Oxaliplatin Ebewe® 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

oksaliplatin

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama

Režim izdavanja

SZ - Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja

Bubrežni

Jetreni

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv leka

Oxaliplatin Ebewe® 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

koncentrat za rastvor za infuziju

Proizvođač

FAREVA UNTERACH GMBH

Nosilac odobrenja

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 2. 2024.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Oxaliplatin 5mg/mL

Terapijske indikacije

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) primenjuje kao:

adjuvantna terapija stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;
terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje i način primene

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano

osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa protokolom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak 6.6 za detaljnije informacije).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresije bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu treba prilagoditi podnošljivosti (videti odeljak 4.4).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina –tj. 5-fluorouracila (5-FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano, kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m² (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja. Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije uočeno povećanje ozbiljnjije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracije leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dodje do ekstravazacije, odmah prekinuti primenu leka. Uputstvo za primenu

Pre primene oksaliplatin se mora razblažiti. Za razblaživanje leka koristiti samo 5% rastvor glukoze

(videti odeljak 6.6).

Kontraindikacije

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata koji:

su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
doje,
imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa, potvrđeno brojem neutrofila < 2x109 /L i/ili brojem trombocita < 100x109/L,
imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjem pre prve primene leka,
imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oksaliplatin treba primenjivati samo u specijalizovanim odeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.

Posebna upozorenja

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih reakcija i prilagoditi dozu zavisno od toksičnosti (videti odeljak 5.2).

Reakcije preosetljivosti

Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu, potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije, infuziju treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

U slučaju da dođe do ekstravazacije oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna laringofaringealna dizestezija (videti odeljak 4.8), tokom 2-satne infuzije ili nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba primeniti kao 6-satnu infuziju.

Periferna neuropatija

U slučaju pojave neurološki simptomi (parestezija, dizestezija), preporučuje se sledeće prilagođavanje doze zasnovano na trajanju i težini ovih simptoma:

Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.
Ako se ovi simptomi poboljšaju posle prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije.

Pacijente treba obavestiti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije perzistiraju i nakon završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koja mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapije oksaliplatinom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS, takođe poznat kao PRES-sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je retko, reverzibilno, neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućnosti MRI (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije (videti odeljak 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5- FU.

Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak 4.8).

Ako se javi hematološka toksičnost (broj neutrofila < 1,5x10⁹ /L ili broj trombocita < 50x10⁹ /L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrednosti. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.

Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oxaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.

Pacijente je potrebno odgovarajuće obavestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije posle primene oksaliplatina i 5-FU, da bi se odmah javili ordinirajućem lekaru radi eventualne primene odgovarajuće terapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenijom, sledeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na stepen 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥1,5x109 /L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (sa folinskom kiselinom ili bez nje), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-FU s obzirom na njegovu toksičnost.

Kod dijareje stepena 4, neutropenija stepena 3-4 (neutrofili <1x109 /L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa ukupnim brojem neutrofila

< 1,0 x 10⁹/L, uz jedno merenje telesne temperature >38,3°C ili kontinuiranu telesnu temperaturu >38°C koja traje duže od jednog sata) ili trombocitopenija stepena 3-4 (trombociti <50x109 /L), doza oksaliplatina se mora smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-FU.

Funkcija pluća

U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, treba prekinuti do sledeće provere funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna neželjena reakcija (nepoznate učestalosti). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su naglo smanjenje koncentracije hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje koncentracije bilirubina u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje vrednosti azota iz uree u

krvi ili povećanje vrednosti LDH. Insuficijencija bubrega možda neće biti reverzibilna prekidom terapije, i može biti potrebna dijaliza.

Diseminovana intravaskularna koagulacija (engl. Disseminated intravascular coagulation, DIC), uključujuči smrtne ishode, prijavljivana je tokom primene oksaliplatina. Ako postoji DIC, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod pacijenata sa stanjima koja se povezuju sa DIC kao što su infekcije, sepsa i slično.

Produženje QT intervala

Produženje QR intervala može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata lečenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.

