• Tuberkuloza: u kombinaciji sa ostalim aktivnim lekovima za terapiju tuberkuloze, u terapiji svih oblika tuberkuloze, uključujući novonastalu, uznapredovalu, hroničnu i tuberkulozu rezistentnu na terapiju. Lek Rifamor je takođe efikasan protiv većine atipičnih sojeva Mycobacteria.

• Lepra: u kombinaciji sa najmanje još jednim aktivnim antileproznim lekom, u terapiji multibacilarne lepre ili lepre izazvane nekolicinom bacila, u cilju konverzije infektivnog u neinfektivno stanje.

• Druge infekcije: u terapiji bruceloze, legionarske bolesti i ozbiljnih stafilokoknih infekcija. Da bi se izbegla pojava rezistentnih sojeva, rifampicin bi trebalo koristiti u kombinaciji sa drugim odgovarajućim antibiotikom.

• Profilaksa meningokoknog meningitisa: u terapiji asimptomatskih nosioca N. meningitidis, a u cilju eliminacije meningokoka iz nazofarinksa.

• Haemophilus influenzae: u terapiji asimptomatskih nosioca H.influenzae i kao hemoprofilaksa kod izloženih osoba.

Preporučene doze Oralna upotreba.

Dnevnu dozu rifampicina izračunatu na osnovu telesne mase pacijenta, poželjno bi bilo uzimati najmanje 30 minuta pre jela ili 2 sata posle jela, kako bi se osigurala brza i kompletna resorpcija.

Tuberkuloza

Rifampicin treba davati u kombinaciji sa drugim efikasnim antituberkuloticima, kako bi se sprečila moguća pojava sojeva Mycobacteria rezistentnih na rifampicin.

Odrasli: preporučena doza kod tuberkuloze je 8-12 mg/kg jednom dnevno.

Uobičajena dnevna doza:

Pacijenti telesne mase manje od 50 kg: 450 mg. Pacijenti koji imaju telesnu masu 50 kg ili više: 600 mg.

Napomena: Ovim lekom se ne može postići jačina od 450 mg, stoga je potrebno potražiti druge lekove odgovarajuće jačine dostupne na tržištu.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta ispod 6 godina

Lek nije namenjen za primenu u ovoj populaciji, s obzirom da farmaceutski oblik ovog leka nije odgovarajući.

Kako kapsula nije namenjena za otvaranje, ovim lekom se ne mogu postići doze manje od 300 mg.

Deca uzrasta 6 i više godina

Preporučena dnevna doza je 10-20 mg/kg telesne mase, pri čemu ukupna dnevna doza ne bi trebalo da bude veća od 600 mg.

Lepra

600 mg rifampicina treba dati jednom mesečno. Alternativno, može se primenjivati dnevni dozni režim. Preporučena doza je 10 mg/kg, jednom dnevno.

Uobičajena dnevna doza:

Pacijenti telesne mase manje od 50 kg: 450 mg. Pacijenti koji imaju telesnu masu 50 kg ili više: 600 mg.

U terapiji lepre, rifampicin uvek treba koristiti u kombinaciji sa minimum još jednim antileproznim lekom.

Napomena: Ovim lekom se ne može postići jačina od 450 mg, stoga je potrebno potražiti druge lekove odgovarajuće jačine dostupne na tržištu.

Bruceloza, legionarska bolest ili ozbiljne stafilokokne infekcije

Odrasli: preporučena dnevna doza je 600-1200 mg, podeljena u 2 do 4 doze, zajedno sa drugim odgovarajućim antibiotikom, u cilju prevencije pojave rezistentnih sojeva infektivnih organizama.

Profilaksa meningokoknog meningitisa

Odrasli: 600 mg, dva puta dnevno, 2 dana.

Profilaksa Haemophilus influenzae

Odrasli: Za članove porodice koji su izloženi H. Influenzae B, preporučuje se doza od 20 mg/kg rifampicina jednom dnevno (maksimalno 600 mg dnevno) 4 dana zaredom.

Prve slučajeve treba lečiti pre otpuštanja iz bolnice.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, dnevna doza ne treba da bude veća od 8 mg/kg.

