indukcije CYP1A2, stoga su posledice nakon ponovljenog doziranja nejasne. Osilodrostat treba koristiti sa oprezom prilikom istovremene primene sa osetljivim CYP1A2 supstratima sa uskim terapijskim indeksom kao što su teofilin i tizanidin.
U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca (n=24), osilodrostat (30 mg dva puta dnevno tokom 7 dana pre istovremene primene sa kombinovanim oralnim kontraceptivom koji sadrži 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela, te nastavljeno još 5 dana) nije imao klinički značajan uticaj na vrednosti PIK i Cmax etinilestradiola u serumu (odnos geometrijske srednje vrednosti: 1,03, odnosno 0,88) i PIK levonorgestrela (odnos geometrijske srednje vrednosti: 1,02). Cmax levonorgestrela blago je pao izvan opsega prihvatanja bioekvivalencije (odnos geometrijske srednje vrednosti: 0,86; 90% interval pouzdanosti: 0,737- 1,00). Efekti dužeg perioda indukcije i interakcija sa drugim hormonskim kontraceptivima nisu ispitivani (videti takođe odeljke 4.4 i 4.6).
In vitro podaci
In vitro podaci za osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 ukazuju na potencijal i za inhibiciju i za indukciju CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5, potencijal za CYP2C19 vremenski zavisnu inhibiciju te inhibicijski potencijal za CYP2E1 i UGT1A1. Ne može se isključiti mogućnost da osilodrostat može uticati na izloženost osetljivim supstratima za ove enzime.
In vitro podaci za osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 ukazuju na inhibitorni potencijal za OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Ne može se isključiti uticaj osilodrostata na izloženost osetljivim supstratima za ove transportere.
Žene u reproduktivnom periodu
Na osnovu pretkliničkih podataka, osilodrostat može naštetiti fetusu kada se daje trudnici. Preporučuje se testiranje na trudnoću kod žena u reproduktivnom periodu pre početka terapije. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i najmanje jednu nedelju nakon terapije. U slučaju korišćenja hormonskih kontraceptiva, osim oralnih kombinacija etinilestradiola i levonorgestrela, preporučuje se dodatna barijerna metoda kontracepcije (videti odeljak 4.5). Lek Isturisa ne treba primenjivati kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontraceptivne mere.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni osilodrostata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena leka Isturisa tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se osilodrostat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Isturisa i još najmanje jednu nedelju nakon terapije.
Plodnost
Ne postoje podaci o dejstvu osilodrostata na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte na menstrualni ciklus i smanjenje plodnosti kod ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Lek Isturisa ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguće simptome kao što su vrtoglavica i umor (videti odeljak 4.8) i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ili mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.
Sažetak bezbedonosnog profila
Ukupno 210 pacijenata sa Kušingovom bolešću lečeno je osilodrostatom u pivotalnim studijama III faze. Najčešće (incidenca ≥ 10%) neželjene reakcije prijavljene u pivotalnim studijama III faze (C2301 i C2302) sa lekom Isturisa bile su adrenalna insuficijencija (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), umor, edem, povraćanje, mučnina, smanjen apetit, glavobolja, vrtoglavica, hipotenzija, artralgija, mijalgija, tahikardija i povećana vrednost testosterona u krvi.
Bezbedonosni profil leka Isturisa bio je generalno ujednačen kod svih vrsta Kušingovog sindroma ispitivanih u kliničkim studijama.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva (Tabela 1) su navedena prema MedDRA klasama sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najčešćih. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem redu prema ozbiljnosti. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000).