U slučaju bolova u mišićima i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkusi/gastrointestinalna hemoragija i perforacija

Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija, koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije posledica metastaza na jetri, treba uzeti u obzir veoma retku pojavu vaskularnih oboljenja jetre izazvanih primenom lekom.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica, videti odeljak 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični efekti pri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije oksaliplatinom i do 6 meseci po završetku terapije, kao i da potraže savete o načinu čuvanja sperme pre započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koje može biti ireverzibilno.

Žene ne treba da ostanu trudne tokom terapije oksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (način primene izvan odobrene indikacije, engl. off-label).

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina, neposredno pre primene 5-FU, nisu uočene promene u stepenu izloženosti 5-fluorouracila.

U uslovima in vitro, za sledeće lekove je pokazano da ne menjaju značajno vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valoproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, potrebno je pažljivo pratiti QT interval (videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Primenu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Tokom primene oksaliplatina kao i u periodu od 4 meseca nakon prekida terapije kod žena, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih dejstava oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Upravljanje vozilom

Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Poremećaj vida, posebno prolazni gubitak vida, (reverzibilno nakon prekida terapije), mogu uticati na sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na potencijalne uticaje ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-FU/FA bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno kumulativna periferna senzorna neutropatija). Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava, navedena u nastavku u tabeli, dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5- FU/FA) i iz postmarketinškog iskustva.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (>1/10)

Često (>1/100 do <1/10) Povremeno (>1/1000 do < 1/100) Retko (>1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Dodatni detalji su navedeni nakon tabele.

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznato
Infekcije iinfestacije*	Infekcije	RinitisInfekcije gornjih delova respiratornog traktaNeutropenijska sepsa¹	Sepsa¹
Poremećaji krvii limfnog sistema*	Anemija NeutropenijaTrombocito- penija Leukopenija Limfopenija	Febrilna neutropenija		Imunoalergi- jska trombocito- penijaHemolitička anemija		Autoimunska pancitopenija
Poremećaji imunskog sistema*	Alergija/ alergijske reakcije²
Poremećajimetabolizma i ishrane	AnoreksijaHiperglikemija Hipokalemija Hipernatremija	DehidratacijaHipokalcemija	Metaboličkaacidoza
Psihijatrijskiporemećaji		DepresijaInsomnija	Nervoza
Poremećaji nervnog sistema*	Periferna senzorna neuropatija Glavobolja Senzorni poremećaji Disgeuzija	Ošamućenost Motorni neuritis Meningizam		Dizartrija Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalo- patije (RPLS, ili PRES)**
Poremećaji oka		Konjunktivitis Poremećaji vida		Prolazno smanjenje oštrine vida Poremećaji vidnog polja Optički neuritis Prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije)
Poremećaji uha i labirinta			Ototoksičnost	Gluvoća

Vaskularniporemećaji		Hemoragija Naleti crvenilaDuboka venska tromboza Hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispnea Kašalj Epistaksa	Štucanje Embolija pluća		Intersticijalna bolest pluća, nekada sa smrtnim ishodom Plućna fibroza**
Gastrointesti- nalni poremećaji*	MučninaDijareja Povraćanje Stomatitis/ mukozitis Abdominalni bol Konstipacija	DispepsijaGastroezofa- gusni refluks Gastrointesti- nalna hemoragija Rektalna hemoragija	IleusIntestinalna opstrukcija	Kolitis uključujući dijareju izazvanu bakterijomClostridium difficile Pankreatitis
Hepatobili- jarni poremećaji					Sindrom opstrukcije sinusoida jetre (videti u nastavku)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Oboljenja kože Alopecija	Eksfolacija kože (npr. sindrom šaka i stopala) Eritematozni osipOsip HiperhidrozaPromene na noktima				Hipersenzitivni vaskulitis
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Bol u leđima	ArtralgijaBol u kostima
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Hematurija Dizurija Poremećaji učestalosti mokrenja

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Groznica³ Reakcije na mestu primene infuzije⁴ Zamor AstenijaBol
Ispitivanja	Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi Povećane koncentracije bilirubina u krviPovećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi Povećane vrednosti enzima jetre Povećanje telesne mase (adjuvantna terapija)	Povećanje koncentracije kreatinina u krvi Smanjenje telesne mase (terapija metastaza)
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije		Padovi

* Za detaljniji pregled, videti u nastavku.