Upotreba kod starijih osoba

Izlučivanje rifampicina je smanjeno kod starijih pacijenata, proporcionalno fiziološkom smanjenju bubrežne funkcije; zbog kompenzatornog povećanja izlučivanja preko jetre, poluvreme eliminacije leka je slično kao kod mlađih pacijenata. Međutim, kako su kod osoba starije životne dobi u jednoj studiji primećene povišene koncentracije rifampicina u krvi, pri upotrebi rifampicina kod ovih pacijenata treba biti oprezan, pogotovo ako postoji oštećenje funkcije jetre.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, na neki od antibiotika iz grupe rifamicina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• primena kod pacijenata koji imaju žuticu;

• primena kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji sakvinavirom/ritonavirom (videti odeljak 4.5).

Rifampicin treba davati pod nadzorom pulmologa ili drugog lekara odgovarajuće specijalnosti. U slučaju renalne disfunkcije, ako je doza veća od 600 mg/dan, treba preduzeti mere opreza.

Svim pacijentima sa tuberkulozom, pre započinjanja lečenja treba proveriti funkciju jetre.

Pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre, rifampicin treba davati samo kada je neophodno, a i tada sa oprezom i pod intenzivnim medicinskim nadzorom. Kod ovih pacijenata preporučuju se manje doze rifampicina i pažljivo kontrolisanje funkcije jetre, pogotovo alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) u serumu pre započinjanja terapije, jednom nedeljno dve nedelje zaredom, a potom na svake dve nedelje, šest nedelja zaredom. Ukoliko se pojave znaci hepatocelularnog oštećenja, treba prestati sa davanjem rifampicina.

U slučaju pojave klinički značajnih promena u funkciji jetre, takođe treba prestati sa davanjem rifampicina. Potrebno je razmotriti neki drugi vid antituberkulozne terapije i terapijskog režima i hitno konsultovati specijalistu za lečenje tuberkuloze (ftiziolog). Ukoliko se, po normalizovanju funkcije jetre, rifampicin ponovo uvede u terapiju, potrebno je svakodnevno pratiti funkciju jetre.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, starijih i neuhranjenih, posebno se preporučuje oprez pri započinjanju kombinovane terapije izoniazidom i rifampicinom. Ukoliko nema dokaza o postojanju oboljenja jetre i ako je funkcija jetre pre započinjanja terapije normalna, testove funkcije jetre treba ponavljati samo ukoliko se javi temperatura, povraćanje, žutica ili ako se desi neko drugo pogoršanje stanja pacijenta.

Pacijente treba kontrolisati najmanje jednom mesečno tokom uzimanja terapije, sa posebnim osvrtom na simptome koji se odnose na neželjene reakcije.

Kod nekih pacijenata u prvim danima terapije može se javiti hiperbilirubinemija. Ova pojava je posledica kompeticije rifampicina i bilirubina za izlučivanje preko jetre.

Izolovani nalazi umerenog skoka bilirubina i/ili transaminaza, sami po sebi nisu indikacija za prekid terapije, već odluku treba doneti na osnovu ponavljanih testova, koji ukazuju na smer kretanja vrednosti bilirubina i transaminaza, posmatranih u sklopu kliničke slike pacijenta.

Kod odraslih, koji se od tuberkuloze leče rifampicinom, pre terapije treba izmeriti vrednosti enzima jetre, koncentraciju bilirubina, serumskog kreatinina, parametara kompletne krvne slike i trombocita.

Početno testiranje nije potrebno kod dece, osim ako postoji ili se sumnja na složeno kliničko stanje.

Zbog mogućnosti pojave imunološke reakcije, uključujući i anafilaksu (vidi odeljak 4.8.) pri intermitentnoj terapiji (manje od 2 do 3 puta nedeljno), pacijente treba pažljivo pratiti. Pacijente treba upozoriti na rizike usled prekidanja terapije.

Rifampicin ima sposobnost indukcije enzima, koji mogu da pojačaju metabolizam endogenih supstanci, uključujući hormone nadbubrega, tiroidne hormone i vitamin D. U izolovanim slučajevima egzacerbacija porfirije je povezana sa primenom rifampicina.

• Tokom primene antituberkulozne terapije prijavljeni su teški sistemski slučajevi preosetljivosti, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kao što je lekom izazvana reakcija sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (videti odeljak 4.8) Primenu rifampicina treba prekinuti ako se ne mogu utvrditi drugi mogući uzroci znakova i simptoma ovih reakcija.

• Pri primeni rifampicina prijavljeni su, sa nepoznatom učestalošću, slučajevi teških kožnih neželjenih reakcija, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, lekom izazvanu reakciju sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda.

Pri propisivanju leka, pacijentima treba skrenuti pažnju na moguće simptome i znake ovih reakcija i pažljivo pratiti pojavu kožnih promena.

