Lek Crosuvo Plus se primenjuje kao dopuna dijeti u lečenju primarne hiperholesterolemije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su ova dva leka primenjivana istovremeno, ali kao zasebni lekovi, a u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Lek Crosuvo Plus je indikovan za lečenje hiperholesterolemije kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani monokomponentnim lekovima primenjivanim odvojeno, a u istoj dozi kao kod preporučene kombinacije.

Pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti za smanjenje nivoa lipida koja mora biti nastavljena i tokom terapije lekom Crosuvo Plus.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine sa ili bez hrane. Lek Crosuvo Plus nije pogodan kao inicijalna terapija. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se preći na

primenu fiksne kombinacije lekova odgovarajuće jačine.

Lek Crosuvo Plus može biti uzet u dozama 10mg/10mg i 20mg/10mg i kao takav nije pogodan za terapiju pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Istovremena primena sa adsorbensima žučnih kiselina

Lek Crosuvo Plus treba da se uzima ≥2 sata pre ili ≥4 sata nakon primene adsorbensa žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali na osnovu njih nije moguće dati preporuke vezane za doziranje.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se da se terapija započne dozom rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na primenu fiksne kombinacije lekova odgovarajuće jačine.

Doziranje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min) preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili pri promeni doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je primena rosuvastatina u svim dozama (videti odeljke 4.3. i 5.2).

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Doziranje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Terapija lekom Crosuvo Plus se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor veći od 9) (videti odeljke 4.4. i 5.2). Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod azijske populacije (videti odeljke 4.4. i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata azijskog porekla. Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.3. i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Za pacijente za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza leka Crosuvo Plus.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili kod prilagođavanja doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljk 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik za pojavu miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se lek Crosuvo Plus primenjuje istovremeno sa nekim lekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4. i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primenu alternativnih-drugih lekova i po potrebi ukoliko je neophodno razmotriti i privremeni prekid terapije lekom Crosuvo Plus. U situacijama kada je istovremena primena navedenih lekova sa lekom Crosuvo Plus neizbežna, treba pažljivo razmotriti korist i rizik od istovremene primene kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Crosuvo Plus treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan:

• kod pacijenata preosetljivih na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN),

• tokom trudnoće i tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće,

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.

  Lek Crosuvo Plus 40 mg/10 mg je kontraindikovan kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

  • umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),

  • hipotireoidizam,

  • lična ili porodična anamnezu naslednih mišićnih poremećaja,

  • prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

  • zloupotrebu alkohola,

  • situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,

  • pacijenti azijatske populacije,

  • istovremeno uzimanje fibrata. (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2)

Uticaj na skeletne mišiće

Uticaji na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, zabeleženi su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a posebno u dozama većim od 20 mg. Tokom postmarketinškog praćenja sa ezetimibom, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize kod monoterapije ezetimibom i veoma retki slučajevi pri dodavanju ezetimiba drugim lekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od rabdomiolize. Ukoliko se sumnja na miopatiju na osnovu mišićnih simptoma ili ako je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatinin kinaze, odmah treba prestati sa uzimanjem ezetimiba, bilo kojih drugih statina i bilo kojih drugih lekova za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize, a koje pacijent istovremeno uzima. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave bilo kakav neobjašnjiv bol, osetljivost ili slabost u mišićima (videti odeljak 4.8).

Uticaj na funkciju jetre

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su uzimali ezetimib sa statinom, zabeleženo je uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice normalnih vrednosti).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti terapiju ili smanjiti primenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije lekom Crosuvo Plus.

Zbog nepoznatog dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Crosuvo Plus (videti odeljak 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena kod pacijenata koji su lečeni većim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4.8).

U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri uzimanju doze od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije (najmanje jednom na svaka 3 meseca) tokom rutinskog praćenja pacijenata koji uzimaju dozu od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje kreatin kinazu (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može imati za posledicu pogrešnu interpretaciju rezultata.

Ako su početne vrednosti CK značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), radi potvrde nalaza, merenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, terapija se ne sme započinjati.