Tabela 1. Neželjena dejstva leka
| Klasa sistema organa | Kategorija učestalosti | Preporučeni pojam* |
| Endokrini poremećaji | veoma često | adrenalna insuficijencija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | hipokalemija, smanjen apetit |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | vrtoglavica, glavobolja |
| često | sinkopa | |
| Kardiološki poremećaji | veoma često | tahikardija |
| Vaskularni poremećaji | veoma često | hipotenzija |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | povraćanje, mučnina, dijareja, abdominalni bol |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | veoma često | osip, hirzutizam**, akne** |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | mijalgija, artralgija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | veoma često | umor, edem |
| često | slabost | |
| Ispitivanja | veoma često | Povećana vrednost testosterona u krvi**, povećana vrednost kortikotropina u krvi |
| često | produženi QT interval na elektrokardiogramu, povećana vrednost transaminaza | |
| * Neki pojmovi označavaju zbirni pojam dva ili više preporučenih pojmova iz MedDRA koji su se smatrali klinički sličnima. Pojam "adrenalna insuficijencija" obuhvata pojmove: nedostatak glukokortikoida, akutna adrenokortikalna insuficijencija, sindrom obustave steroida, smanjena vrednost slobodnog kortizola u urinu, smanjena vrednost kortizola.** Zabeleženo kod pacijenata ženskog pola. | ||
Opis odabranih neželjenih dejstava
Inhibicija CYP11B1 osilodrostatom povezana je sa nakupljanjem prekursora adrenalnih steroida i povećanjem vrednosti testosterona. U kliničkom ispitivanju osilodrostata, srednje vrednosti testosterona kod pacijenata ženskog pola povećale su se od vrednosti koje su bile blizu gornje granice normalnih vrednosti na početku do vrednosti iznad gornje granice raspona normalnih vrednosti. Povećane vrednosti su se povukle nakon prestanka terapije. Povećanje vrednosti testosterona bilo je povezano sa blagim do umerenim slučajevima hirzutizma ili akni u podgrupi pacijenata.
Vrednosti ACTH-a veće od desetostruke vrednosti gornje granice raspona normalnih vrednosti uočene su kod nekih pacijenata sa Kušingovom bolešću na terapiji osilodrostatom u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) i mogle bi biti povezane sa vrednostima kortizola ispod donje granice normalnih vrednosti.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje može dovesti do teškog hipokortizolizma. Znaci i simptomi koji ukazuju na hipokortizolizam mogu uključivati mučninu, povraćanje, umor, nizak krvni pritisak, bol u stomaku, gubitak apetita, vrtoglavicu i sinkopu.
U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti terapiju lekom Isturisa, proveriti vrednosti kortizola i po potrebi započeti supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Može biti potrebno pažljivo praćenje pacijenta, uključujući nadzor QT intervala, krvnog pritiska, glukoze, tečnosti i ravnoteže elektrolita, dok njegovo stanje ne postane stabilno.
Farmakološki podaci - Isturisa 1mg
Farmakoterapijska grupa: antikortikosteroidi ATC šifra: H02CA02
Mehanizam dejstva
Osilodrostat je inhibitor sinteze kortizola. On snažno inhibira 11-beta-hidroksilazu (CYP11B1), enzim koji je odgovoran za završnu fazu biosinteze kortizola u nadbubrežnoj žlezdi.
Inhibicija CYP11B1 povezana je sa nakupljanjem prekursora poput 11-deoksikortizola i ubrzavanjem biosinteze hormona nadbubrežne žlezde uključujući androgene. Kod Kušingove bolesti, smanjenje koncentracije kortizola u plazmi takođe podstiče sekreciju ACTH putem mehanizma povratne sprege koji ubrzava biosintezu steroida (videti odeljak 4.8).
Farmakodinamsko dejstvo
U temeljnom ispitivanju QT intervala (n=86 muških i ženskih zdravih dobrovoljaca) sa osilodrostatom, najveće razlike u trajanju QTcF intervala u odnosu na placebo iznosile su 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) pri dozi od 10 mg i 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) pri supraterapijskoj dozi od 150 mg. Na osnovu interpolacije ovih rezultata procenjuje se da srednja vrednost maksimalnog produženja pri najvećoj preporučenoj dozi od 30 mg iznosi +5,3 ms.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost osilodrostata kod pacijenata sa endogenim Kušingovim sindromom kod odraslih procenjene su u dve multicentrične studije faze III (studija C2301 i C2302).
Studija C2301 je randomizovana studija obustave (RW), a studija C2302 je dvostruko slepa, randomizovana studija osilodrostata u odnosu na placebo.
Studija C2301
Studija C2301 se sastojala od 26-nedeljnog otvorenog perioda terapije osilodrostatom sa jednom grupom, nakon čega je usledio 8-nedeljni period dvostruko slepe randomizovane obustave u kojem su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili osilodrostat ili placebo, a zatim naknadni 14-nedeljni otvoreni period terapije osilodrostatom. Pacijenti koji su održali kliničku korist od osilodrostata mogli su da nastave u dugoročnom produženom periodu dok poslednji pacijent ne dostigne 72. nedelju, kako bi se prikupili dodatni podaci o efikasnosti i bezbednosti.