Važno je napomenuti da se rani znaci preosetljivosti kao što su groznica, limfadenopatija ili poremećaji bioloških analiza (eozinofilija, poremećaj testova funkcije jetre) mogu javiti i pre pojave kožnih promena. Pacijentima treba naglasiti da se u slučaju pojave ovih simptoma i znakova, odmah jave lekaru.

U slučaju pojave simptoma i znakova koji ukazuju na ove reakcije, neophodno je odmah prekinuti primenu rifampicina, i uvesti drugu odgovarajuću terapiju.

Većina ovih reakcija javlja se od drugog dana do dva meseca nakon početka terapije. Početak reakcije varira u zavisnosti od stanja pacijenta.

Paradoksalna reakcija na lek

Tokom terapije rifampicinom, nakon početnog poboljšanja tuberkuloze, simptomi se mogu ponovo pogoršati. Kod pojedinih pacijenata primećeno je kliničko ili radiološko pogoršanje postojećih tuberkuloznih lezija ili pojava novih lezija. Ova reakcija javlja se u toku prvih nedelja ili meseci od započinjanja anti- tuberkulozne terapije. Bakterijska kultura je obično negativna. Ovakva reakcija uglavnom ne ukazuje na terapijski neuspeh.

Uzrok ove paradoksalne reakcije je nepoznat. Sumnja se da je mogući uzrok preterana imunološka reakcija. Ukoliko se sumnja na paradoksalnu reakciju, može se po potrebi uvesti simptomatska terapija koja suprimira pojačani imunski odgovor. Nadalje je potrebno nastaviti planiranu antituberkuloznu terapiju.

Pacijente treba posavetovati da odmah potraže pomoć ukoliko im se simptomi pogoršaju. Simptomi su specifični za zahvaćene organe. Mogući opšti simptomi su kašalj, groznica, zamor, kratak dah, glavobolja, gubitak apetita, gubitak telesne mase ili slabost (videti odeljak 4.8).

Upotreba leka Rifamor može da dovede do prebojenosti (žute, narandžaste, crvene, braon) zuba, urina, znoja, ispljuvka i suza, tako da pacijente treba unapred upozoriti na to. Može doći do trajog prebojavanja mekih kontaktnih sočiva (videti odeljak 4.8)

Rifampicin je jasno prepoznat kao moćan induktor enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova kao i transportera, zbog čega može doći do smanjenja ili povećanja izloženosti lekovima koji se istovremeno primenjuju, njihove bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 4.5). Zbog toga treba imati u vidu moguće interakcije sa lekovima svaki put kada se započinje ili prekida primena rifampicina.

Rifampicin može dovesti do vitamin-K-zavisnih koagulopatija i ozbiljnog krvarenja (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljiv nadzor svih pacijenata kod kojih povećan rizik od krvarenja. U određenim slučajevima može se razmotriti suplementacija vitaminom K (deficijencija vitamina K, hipoprotrombinemija).

Ako je to neophodno, svaki pacijent sa nekom abnormalnošću treba da bude podvrgnut ispitivanjima, uključujući laboratorijske testove.

Farmakodinamske interakcije

Kada se rifampicin daje istovremeno sa sakvinavirom/ritonavirom, mogućnost pojave hepatotoksičnosti je povećana. Zato je istovremena upotreba rifampicina sa sakvinvirom/ritonavirom kontraindikovana (vidi odeljak 4.3.).

Kada se rifampicin daje istovremeno, bilo sa halotanom ili izoniazidom, mogućnost pojave hepatotoksičnosti je povećana. Istovremenu upotrebu rifampicina i halotana bi trebalo izbegavati. Pacijente koji primaju i rifampicin i izoniazid, treba pažljivo pratiti.

Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina sa drugim antibioticima koji mogu dovesti do vitamin K- zavisnih koagulopatija (kao što je cefazolin ili drugi cefalosporini sa N-metil-tiotetrazolnim bočnim lancem), jer može doći do ozbiljnih poremećaja koagulacije, ponekad čak sa smrtnim ishodom (posebno pri primeni većih doza).

