Amlessini® 2.85mg+2.5mg tableta

Lek Amlessini je indikovan u terapiji esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Doziranje

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Amlessini u dozi od 2,85 mg/2,5 mg je namenjen za prvu liniju terapije kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.

Preporučena početna doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje četiri nedelje lečenja, doza se može povećati na 5,7 mg/5 mg jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan lekom Amlessini u dozi od 2,85 mg/2,5 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.3; 4.4 i 5.2)

Lek Amlessini je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), preporučena početna doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg svaki drugi dan. Kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan, lek Amlessini u dozi od 2,85 mg/2,5 mg može se uzimati jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje praćenje vrednosti kreatinina i kalijuma (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Lek Amlessini treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Efikasnost i bezbednost leka Amlessini je ustanovljena kod starijih pacijenata. Na početku terapije potreban je oprez u zavisnosti od funkcije bubrega.

Nakon započinjanja terapije, potrebno je pratiti funkciju bubrega pre povećanja doze, posebno kod pacijenata životnog doba od 75 godina i starijih. Uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati praćenje vrednosti kreatinina i kalijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Amlessini nisu ustanovljeni kod dece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tabletu leka Amlessini treba uzimati kao pojedinačnu dozu, poželjno ujutro pre jela.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na ACE inhibitore ili na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• Teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4),

• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,

• Nasledni ili idiopatski angioedem,

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• Teška hipotenzija,

• Šok, uključujući kardiogeni šok,

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda,

• Istovremena primena leka Amlessini sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

• Ekstrakorporalne terapije koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

• Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4),

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Ne treba započeti terapiju perindoprilom pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Posebna upozorenja

Preosetljivost / angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, primenu leka Amlessini treba odmah obustaviti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da je primena antihistaminika bila od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva.

Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom do potpunog i trajnog nestanka simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, a koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile uobičajene. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija sa kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sa kombinacijom sakubitril/valsartan prekinuta, terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrila), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitore. Iz tog razloga, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril) kod pacijenata na terapiji perindoprilom.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine dekstran sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitacije:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzitacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zabeležene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Lek Amlessini treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lek Amlessini primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se, zato, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća:

Terapiju lekom Amlessini ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija lekom Amlessini neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju lekom Amlessini treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Amlessini je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg svaki drugi dan (videti odeljak 4.2). Uobičajeno medicinsko praćenje kod takvih pacijenata treba da uključi praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može

očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do teške hipotenzije i insuficijencije. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg bubrežnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Transplantacija bubrega:

S obzirom na to da nema iskustava u primeni perindoprila/amlodipina kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega, lečenje lekom Amlessini se ne preporučuje.

Renovaskularna hipertenzija:

Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Lečenje diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u vrednostima kreatininu u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre:

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije lekom Amlessini, treba obustaviti primenu leka Amlessini, i te pacijente treba odgovarajuće medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Upotreba kod starijih pacijenata:

Inicijacija i povećanje doze treba da se vrši pažljivo kod starijih pacijenata, u zavisnosti od funkcije bubrega. Pre povećanja doze treba proveriti funkciju bubrega. Zato medicinsko praćenje treba da uključuje praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Mere opreza pri primeni leka

Hipertenzivna kriza:

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Upotreba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti uz oprez.

Lek Amlessini treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što amlodipin može povećati rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja, kao i mortalitet.

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Amlessini.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih

pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 % rastvor). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba oprezno davati pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene leka Amlessini zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se nakon ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije / anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju lekom Amlessini treba prekinuti jedan dan pre operativnog zahvata. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, primećeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid-pojedinačno ili u kombinaciji), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, acetilsalicilna kiselina u dozi ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i, imunosupresorni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ako se istovremena primena leka Amlessini i bilo kog od prethodno navedenih lekova smatra neophodnom, savetuje se oprez pri primeni i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom:

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji uzimaju antidijabetik oralnim putem ili insulin, u prvom mesecu terapije lekom Amlessini treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum:

Ne preporučuje se kombinacija leka Amlessini i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, češće dovode do neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL-i, heparini, imunosupresorni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Kombinacija leka Amlessini sa ovim lekovima povećava rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4). Kombinacija leka Amlessini sa prethodno pomenutim lekovima se ne preporučuje. Ukoliko je istovremena upotreba ipak indikovana, lekove bi trebalo koristiti uz povećani oprez i sa čestim kontolisanjem koncentracija kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalna terapija:

Ekstrakorporalna terapija koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa posebnim membranama velikog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana, kao i istovremena upotreba sa neprilizinom (NEP) i ACE jer povećava rizik od angioedema. Terapija sa kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze leka perindopril. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli):

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom), posebno u vezi sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalemijski uticaji). ACE inhibitori se ne smeju kombinovati sa hiperkalemijskim supstancama, osim kod hipokalemije.

Ne preporučuje se kombinacija leka Amlessini sa prethodno pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4).

Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktaona kod srčane insuficijencije, videti u nastavku teksta.

Litijum:

Primećeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti prilikom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Primena kombinacije leka Amlessini sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je kombinovana primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Dantrolen (infuzija):

Kod životinja, uočeni su letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene leka Amlessini koji sadrži amlodipin, blokator kalcijumskih kanala, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, hipoglikemici za oralnu upotrebu):

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulini, hipoglikemijski lekovi za oralnu upotrebu) može izazvati povećani uticaj na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od hipoglikemije. Izgleda da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja kombinovane terapije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen:

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili soli, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije lekom Amlessini.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla da dovede do deplecije volumena i/ili soli, diuretik se mora prekinuti pre nego što se započne sa primenom leka Amlessini; u tom slučaju se može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum. Funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije lekom Amlessini.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan i uz male doze ACE inhibitora:

U lečenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, i prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima petlje, postoji rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, posebno u slučaju ne pridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja terapije kombinacijom, proveriti odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije preporučuje se jednom nedeljno na početku, tokom prvog meseca terapije pa nakon toga mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan: Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL-ima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena leka Amlessini i NSAIL-a može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta sa već postojećom

oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Racekadopril:Za ACE inhibitore (npr. perindopril) je poznato da uzrokuju nastanak angioedema. Ovaj rizik može biti povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lek koji se koristi za akutnu dijareju) (videti odeljak 4.4).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4)

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan je rizik od pojave angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) usled primene gliptina, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor.

Induktori CYP3A4:

Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A4:

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata, tako da je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze leka Amlessini.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Antihipertenzivni lekovi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo leka Amlessini. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak, pa zato primenu ove kombinacije treba razmotriti uz oprez.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

Istovremena primena nekih anestetičkih lekova, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa lekom Amlessini može dovesti do većeg smanjenja krvnog pritiska.

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo leka Amlessini.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid:

Mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroidima).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin):

Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od nastanka ortostatske hipotenzije.

Amifostin:

Može povećati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.

Zlato:

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju), retko su zabeležene kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Grejpfrut:

Primena leka Amlessini sa grejpfrutom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer se može povećati bioraspoloživost amlodipina kod nekih pacijenata, što dovodi do većeg snižavanja krvnog pritiska.

Takrolimus:

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

Inhibitor rapamicinskog mesta vezivanja kinaze sisara (mTOR)

mTor inhibitori kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin:

Nisu sprovedene studije interakcije lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili drugih populacija sa izuzetkom pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega, kod kojih se varijabilno povećava koncentracija (prosečno 0 - 40%) ciklosporina. Treba uzeti u obzir praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega i uzimaju amlodipin, a po potrebi treba smanjiti i doze ciklosporina.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje: Primena leka Amlessini se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće.

Primena leka Amlessini je kontraindikovan u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Amlessini se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Amlessini, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom:

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim,

pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje ploda.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija druga terapija i ako oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i ploda.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom:

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Amlessini na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Perindopril i amlodipin mogu imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez pri upotrebi leka Amlessini, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil kombinacije perindopril/amlodipin je bio procenjen u šestomesečnoj kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1771 pacijenta, od kojih je 887 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin, u kontrolisanoj studiji koja je uključivala 837 pacijenata i trajala 6 nedelja, od kojih je 279 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin i u placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1581 pacijenta i trajala 8 nedelja, od kojih je 249 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin.

U ovim kliničkim studijama, nisu zabeležene nove značajne neželjene reakcije sa ovom fiksnom kombinacijom u poređenju sa poznatim dejstvima pojedinačnih komponenti.

Sledeće neželjene rekacije su najčešće prijavljivane tokom kliničkih ispitivanja: vrtoglavica, kašalj i edem.

Neželjene reakcije ranije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog praćenja individualnih komponenti kombinacije perindopril/amlodipin navedene su u tabeli u nastavku teksta pa se one mogu javiti i prilikom primene fiksne kombinacije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U toku terapije sa lekom Amlessini, perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjivani odvojeno primećena su sledeća neželjena dejstva koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti:

veoma često (≥1/10), često (od ≥1/100 do <1/10), povremeno (od ≥1/1000 do <1/100), retko (od

≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (od <1/10000); nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

* Učestalost je izračunata iz kliničkih studija za neželjene događaje zabeležene spontanim prijavljivanjem

Dodatne informacije o fiksnoj kombinaciji perindopril/amlodpin:

Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je trajala 8 nedelja pokazala je da je periferni edem, poznato neželjeno dejstvo amlodipina, bio zastupljen pri manjoj učestalosti kod pacijenata koji su uzimali fiksnu kombinaciju perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg, nego kod pacijenata koji su primali samo amlodipin 5 mg (1,6% u odnosu na 4,9%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju lekom Amlessini.

Za amlodipin, iskustva sa nenamernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi: Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori

Terapija: Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina u dozi od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.