Kriterijumi podobnosti uključivali su Kušingovu bolest (sa potvrđenim prekomernim lučenjem adrenokortikotropnog hormona iz hipofize) i srednju vrednost slobodnog kortizola u urinu (engl. mean urinary free cortisol, mUFC, dobijen iz tri prikupljanja 24-satnog urina) veću od od 1,5-struke vrednosti gornje granice normalnih vrednosti (GGN) tokom skrininga.
Uključeno je ukupno 137 odraslih pacijenata. Prosečna starost ispitanika bila je 41,2 godine, pri čemu su žene činile 77% ukupnog broja pacijenata. Sedam pacijenata imalo je 65 ili više godina. Prethodna terapija uključivala je operaciju hipofize kod 88% pacijenata i prethodnu medikamentoznu terapiju kod 75% pacijenata. Srednja vrednost i medijana mUFC-a na početku ispitivanja iznosili su 1006,0 nanomol/24 h (7 x GGN), i 476,4 nanomol/24 h (3 x GGN) redom, (GGN: 138 nanomol/24 h). Komorbiditeti su na početku uključivali hipertenziju (67,9% pacijenata), gojaznost (29,9%), šećernu bolest (21,9%) i osteoporozu (27,7%).
Pacijenti su započeli terapiju osilodrostatom u početnoj dozi od 2 mg dva puta dnevno, a doza je mogla biti postepeno povećavana u zavisnosti od individualnog odgovora i podnošljivosti tokom prvih 12 nedelja.
Pacijenti koji nisu imali daljih povećanja doze tokom sledećih 12 nedelja i koji su imali mUFC ≤GGN u 24. nedelji bili su randomizovani u odnosu 1:1 u 26. nedelji da primaju osilodrostat ili odgovarajući placebo tokom 8 nedelja (dvostruko slepo randomizovani period obustave), nakon čega je usledila otvorena primena osilodrostata u nastavku ispitivanja. U 26. nedelji je randomizovan 71 pacijent u odnosu 1:1 da nastavi primenu osilodrostata (n=36) ili da pređe na placebo (n=35). Pacijenti koji nisu bili prikladni za randomizaciju u 24. nedelji (n=47) nastavili su otvorenu terapiju osilodrostatom. Devetnaest pacijenata je prekinulo lečenje pre 26. nedelje. 113 pacijenata je završilo 48. nedelju, a 106 pacijenata je ušlo u produženu fazu. Dodatnih 8 pacijenata je prekinulo lečenje između 48. i 72. nedelje.
Primarni cilj bio je uporediti procenat pacijenata koji su imali potpuni odgovor u 34. nedelji (kraj randomizovanog perioda obustave od 8 nedelja) između pacijenata randomizovanih na nastavak aktivne terapije i placeba. Kao primarni parametar praćenja, potpuni odgovor bio je definisan kao vrednost mUFC- a≤GGN u 34. nedelji. Pacijenti čija je doza povećana tokom randomizovanog perioda obustave ili koji su prekinuli randomizovanu terapiju smatrani su pacijentima bez postignutog odgovora. Ključni sekundarni parametar praćenja bila je stopa potpunog odgovora u 24. nedelji. Pacijenti sa povećanjima doze između 12. i
24. nedelje i pacijenti bez važeće procene mUFC-a u 24. nedelji računali su se kao pacijenti bez odgovora za ključni sekundarni parametar praćenja.
Rezultati
Ispitivanje C2301 je ispunilo primarni i ključni sekundarni parametar praćenja (Tabela 2).
Medijana nivoa mUFC-a smanjila se u 12. nedelji na 62,5 nanomol/24 h (promena -84,1% u odnosu na početnu vrednost, n=125), u 24. nedelji na 75,5 nanomol/24 h (-82,3%, n=125) te u 48. nedelji na 63,3 nanomol/24 h (-87,9%, n=108) i u 72. nedelji na 64 nanomol/24h (-86,6%, n=96).