Dejstvo rifampicina na druge lekove

Indukcija enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova i transportera

Rifampicin je dokazan i snažni induktor enzima koji metabolišu lekove i transportera. Prijavljeno je da rifampicin utiče na sledeće enzime i transportere: citohrom P-450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuroniltransferaza (UGT), sulfotransferaza, karboksilesteraza i transportere uključujući P- glikoprotein (P-gp) i MRP2 (protein udružen sa višestrukom rezistencijom na lekove). Mnogi lekovi su supstrati jednog ili više ovih enzima i transportera, koji simultano mogu biti indukovani od strane rifampicina. Zbog toga rifampicin može da ubrza metabolizam i smanji aktivnost određenih istovremeno primenjenih lekova, ili poveća aktivnost istovremeno primenjenih prekursora (kada je neophodna metabolička aktivacija) i ima potencijal da ostvari klinički značajne interakcije sa mnogim lekovima i klasama lekova (videti tabelu 1). Kada se započinje ili prekida primena rifampicina, potrebno je prilagoditi doze drugih lekova kako bi se održale njihove terapijske koncentracije.

Primeri lekova na koje utiče primena rifampicina:

• Antiaritmici (npr. dizopiramid, meksiletin, hinidin, propafenon, tokainid);

• Antiepileptici (npr. fenitoin);

• Hormonski antagonisti (antiestrogeni, npr. tamoksifen, toremifen, gestinon);

• Antipsihotici (npr. haloperidol, aripiprazol);

• Antikoagulansi (npr. kumarini);

• Antimikotici (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol);

• Antivirusni lekovi (npr. sakvinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapin);

• Barbiturati;

• Beta-blokatori (npr. bisoprolol, propanolol);

• Anksiolitici i hipnotici (npr. diazepam, benzodiazepini, zolpikolon, zolpidem);

• Blokatori kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, nifedipin, verapamil, nimodipin, isradipin, nikardipin, nisoldipin);

• Antibiotici (npr. hloramfenikol, klaritromicin, dapson, doksiciklin, fluorohinoloni, telitromicin);

• Kortikosteroidi;

• Kardiotonični glikozidi (digitoksin, digoksin);

• Klofibrat;

• Sistemski hormonski kontraceptivi uključujući estrogene i progestagene;

• Antidijabetici (npr. hlorpropamid, tolbutamid, preparati sulfoniluree, rosiglitazon);

• Imunosupresivi (npr. ciklosporin, sirolimus, takrolimus);

• Irinotekan;

• Tiroidni hormoni (npr. levotiroksin);

• Losartan;

• Analgetici (npr. opioidni analgetici, metadon);

• Prazikvantel;

• Hinin;

• Riluzol;

• Selektivni antagonisti 5-HT3 receptora (npr. ondansetron);

• Statini, koji se metabolišu preko CYP 3A4 (npr. simvastatin);

• Teofilin;

• Triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin, nortriptilin);

• Citostatici (npr. imatinib);

• Diuretici (npr. eplerenon)

• Enalapril: smanjena je izloženost aktivnom metabolitu enalaprila. Potrebno je prilagođavanje doze ako to nalaže kliničko stanje pacijenta.

• HCV antivirusni lekovi (npr. daklatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir): potrebno je izbegavati istovremenu primenu rifampicina i antivirotika za lečenje infekcije virusom hepatitisa C.

• Morfin: rifampicin može umanjiti koncentraciju morfina u plazmi. Potrebno je pratiti analgetski efekat morfina i po potrebi prilagoditi dozu tokom i nakon primene rifampicina.

• Klopidigrel: Povećava izloženost aktivnom metabolitu. Rifampicin snažno indukuje CYP2C19, što istovremeno dovodi do povećanja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela i inhibicije treombocita, što naročito može povećati rizik od krvarenja. Kao mera opreza, potrebno je izbegavati istovremenu primenu rifampicina i klopidogrela.

Primena rifampicina smanjuje sistemsku izloženost oralnim kontraceptivima.

Pacijente koje uzimaju oralne kontraceptive, treba savetovati da koriste alternativne, nehormonske metode kontracepcije, dok su na terapiji rifampicinom. Takođe, glikoregulacija kod dijabetičara može biti otežana.

Istovremena upotreba ketokonazola i rifampicina, dovodi do smanjenja serumske koncentracije oba leka.

Ako su p-aminosalicilna kiselina i rifampicin deo terapijskog režima, razmak između davanja ovih lekova ne sme biti manji od 8 sati, kako bi se osigurale zadovoljavajuće koncentracije lekova u krvi.

Uticaj drugih lekova na rifampicin

Istovremena primena antacida može da smanji resorpciju rifampicina. Dnevne doze rifampicina treba davati najmanje 1 sat pre primene antacida.