**Videti odeljak 4.4

1Često neutropenijska sepsa, uključujući smrtni ishod.

2Veoma česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tokom infuzije, koje su ponekad sa smrtnim ishodom.

Česte alergijske reakcije uključuju osip kože (posebno urtikariju), konjuktivitis, rinitis. Često anafilaksa ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Odložena reakcija preosetljivosti je prijavljivana nekoliko sati, pa i dana posle primene infuzije oksaliplatina.

3Veoma često groznica, ukočenost (tremor) ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.

4Prijavljene su reakcije na mestu primene uključuju lokalni bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koji mogu biti teški i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca po pacijentu (%) i po stepenu

Oksaliplatin 85 mg/m2 i 5-FU/FAna svake 2 nedelje	Terapija metastaza			Adjuvantna terapija
	Svistepeni	Stepen 3	Stepen 4	Svistepeni	Stepen 3	Stepen 4
Anemija	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenija	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenija	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febrilna neutropenija	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću: Hemolitičko uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija Pancitopenija

Sekundarna leukemija

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Oksaliplatin 85 mg/m² i 5-FU/FAna sveke 2 nedelje	Terapija metastaza	Adjuvantna terapija
Oksaliplatin 85 mg/m² i 5-FU/FAna sveke 2 nedelje	Svi stepeni	Svi stepeni
Sepsa ( uključujući sepsu i neutropenijsku sepsu)	1,5	1,7

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Septički šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca alergijsih rekacija po pacijentu (%), po stepenu

Oksaliplatin 85 mg/m2 i 5- FU/FA na svake 2 nedelje	Terapija metastaza			Adjuvantna terapija
Oksaliplatin 85 mg/m2 i 5- FU/FA na svake 2 nedelje	Svistepeni	Stepen 3	Stepen 4	Svistepeni	Stepen 3	Stepen 4
Alergijskereakcije/Alergije	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se javljaju kod otprilike 95% lečenih pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.

Početak bola i/ili funkcionalnog poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije (videti odeljak 4.4).

Ovaj funkcionalni poremećaj se manifestuje teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je verovatno posledica

senzornih poremećaja. Rizik pojave perzistentnih simptoma iznosi približno 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m² (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m² (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi se popravljaju ili potpuno povlače nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ili je imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, otprilike 3% pacijenata imalo je perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog inteziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).

Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (videti odeljak 5.3). Oni nastaju unutar nekoliko sati nakon primene rastvora oksaliplatina i često su posledica izlaganja hladnoći. Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije je javlja kod 1 do 2% i karakteriše ga subjektivni osećaj disfagije ili dispnee/osećaj gušenja, bez objektivnog nalaza respiratornog distresa (nema cijanoze niti hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili zviždanja prilikom disanja). Iako su u ovakvim slučajevima primenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se incidenca javljanja ovog sindroma (videti odeljak 4.4). Povremeno su zabeleženi drugi simptomi kao što su trizmus/mišićni spazam/nevoljne mišićne kontrakcije/mišićne fascikulacije/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaj hoda/ataksija/poremećaj ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Pored toga, poremećaj funkcije kranijalnog nerva može biti udružen sa prethodno spomenutim događajima, ili se može javiti kao izolovani događaj kao što je ptoza, diplopije, afonija/disfonija/promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad se opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su: dizartrija, gubitak refleksa dubokih tetiva i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Konvulzije

Ishemijski ili hemoragijski cerebrovaskularni poremećaj

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Akutni koronarni sindrom uključujući infarkt miokarda i spazam koronarnih arterija i angina pektoris kod pacijenata koji se leče oksaliplatinom u kombinaciji sa 5-FU i bevacizumabom.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Laringospazam

Pneumonija i bronhopneumonija, ukljužujući smrtne ishode

Gastrointetsinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%), i po stepenu

Oksaliplatin 85 mg/m2 i 5-FU/FAna svake 2 nedelje	Terapija metastaza			Adjuvantna terapija
Oksaliplatin 85 mg/m2 i 5-FU/FAna svake 2 nedelje	Svi stepeni	Stepen 3	Stepen 4	Svi stepeni	Stepen 3	Stepen 4
Mučnina	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Dijareja	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Povraćanje	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukozitis/stomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profilaksa i/ili terapija snažnim antiemetičkim lekovima je indikovana.