Mediana vremena do prvog normalnog mUFC-a sa eskalacijom doze korišćenom u studiji je bila 41 dan.
Tabela 2. Ključni rezultati: Ispitivanje faze III kod pacijenata sa Kušingovom bolešću (ispitivanje C2301)
| Osilodrostat n=36 | Placebo n=34 | ||
| Primarni parametar praćenja: Udeo pacijenata sa odgovorom na kraju randomizovanog perioda obustave (34. nedelja) n (%) (95% CI) | 31 (86,1)(70,5; 95,3) | 10 (29,4)(15,1; 47,5) | |
| Razlika u stopama odgovora (odds ratio): osilodrostat u odnosu na placebo | 13,7 (3,7; 53,4)2-strana p-vrednost <0,001 | ||
| Sekundarni parametri praćenja: | Svi pacijenti N=137 | ||
| Ključni sekundarni parametri praćenja: Udeo pacijenata sa mUFC ≤GGN u 24. nedelji i bez povećanja doze nakon 12. nedelje (95% CI) | 72 (52,6 %)(43,9; 61,1) | ||
| Stopa potpunog odgovora za mUFC (mUFC ≤GGN) u 48. nedelji | 91 (66,4%) (57,9; 74,3) | ||
| Stopa potpunog odgovora za mUFC (mUFC ≤GGN) u 72. nedelji | 86 (62,8%) (54,1, 70,9) | ||
| mUFC: srednja vrednost slobodnog kortizola u urinu; GGN: gornja granica normalnih vrednosti; CI: interval pouzdanosti; odgovor: mUFC ≤GGN. | |||
Primećena su poboljšanja kardiovaskularnih i metaboličkih parametara (Tabela 3), a 85,6% pacijenata sa dostupnim procenama pokazalo je poboljšanje u najmanje jednom fizičkom parametru Kušingove bolesti u
48. nedelji. Tokom dužeg praćenja, poboljšanja kardiovaskularnih i metaboličkih parametara i fizičkih karakteristika Kušingove bolesti su se održala.
Tabela 3. Kardiovaskularni i metabolički parametri
| Početak | 24. nedelja | 48. nedelja | |
| Sistolni krvni pritisak (mmHg) | 132,2 | 124,9 (-4,1%) | 121,7 (-6,8%) |
| Dijastolni krvni pritisak (mmHg) | 85,3 | 81,0 (-3,8%) | 78,9 (-6,6%) |
| Telesna masa (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0%) | 75,5 (-4,6%) |
| Obim struka (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6%) | 97,4 (-4,2%) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6%) | 5,6 (-5,4%) |
Terapija osilodrostatom takođe je dovela do poboljšanja ishoda koje su procenjivali sami pacijenti. Primećena su poboljšanja iznad utvrđene minimalne važne razlike (engl. minimal important difference, MID) u rezultatima za kvalitet života uz Kušingovu bolest (ukupni rezultat, potkategorija za fizičke probleme i potkategorija za psihosocijalne probleme) i u rezultatima za EQ-5D indeks korisnosti i BDI-II (depresija) u odnosu na početnu vrednost. Srednja vrednost ukupnog rezultata za kvalitet života uz Kušingovu bolest poboljšala se sa 42,2 na početku na 58,2 (+14,0; promena +52,3% u odnosu na početak) u 48. nedelji. Poboljšanja primećena tokom početne faze održana su i tokom produžene faze.
Studija C2302
Studija C2302 je koristila dvostruko slepi, placebo kontrolisani dizajn kod 74 odrasla pacijenta (od kojih je 73 lečeno) sa Kušingovom bolešću. Studija se sastojala od osnovne faze od 12 nedelja dvostruko slepog, placebo kontrolisanog perioda, nakon čega je usledio 36-nedeljni period otvorene terapije osilodrostatom.
Kriterijumi podobnosti uključivali su prosečnu vrednost slobodnog kortizola u urinu ((mUFC), izvedenu iz tri 24-satna sakupljanja urina) više od 1,3 puta veću od gornje granice normalnih vrednosti (GGN=138 nanomol/24h) prilikom skrininga i potvrdu hipofiznog izvora viška ACTH.