Pre terapije

Lek Crosuvo Plus, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

• ličnu ili porodičnu anamnezu naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotrebu alkohola,

• osobe starije od 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljak 5.2),

• istovremenu primenu fibrata.

Kod takvih pacijenata treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju ne treba započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod tih pacijenata treba odrediti vrednost CK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrednosti CK znatno povećane (veće od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno izazivaju nelagodnost (čak i onda kada su vrednosti CK povećane manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti). Rutinsko praćenje vrednosti CK kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim studijama nije bilo dokaza o povećanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno uzimali rosuvastatin i neki drugi lek. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od pojave miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija leka Crosuvo Plus i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promena nivoa lipida pri kombinovanoj terapiji leka Crosuvo Plus sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na moguće potencijalne rizike takvih kombinacija.

Lek Crosuvo Plus ne treba da uzimaju pacijenti sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita ili nekontrolisane konvulzije).

Fusidinska kiselina

Lek Crosuvo Plus ne treba primenjivati sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili tokom perioda od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se terapija fusidinskom kiselinom smatra suštinski važnom, primenu statina treba prekinuti tokom lečenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu u kombinaciji sa statinima (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savet lekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna dugotrajna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. kod lečenja teških infekcija, potrebu istovremene primene rosuvastatin/ezetimib tableta i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i to isključivo pod strogim medicinskim nadzorom.

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu kod pacijenata azijske populacije u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2. i 5.2).

Inhibitori proteaze

Zabeležena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod osoba koje su uzimale rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i korist od smanjenja nivoa lipida primenom leka Crosuvo Plus kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na trerapiji inhibitorima proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata lečenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze leka Crosuvo Plus (videti odeljke 4.2. i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća je bila prijavljivana u izuzetnim slučajevima, tokom terapije nekim statinima, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperaturu). Ako se posumnja da je kod pacijenta došlo do razvoja intersticijalne bolesti pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statinini kao grupa lekova mogu povećati vrednosti glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa velikim rizikom za pojavu dijabetesa, a mogu dovesti i do hipoglikemije tamo gde je dijabetes na odgovarajući način regulisan.Smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po

značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećani nivoi triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama i vodičima.

U JUPITER studiji zabeležena je ukupna učestalost dijabetes mellitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze u krvi natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Teške kožne neželjene reakcije

Pri uzimanju rosuvastatina prijavljene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i kožnu reakciju leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje bi mogle biti opasne po život ili dovesti do smrtnog ishoda. U vreme izdavanja recepta, pacijente treba upozoriti na znake i simptome ozbiljnih kožnih reakcija i pažljivo ih nadgledati. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji sugerišu na ovu reakciju, uzimanje rosuvastatina treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni vid terapije. Ukoliko je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS uz upotrebu rosuvastatina, terapija rosuvastatinom ne sme se ponovo započeti kod ovog pacijenta ni u jednom trenutku.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost istovremene terapije ezetimiba i fibrata nije ustanovljena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju lek Crosuvo Plus i fenofibrat, indikovani su pregledi žučne kese, a primenu leka treba prekinuti (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Crosuvo Plus uzima kao dodatna terapija varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, treba adekvatno pratiti vrednosti INR(engl. International Normalised Ratio) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin: Videti odeljke 4.3. i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu utvrđeni i zbog toga se ne preporučuje njegova primena u tom uzrastu.