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Ezofagitis.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao okluzivno vensko oboljenje jetre ili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju i perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povećanje vrednosti enzima transaminaza.

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna insuficijencija bubrega.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0) 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerebracija neželjenih dejstava leka.

Terapija

Treba započeti praćenje hematoloških parametara i primeniti simptomatsku terapiju.

Farmakološki podaci - Oxaliplatin 5mg/mL

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici; jedinjenja platine

ATC šifra: L01XA03

Mehanizam dejstva

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj grupi lekova na bazi platine, u kojoj se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, CIS-[oksalat (trans-1-1,2-DACH)platina].

Oksaliplatin ispoljava široki spektar citotoksičnosti u in vitro uslovima kao i antitumorske aktivnosti u različitim tumorskim modelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Takođe, oksaliplatin pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima rezistentnim na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-FU, kako u in vitro i tako i u in vivo

uslovima.

Studije o mehanizmu delovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra- povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK, odnosno citotoksičnog i antitumorskog dejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa matastatskim kolorektalnim karcinomom, u tri kliničke studije pokazana je efikasnost oksaliplatina (85 mg/m², na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska kiselina 5- FU/FA:

Kao prva linija terapije, u okviru komparativne studije faze III 2-grupe pacijenata (de Gramont A et al 2000) u kojoj su pacijenti (420) randomizovani u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)
Kod prethodno lečenih pacijenata, u okviru komparativne studije faze III (Rothenberg, Ml et al 2003) randomizovano je 821 pacijent koji su prethodno primali irinotekan (CPT-11) + 5- FU/FA, randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), samo oksaliplatin (N=275) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271)
Konačno, u okviru nekontrolisane studije faze II (Andre, T et al 1999) koja je uključivala pacijente, koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA, pa su lečeni kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dve randomizovane kliničke studije, kao prva linija terapije (de Gramont A et al.) i kod već lečenih pacijenata (Rothenberg ML et al) pokazana je značajno veća stopa odgovora i produženje preživljavanja bez progresije (engl. progression free survival PFS)/vremenu progresije (time to progression TTP), u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA.

U studiji Rothenberg et al sprovedenoj kod rezistentnih prethodno lečenih pacijenata nije bilo značajne statističke razlike u srednjem ukupnom preživljavanju (median overall survival OS) kod pacijenata koji su primali kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA u odnosu na one koji su primali samo 5-FU/FA.

Stopa odgovora nakon FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

Terapijski odgovor (%) (95%CI)Nezavisni radiološki pregled ITT analiza	LV5FU2	FOLFOX4	Oksaliplatin(kao monoterapija)
Prva linija terapijeEFC2962Procena odgovora na svakih 8 nedelja	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	p vrednost= 0,0001
Prethodno lečeni pacijenti (Rothenberg, Ml et al 2003)(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA)Procena odgovora na svakih 6 nedelja	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	p vrednost = 0,0001
Prethodno lečeni pacijenti(Andre T et al1999)(rezistentni na 5-FU/FA) Procena odgovora na svakih 12 nedelja	NA*	23 (13-36)	NA*

NA: Nije primenljivo

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)/Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

Medijana PFS/TTP Meseci (95% CI)Nezavisni radiološki pregled ITT analiza	LV5FU2	FOLFOX4	Oksaliplatin(kao monoterapija)
Prva linija terapije (de Gramont, A et al 2000)(PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
Prva linija terapije (de Gramont, A et al 2000)(PFS)	log-rank p vrednost < 0,0003
Prethodno lečeni pacijenti (Rothenberg, Ml et al 2003) (TTP)(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	log-rank p vrednost < 0,0001
Prethodno lečeni pacijenti(Andre T et al1999)(rezistentni na 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