Prosečna starost uključenih pacijenata bila je 41,2 godine, a 84% njih su bile ženskog pola. Ukupno, 87,7% je podvrgnuto operaciji pre uključivanja u studiju, a 12,3% pacijenata je primilo radioterapiju pre početka studije. Sledeći relevantni komorbiditeti prijavljeni su u medicinskoj istoriji uključenih pacijenata: hipertenzija (61,6%), gojaznost (13,7%), dijabetes melitus (16,4%) i osteoporoza (26,0%). Medijana i srednji početne vrednosti mUFC bile su 340,3 nanomol/24h (2,5 x GGN) i 431,7 nanomol/24h (3 x GGN), respektivno.
Na početku, pacijenti su nasumično raspoređeni u odnosu 2:1 da primaju ili osilodrostat u dozi od 2 mg dva puta dnevno ili odgovarajući placebo; doza se mogla postepeno povećavati u intervalima od 3 nedelje do 20 mg dva puta dnevno. Na kraju 12-nedeljnog dvostruko slepog randomizovanog perioda, svi pacijenti su bili na otvorenoj terapiji osilodrostatom. Početna doza je bila 2 mg dva puta dnevno. Pacijenti koji su primali dnevnu dozu < 2 mg dva puta dnevno tokom 12-nedeljne dvostruko slepe randomizovane, placebo kontrolisane faze, nastavili su sa poslednjom dozom iz perioda 1, bez obzira na terapiju.
Primarni parametar praćenja studije bio je da se uporedi udeo pacijenata sa potpunim odgovorom (mUFC ≤ GGN) na kraju 12-nedeljnog placebo kontrolisanog perioda između pacijenata randomizovanih u grupi koja je primala osilodrostat i onih randomizovanih u grupi koja je primala placebo. Pacijenti koji su prekinuli randomizovanu terapiju ili su prekinuli studiju tokom placebo kontrolisanog perioda smatrani su onima koji nisu reagovali. Ključni sekundarni parametar praćenja bio je da se proceni udeo pacijenata sa potpunim odgovorom u obe grupe kombinovano u 36. nedelji (mUFC ≤ GGN) kod pacijenata koji su primali osilodrostat. Smanjenje doze i privremeni prekidi doze iz bezbednosnih razloga ne sprečavaju da se pacijenti računaju kao pacijenti sa potpunim odgovorom za ključni sekundarni parametar praćenja.
Rezultati
Ispitivanje C2302 je ispunilo primarni parametar praćenja efikasnosti (udeo pacijenata sa potpunim odgovorom na terapiju na kraju 12-nedeljnog placebo kontrolisanog perioda).
Tabela 4. Rezultati primarnog parametra praćenja: Ispitivanje faze III (C2301)
| Osilodrostat n=48 | Placebo n=25 | ||
| Primarni parametar praćenja: Udeo | 37 (77,1) | 2 (8,0) | |
| pacijenata sa potpunim odgovorom na | |||
| kraju 12-nedeljnog placebo kontrolisanog | (62,7; 88,0) | (1,0; 26,0) | |
| perioda (95% CI) | |||
| Razlika u stopama odgovora (odds ratio): osilodrostat u odnosu na placebo | 43,4 (7,1; 343,2)2-strana p-vrednost <0,0001 | ||
| Sekundarni parametri praćenja: | Svi pacijentiN=73 | ||
| Ključni sekundarni parametar praćenja: Udeo pacijenata sa potpunim | 59/73 (80,8 %) | ||
| odgovorom nakon 36-nedeljne terapije osilodrostatom u obe grupe zajedno | (69,9; 89,1) | ||
| (95% CI) | |||
| mUFC: srednja vrednost slobodnog kortizola u urinu; GGN: gornja granica normalnih vrednosti; CI: interval pouzdanosti; odgovor: mUFC ≤GGN. | |||
Generalno, mUFC se konstantno smanjivao tokom terapije osilodrostatom. Medijana mUFC je smanjena sa 342,2 nanomol/24h (2,5 x GGN) na početku na 49,2 nanomol/24h (0,4 x GGN; promena od početka - 83,6%) u 12. nedelji kod pacijenata na terapiji osilodrostatom, dok je medijana mUFC kod pacijenata koji su primali placebo pala sa 297,6 nanomol/24h (2,2 x GGN) na početku na 305,5 nanomol/24h (2,2 x GGN; promena od početka + 4,5%).