Bolest jetre i alkohol

Terapiju lekom Crosuvo Plus treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkoholnih pića i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

s drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tokom istovremene primene rosuvastatina i ciklosporina, vrednosti površine ispod krive (PIK) rosuvastatina bile su prosečno 7 puta veće od onih kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi. Istovremena primena leka Crosuvo Plus i ciklosporina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

U studiji u kojoj je ispitivano osam pacijenata sa transplantiranim bubregom a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min na stabilnim dozama ciklosporina, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) srednje vrednosti PIK ezetimiba u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednoj drugoj studiji, kod pacijenta sa transplantiranim bubregom i dijagnostikovanim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz druge lekove, zabeležena je 12 puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa ispitanicima iz kontrolne grupe koji su istovremeno uzimali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena

ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u -poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivo lipida: Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana uz istovremenu upotrebu fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može znatno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti tabelu u odeljku 4.5). Na primer, u studiji farmakokinetike, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinacije leka koja sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bila je udružena sa približno trostrukim povećanjem PIK odnosno sedmostrukim povećanjem C^max rosuvastatina u ravnotežnom stanju. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4. i tabelu u odeljku 4.5). Ova kombinacija nije prikladna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter hepatičnog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremeno uzimanje leka Crosuvo Plus sa lekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4. i tabelu u odeljku 4.5).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka dobijenih iz studije specifičnih interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, međutim moguća je farmakodinamska interakcija.

Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama koje smanjuju nivo lipida (doze od 1 g/dan ili više) povećavaju rizik za pojavu miopatije ako se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze, verovatno zato što i sami mogu da prouzrokuju miopatiju ako se primenjuju kao monoterapija.

Kod pacijenata koji uzimaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da budu svesni mogućeg rizika za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4. i 4.8). Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa, a terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5 puta, odnosno 1,7 puta). Istovremena primena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana. Fibrati mogu povećati izlučivanje holesterola u žuč, što može dovesti do pojave holelitijaze. U studijama na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima doveo do povećanja nivoa holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Rizik od nastanka kamena u žuči udružen sa terapijskom primenom ezetimiba ne može se isključiti.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamskoj ili farmakokinetičkoj, ili i jednoj i drugoj) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Pri uzimanju rosuvastatina istovremeno sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid smanjila se koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo se ublažilo kada je antacid uziman 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitan.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina resorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK^0-t od 20% i smanjenja maksimalne koncentracije C^max rosuvastatina od 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati studije in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije među lekovima koje bi bile posledica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja vrednosti INR (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama neophodno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U studiji na 12 zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog uticaja na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima INR kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Crosuvo Plus propisuje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HST): Pri istovremenoj upotrebi rosuvastatina i oralnih kontraceptiva došlo je do povećanja PIK vrednosti etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih raspoloživih podataka o farmakokinetici za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva.

Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim studijama interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se holestiraminu doda ezetimib, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Tikagrelor: Može prouzrokovati bubrežnu insuficijenciju i može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. U nekim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK i

rabdomiolize. Preporučuje se kontrola funkcije bubrega i CPK tokom istovremene upotrebe tikagrelora i rosuvastatina.

Ostali lekovi: Na osnovu rezultata studije specifičnih interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim studijama interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin pri istovremenoj primeni sa ezetimibom nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti tabelu u nastavku): Kada je rosuvastatin potrebno primenjivati sa drugim lekovima koji povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze rosuvastatina treba prilagoditi. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva ili više puta, terapiju treba započeti dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekat istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

* Podaci izraženi kao višestruka promena predstavljaju jednostavan odnos između primene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na primenu samog rosuvastatina.

Povećanje je prikazano kao „↑“, a smanjenje kao „↓“

**Sprovedeno je više studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli je prikazan najznačajniji odnos

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na odnos rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana dva puta dnevno; Flukonazol 200mg 11 dana jednom dnevno; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju. Početak terapije ili prilagođavanje doze prema potrebi treba sprovesti samo uzimanjem monokomponenti, a nakon određivanja odgovarajućih doza može se preći na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan tokom trudnoće i tokom dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

S obzirom na to da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj ploda, moguć potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze, veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka Crosuvo Plus, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Crosuvo Plus nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije pri uzimanju rosuvastatina generalno su blage i prolazne. Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja je zbog neželjenih reakcija na rosuvastatin isključeno manje od 4% ispitanika.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, 2396 pacijenata je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom na dan kao monoterapiju, 11308 pacijenata u kombinaciji sa statinom a 185 pacijenata u kombinaciji sa fenofibratom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne. Ukupna incidenca neželjenih dejstava bila je slična kod grupa koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, stopa prekida učestvovanja u studiji zbog neželjenih iskustava takođe je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo.