NA: Nije primenljivo

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

Medijana OS Meseci (95% CI)ITT analiza	LV5FU2	FOLFOX4	Oksaliplatin(kao monoterapija)
Prva linija terapije (de Gramont, A et al 2000)	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
Prva linija terapije (de Gramont, A et al 2000)	log-rank p vrednost = 0,12
Prethodno lečeni pacijenti (Rothenberg, Ml et al 2003) (TTP)(rezistentni na CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	log-rank p vrednost < 0,09
Prethodno lečeni pacijenti (Andre T et al 1999)(rezistentni na 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

*NA: Nije primenljivo

Kod prethodno lečenih pacijenata (Rothenberg ML et al 2003), koji su pre terapije imali simptome, procenat onih koji su imali značajno poboljšanje ovih simptoma povezanih sa bolešću bili su veći kod onih koji su lečeni oksaliplatinom i 5- FU/FA, u odnosu na one koji su lečeni samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6% p=0,0033).

Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni (de Gramont A et al 2000), nije bilo statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u smislu bilo kog parametra kvaliteta života. Međutim, rezultati procene kvaliteta života bili su bolji u kontrolnoj grupi uzimajući u obzir procenu opšteg zdravstvenog stanja i bola, i lošiji u oksaliplatinskoj grupi uzimajući u obzir mučninu i povraćanje.

Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Dukes B2 i 1347 stadijum III/Dukes C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C= 448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).

MOSAIC-3 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* za celokupnu populaciju

Terapijske grupe	LV5FU2	FOLFOX4
Procenat preživljavanja tokom3-godišnjeg perioda remisije (95% CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Hazard ratio (95% CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovani log rank test	p = 0,0008

Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)

Studija pokazuje značajnije ukupno poboljšanje u 3-godišnjem periodu remisije pri primeni kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA (LV5FU2).

MOSAIC Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* u odnosu na stadijum bolesti

Stadijum bolesti pacijenta	Stadijum II (Dukes B2)		Stadijum III (Dukes C)
Terapijske grupe	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Procenat preživljavanja tokom 3-godišnjeg perioda remisije (95% CI)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Hazard ratio ( (95% CI)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test	p =0,151		p =0,002

Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vreme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% pacijenata bili su i dalje živi u FOLFOX4 grupi prema 83,8% u LV5FU2 grupi. Ovo pokazuje ukupno smanjenje rizika mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4, i nema statistički značaj (hazard ratio =0,90). Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92,2% prema 92,4% u subpopulaciji sa stadijumom II (Dukes B2) bolesti (hazard ratio =1,01) i 80,4% prema 78,1% u subpopulaciji stadijuma III (Dukes C) (hazard ratio =0,87).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lek je procenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (7 meseci-22 godine starosti) sa solidnim tumorima. Nije procenjena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog agensa kod pedijatrijske populacije koja je lečena. Proračuni u obe studije faze II su prekinuti zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Farmakokinetika

Resorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačno svake aktivne supstance nije do sada utvrđena. Farmakokinetika

ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mešavinu svih nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle 2-satne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m² na svake 2 nedelje, tokom 1 do 3 ciklusa, bila je sledeća:

Sažetak farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine posle multiplih doza oksaliplatina od 85 mg/m² na svake 2 nedelje ili 130 mg/m² na svake 3 nedelje

Doza	Cmax(mikrograma/mL)	PIK0-48(mikrograma.h/mL)	PIK0-48(mikrograma.h/mL)	t1/2alfa(h)	t1/2beta(h)	t1/2gama(h)	Vss(L)	CL(L/h)
85 mg/m² Srednja vrednost SD	0,8140,193	4,190,647	4,681,40	0,430,35	16,85,74	391406	440199	17,46,35
130 mg/m² Srednja vrednost SD	1,210,10	8,202,40	11,94,60	0,280,06	16,32,90	27319,0	582261	10,13,07

Srednje vrednosti PIK^0-48 i Cmax određene su u ciklusu 3 (85 mg/m²) i ciklusu 5 (130 mg/m²).