Medijana vremena do prve normalne mUFC, sa povećanjem doze koje je korišćeno u studiji, bilo je 35 dana kod pacijenata na terapiji osilodrostatom.
Terapija osilodrostatom je pokazala poboljšanje kardiovaskularnih kliničkih i metaboličkih parametara (npr. glukoza natašte, sistolni krvni pritisak (SKP), dijastolni krvni pritisak (DKP), težina i obim struka) povezanih sa Kušingovom bolešću. Poboljšanje ovih parametara je već primećeno na kraju placebo kontrolisanog perioda (12. nedelja) i održano je tokom perioda otvorene terapije (od 12. do 48. nedelje).
Tokom placebo kontrolisanog perioda, postojao je trend da je više pacijenata u grupi koja je primala osilodrostat doživelo poboljšanje fizičkih karakteristika Kušingove bolesti, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Izuzeci su bili u oblastima crvenila lica, strija i atrofije proksimalnih mišića.
Drugi uzroci Kušingovog sindroma
Efikasnost osilodrostata takođe je bila ocenjena na devet odraslih pacijenata japanskog porekla sa Kušingovim sindromom drugog porekla (adenom nadbubrežne žlezde, ektopični kortikotropinski sindrom i makronodularna adrenalna hiperplazija nezavisna od ACTH; ispitivanje C120). U 12. nedelji (primarni paramtar praćenja) potpuni odgovor (mUFC ≤GGN) bio je zabeležen kod 6 pacijenata (66,7%), a delimičan odgovor (smanjenje mUFC-a za najmanje 50%) kod još jednog pacijenta (11,1%). Medijana prosečne doze korišćene u ispitivanju iznosila je 2,6 mg/dan (raspon 1,3-7,5 mg/dan). Prosečno trajanje terapije u ovom ispitivanju bilo je 24 nedelje, a dugoročna izloženost bila je ograničena.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Isturisa u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji adrenokortikalne hiperfunkcije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Osilodrostat je supstanca visoke rastvorljivosti i permeabilnosti (BCS grupa 1). Brzo se resorbuje (tmax ~1 h), a pretpostavlja se da je oralna resorpcija kod ljudi gotovo potpuna. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 2 dana.
Istovremena primena sa hranom nije uticala na resorpciju u klinički značajnoj meri. U ispitivanju zdravih dobrovoljaca (n=20), primena jednokratne doze od 30 mg osilodrostata uz obrok sa velikim udelom masti rezultovala je skromnim smanjenjem vrednosti PIK za 11% i Cmax za 21%, dok je medijana tmax odložena sa 1 na 2,5 sata.
U kliničkim ispitivanjima nije zapažena klinički značajna akumulacija. Odnos akumulacije od 1,3 procenjen je za raspon doze od 2 do 30 mg.
Distribucija
Medijana prividnog volumena distribucije (Vz/F) osilodrostata iznosi približno 100 litara. Osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 se u maloj meri vezuje za proteine (manje od 40%) i ne zavisi od koncentracije. Odnos koncentracije osilodrostata u krvi u odnosu na plazmu iznosi 0,85.
Osilodrostat nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3 transportere. Biotransformacija
U ADME studiji kod zdravih ispitanika nakon primene jednokratne doze od 50 mg [14C]-osilodrostata, metabolizam se smatrao najvažnijim putem eliminacije za osilodrostat, budući da je ~80% doze izlučeno u obliku metabolita. Tri glavna metabolita u plazmi (M34.5, M16.5 i M24.9) činila su redom 51%, 9% i 7% doze. M34.5 i M24.9 imaju duže poluvreme eliminacije od osilodrostata i očekuje se određena akumulacija pri doziranju dva puta dnevno. Utvrđeno je da se smanjenje doprinosa osilodrostata PIK-u radioaktivnosti tokom vremena nakon primene doze poklapa sa odgovarajućim povećanjem doprinosa M34.5.