Prema dostupnim podacima, u kliničkim ispitivanjima je 1200 pacijenata uzimalo rosuvastatin i ezetimib u kombinaciji. Kao što je objavljeno u literaturi, najčešće neželjene reakcije povezane sa primenom rosuvastatina i ezetimiba u kombinovanoj terapiji pacijenata sa hiperholesterolemijom su povećane vrednosti transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi i bol u mišićima. Ovo su poznata neželjena dejstva aktivnih supstanci. Međutim, ne može se isključiti postojanje farmakodinamske interakcije rosuvastatina i ezetimiba u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma retko (<1/10 000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil neželjenih reakcija rosuvastatina na osnovu podataka iz kliničkih studija i ekstenzivnog postmarketinškog iskustva.

3 Ezetimib kao monoterapija. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u grupi koja je uzimala placebo (N=1159).

4 Istovremena primena ezetimiba i statina. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin (N=11308) nego u grupi koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatne neželjene reakcije na ezetimib, prijavljene tokom postmarketinškog praćenja. Budući da su neželjene reakcije identifikovane na osnovu spontanih prijava, njihova stvarna učestalost nije poznata i ne može se proceniti.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: proteinurija, koja se otkriva test trakom i uglavnom je tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su u nekom trenutku tokom lečenja kod < 1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg rosuvastatina i kod približno 3% pacijenata lečenih dozom od 40 mg. Manje povećanje koncentracija proteina u urinu, od urina bez proteina ili proteina u tragovima do vrednosti od + zabeleženo je pri primeni doze od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se spontano smanjuje ili nestaje tokom dalje terapije. Pregledom podataka iz kliničkih studija i dosadašnjih podataka dobijenih tokom postmarketinškog perioda nije utvrđena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih studija pokazuju malu učestalost hematurije.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeleženi su tokom primene svih doza rosuvastatina, a posebno doza većih od 20 mg.

Povećanje koncentracije kreatin kinaze zavisno od doze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju. Ako su vrednosti kreatin kinaze povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i tokom primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, porast transaminaza u

zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,

• izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stopa prijava rabdomiolize, ozbiljnih renalnih događaja i teških hepatičnih događaja (koji se ispoljavaju povećanim vrednostima transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su uzimale ezetimib (0,5%) i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije zabeleženo je povećanje uz učestalost od 1,3% kod pacijenata lečenih ezetimibom i statinom i 0,4% kod pacijenata koji su uzimali samo statin. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuirane terapije (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su povećane koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK) veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo, kao i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib sa statinom u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin: Povećanje koncentracije kreatin kinaze veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti zabeleženi su češće u jednoj 52- nedeljnoj kliničkoj studiji kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib: U jednoj studiji koja je obuhvatala adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n=248), povećane vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) zabeležene su kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koja su uzimala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 pacijenta) koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su uzimali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su uzimali samo simvastatin imalo je povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička studija nije bila pogodna za upoređivanje retkih neželjenih reakcija.

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n = 138) povećanje vrednosti ALT i/ili AST (više od tri puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) zabeležene su kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nije bilo povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U objavljenoj literaturi nema podataka o predoziranju rosuvastatinom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim studijama kod 15 zdravih ispitanika koji su uzimali ezetimib u dozi od 50 mg na dan tokom 14 dana ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su uzimali ezetimib u dozi od 40 mg na dan tokom ukupno 56 dana, ezetimib se generalno dobro podnosio. Kod životinja nije zapaženo bilo kakvo toksično dejstvo, i to nakon uzimanja jednokratne oralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa, odnosno od 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja potrebno je primeniti simptomatske i suportivne mere lečenja. Moraju se pratiti vrednosti funkcionalnih testova jetre i koncentracije kreatin kinaze. Malo je verovatno da će se ezotimib ukloniti hemodijalizom.