Srednje vrednosti PIK, Vss, CL određivane su u ciklusu 1.

Vrednosti Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određivane su nekompartmentalnom analizom. t^1/2alfa , t^1/2beta i t^1/2gama određivane su kompartmentalnom analizom (kombinacija ciklusa 1-3).

Po završetku dvosatne infuzije, 15% primenjene platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% brzo distribuira u tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene 85 mg/m² oksaliplatina na svake dve nedelje ili 130 mg/m² oksaliplatina na svake tri nedelje, a stanje ravnoteže je postignuto u prvom ciklusu u tim sredinama (crvena krvna zrnca, plazma). Generalno, inter- i intrapersonalne varijabilnosti ovih parametara su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro bila rezultat neenzimske degradacije i nema dokaza o citohrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena. Kod pacijenata oksaliplatin podleže opsežnoj biotransformaciji, i u ultrafiltratu plazme se na kraju 2-satne infuzije ne može detektovati neizmenjeni lek. U sistemskoj cirkulaciji identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita nastalih biotransformacijom, uključujući monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH vrsta platine zajedno sa brojnim inaktivnim konjugatima zabeleženim u kasnijim vremenskim periodima.

Eliminacija

Platina se predominantno izlučuje urinom, u potpunosti se izluči za 48 sati nakon primene. Petog dana, približno 54% ukupne doze nalazi se u urinu i manje od 3% u fecesu.

Značajno smanjenje klirensa sa 17,6 ± 2,18 L/h na 9,95 ± 1,91 L/h kod oštećenja funkcije bubrega je bilo primećeno zajedno sa statistički značajnim smanjenjem zapremine distribucije sa 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 L.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na raspoloživost oksaliplatina ispitivana je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin je primenjivan u dozi od 85 mg/m² u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr = 50 do 80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr = 30 do 49 mL/min, n=11) i u dozi od 65 mg/m² kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, n=5). Srednja izloženost bila je 9,4, 6 i 3 ciklusa, odnosno dobijeni farmakokinetički podaci u ciklusu 1 bili su 11, 13, 10 i 4 pacijenta.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrednosti sa povećavanjem oštećenja funkcije bubrega posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega: tačke procene (90% CI) od određenih srednjih vrednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom insuficijencijom bubrega.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i

0,27 (0,20;

0,36) za pacijente sa blagom i umerenom odnosno teškom insuficijencijom bubrega.

Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške insuficjencije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega.

Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega za 30% kod blage, 65% kod umerene, i 84% kod teške insuficijencije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega.

Sa porastom stepena oštećenja funkcije bubrega zabeleženo je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i

treba ih uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Farmaceutski podaci - Oxaliplatin 5mg/mL

Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekciju.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6. Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku 6.6, oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y- sistema.

NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak6.6).
NEMOJTE razblaživati oksaliplatin sa rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).
NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6. za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu sa folinskom kiselinom).
NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Priroda i sadržaj pakovanja

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-off poklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 20 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-off poklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kao i kod svih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitnu masku, kapu, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejnere i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućem obeleženom tvrdim kontejnerom. Videti u nastavku teksta „Uklanjanje otpada“).

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba

odmah i detaljno isprati velikom količinom vode.

Posebne mere opreza za primenu

NE KORISTITI opremu za injiciranje koji sadržialuminijum.
Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze.
NE PRIMENJIVATI nerazblažen lek.
Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sa natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.
NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionog boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.
NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata) Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze sa daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim rastvorom glukoze 5% , nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Instrukcije za primenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropiramidina, npr. 5-FU.

Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda dati 5-FU.

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolisati lek pre primene. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti rastvor putem intravenske infuzije.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaženje ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive

čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u nastavku tekstu).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze radi postizanja koncentracije oksaliplatina ne manje od 0,2 mg/mL mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2-6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, oksaliplatin se mora primeniti pre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ostaci leka kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.