Ostale interakcije

Pri zajedničkoj primeni atovakvona i rifampicina, uočene su smanjene koncentracije atovakvona i povećane koncentracije rifampicina.

Uticaj na laboratorijske i dijagnostičke testove

Pokazano je da terapijske koncentracije rifampicina inhibišu standardni mikrobiološki test za folate i vitamin B12. Zato treba razmotriti alernativne testove. Zabeleženo je prolazno povećanje BSP (bromsulphthalein) i serumskog bilirubina. Zbog kompeticije za bilijarnu ekskreciju, rifampicin može da remeti bilijarnu ekskreciju kontrastnog sredstva koje se koristi pri vizuelizaciji žučne kese. Zbog toga ova ispitivanja treba sprovesti pre jutarnje doze rifampicina.

Trudnoća

Pokazano je da rifampicin, pri primeni veoma velikih doza kod životinja ima teratogeno dejstvo. Nema dobro kontrolisanih studija sa rifampicinom kod trudnica. Iako je zabeleženo da rifampicin prolazi kroz placentnu barijeru i pojavljuje se u krvi pupčanika, dejstvo rifampicina, samog ili u kombinaciji sa drugim antituberkuloticima, na ljudski fetus nije poznato. Stoga bi rifampicin trebalo koristiti kod trudnica ili žena u gestacijskom periodu, samo ukoliko moguća korist za majku prevazilazi potencijalni rizik po plod. Kada se rifampicin primenjuje poslednjih par nedelja trudnoće, može da izazove postnatalne hemoragije kod majke i kod novorođenčeta, što može da predstavlja indikaciju za primenu vitamina K1.

Dojenje

Rifampicin se izlučuje u majčino mleko. Žene koje dobijaju rifampicin ne treba da doje, osim ako lekar ne proceni da je potencijalna korist za pacijentkinje veća od potencijalnog rizika za odojče.

Nisu sprovedene studije o mogućem uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, a redosled se kreće od najozbiljnijih do najblažih, na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Reakcije koje se javljaju bilo pri dnevnom ili intermitentnom doznom režimu uključuju:

* učestalost paradoksalne reakcije na lek: niža učestalost 9,2% (57/573)(podaci za period između oktobra 2007 i marta 2010) i veća učestalost 25% (19/76)(podaci za period između 2000 i 2010)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi:

Mučnina, povraćanje, abdominalni bol, svrab, glavobolja i pojačana letargija, verovatno će se javiti ubrzo po uzimanju leka; nesvesno stanje može da se javi kada postoji teško oštećenje jetre. Može doći do prolaznog povećanja vrednosti enzima jetre i/ili bilirubina. Braonkasto-crveno ili narandžasto prebojavanje kože, urina, znoja, pljuvačke, suza i fecesa će se javiti, a intenzitet je proporcionalan unetoj količini leka. Kod pedijatrijskih pacijenata, takođe su prijavljeni slučajevi facijalnog ili periorbitalnog edema. U nekim smrtnim slučajevima prijavljeni su hipotenzija, sinusna tahikardija, ventrikularne aritmije, epileptični napadi i srčani zastoj.

Minimalne akutne letalne ili toksične doze nisu jasno ustanovljene. Ipak, prijavljeno je da se akutno predoziranje, koje ne dovodi do smrti, kod odraslih javlja pri dozama od 9 do 12 g rifampicina. Prijavljeni su slučajevi smrtnog akutnog predoziranja pri dozama rifampicina od 14 - 60 g. U nekim slučajevima sa smrtnim ishodom ili bez njega, bili su uključeni alkohol ili ranija zloupotreba alkohola.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja bez smrtnog ishoda kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 4 godine, pri količinama od 100 mg/kg, datih u jednoj ili dve doze.

Terapijske mere:

Treba primeniti intenzivne suportivne mere i individualne simptome lečiti kako se javljaju. S obzirom na to da će se mučnina i povraćanje verovatno javiti, gastrična lavaža je poželjnija nego indukcija povraćanja. Po evakuaciji želudačnog sadržaja, aplikacija aktivnog uglja u želudac može da pomogne u resorpciji preostalih količina leka iz gastrointestinalnog trakta. Antiemetici mogu biti potrebni u kontroli težih oblika mučnine i povraćanja. Forsirana diureza (sa merenjem unosa i izlučivanja tečnosti) će pomoći izlučivanje leka. Hemodijaliza može biti od koristi kod nekih pacijenata.