U urinu je zabeleženo trinaest metabolita, od kojih su tri glavna metabolita bila M16.5 koji predstavlja 17% doze, M22 (glukuronid M34.5) sa 13% doze i M24.9 sa 11% doze. Formiranje glavnog metabolita u urinu, M16.5 (direktni N-glukuronid), bilo je katalizovano preko UGT1A4, 2B7 i 2B10. Manje od 1% doze izlučeno je u obliku M34.5 (dioksigenisani osilodrostat) u urinu, ali 13% doze identifikovano je kao M22 (glukuronid M34.5). Stvaranje M34.5 nije bilo posredovano CYP enzimom.
Više CYP enzima i UDP glukuroniltransferaza doprinosi metabolizmu osilodrostata, pri čemu nijedan pojedinačni enzim ne doprinosi ukupnom klirensu više od 25%. Glavni CYP enzimi koji su uključeni u metabolizam osilodrostata su CYP3A4, 2B6 i 2D6. Ukupni udeo CYP-a iznosi 26%, ukupni udeo UGT-a iznosi 19%, dok se procenjuje da metabolizam koji nije posredovan ni CYP-om ni UGT-om ima udeo oko 50% ukupnog klirensa. Osim toga, osilodrostat je pokazao visoku intrinzičku propustljivost, mali odnos efluksa i skroman uticaj inhibitora na odnos efluksa in vitro. Ovo ukazuje na to da je potencijal za kliničke interakcije sa drugim lekovima (DDI) prilikom istovremene primene lekova koji inhibiraju transportere ili pojedine CYP ili UGT enzime mali.
In vitro podaci ukazuju na to da metaboliti ne doprinose farmakološkom efektu osilodrostata.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije osilodrostata iznosi otprilike 4 sata.
U ADME studiji veći deo (91%) radioaktivne doze osilodrostata eliminisan je urinom, dok je tek neznatna količina eliminisana stolicom (1,6% doze). Nizak procenat doze eliminisane urinom u obliku nepromenjenog osilodrostata (5,2%) ukazuje na to da je metabolizam glavni put eliminacije kod ljudi.
Linearnost/nelinearnost
Unutar raspona terapijskih doza, izloženost (PIKinf i Cmax) se povećavala više nego proporcionalno u odnosu na dozu.
Interakcije sa drugim lekovima (videti takođe odeljak 4.5)
In vitro podaci ukazuju da ni osilodrostat ni njegov glavni metabolit M34.5 ne inhibiraju sledeće enzime i transportere u klinički značajnim koncentracijama: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. S obzirom da izloženost M34.5 još nije utvrđena nakon ponovljenog doziranja, klinički značaj rezultata in vitro interakcija među lekovima za M34.5 nije poznat.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
U studiji faze I sa 33 ispitanika sa različitim stepenima funkcije jetre u kojoj je korišćena jednokratna doza od 30 mg osilodrostata, PIKinf je bio 1,4 puta veći u kohorti sa umerenim (Child-Pugh B) i 2,7 puta veći u kohorti sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre. Cmax je bio 15% manji u kohorti sa umerenim oštećenjem i 20% manji u kohorti sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Terminalno poluvreme povećalo se na 9,3 sata u kohorti sa umerenim oštećenjem i na 19,5 sati u kohorti sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Blago oštećenje jetre (Child-Pugh A) nije značajno uticalo na izloženost. Stepen oštećenja jetre nije uticao na brzinu resorpcije.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji faze I sprovedenoj kod 15 ispitanika sa različitim stepenima bubrežne funkcije u kojoj je korišćena jednokratna doza od 30 mg osilodrostata, uporediva sistemska izloženost uočena je kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, bolešću bubrega u završnom stadijumu i očuvanom funkcijom bubrega.
Rasna/etnička pripadnost i telesna masa
Relativna bioraspoloživost bila je otprilike 20% veća kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa ostalim etničkim grupama. Nije utvrđeno da je telesna masa glavni faktor te razlike.
Starosna dob i pol
Starosna dob i pol nisu imali značajan uticaj na izloženost osilodrostatu kod odraslih pacijenata. Broj starijih pacijenata u kliničkim studijama bio je ograničen (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Isturisa 1mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna Manitol
Magnezijum-stearat
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Kroskarmeloza-natrijum
Obloga film tablete: Isturisa, 1 mg, film tablete Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000
Talk
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
Isturisa, 5 mg, film tablete
Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000
Talk
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
Isturisa, 10 mg, film tablete
Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000
Talk
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera koji sadrže po 10 tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.