Lek Mayzent je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena relapsima ili nalazima inflamatorne aktivnosti na snimcima (videti odeljak 5.1).

Potrebno je da terapiju siponimodom započne i nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze.

Pre početka terapije, pacijentima mora da se uradi genotipizacija CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne sme primenjivati siponimod (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Doziranje

Početak terapije

Terapija mora da se započne sa pakovanjem za titraciju koja traje 5 dana. Terapija se započinje sa 0,25 mg jednom dnevno prvog i drugog dana, nakon čega slede doze koje se uzimaju jednom dnevno: 0,5 mg trećeg dana, 0,75 mg četvrtog dana i 1,25 mg petog dana, kako bi se postigla propisana doza održavanja siponimoda kod pacijenta počevši od 6. dana (videti Tabelu 1).

Tokom prvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba uzimati jednom dnevno i to ujutro sa hranom ili bez nje.

Tabela 1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

5. dan

1 Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (1 x 1 mg ili 4 x 0,25 mg) i uzima se jednom dnevno (videti tekst iznad i odeljke 4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava bezbednost pacijenta.

Terapija održavanja

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim genotipovima CYP2C9 kod kojih je lek indikovan je 2 mg.

Lek Mayzent se uzima jednom dnevno.

Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije

Ako se tokom prvih 6 dana terapije propusti titracijska doza jednog od tih dana, terapiju je potrebno ponovo započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Propuštena doza nakon 6. dana

Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada je sledeća doza i planirana; sledeća doza se ne udvostručuje.

Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije

Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih dnevnih doza, primenu siponimoda je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više. Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starosti do 61 godine. Siponimod mora oprezno da se primenjuje kod starijih pacijenata zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa

C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez pri započinjanju terapije kod tih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost siponimoda kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba. Siponimod se može uzimati sa hranom ili bez nje. Film tablete progutati cele, sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Sindrom imunodeficijencije.

• Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni meningitis u anamnezi.

• Aktivni maligniteti.

• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

• Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahteva bolničko lečenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA) klase III/IV (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena Mobitz tipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalni srčani blok ili sindrom bolesnog sinusnog čvora, ako nemaju pejsmejker (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (spori metabolizeri).

• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Infekcije

Rizik od infekcija

Ključno farmakodinamsko dejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Delovanje siponimoda na imunski sistem može da poveća rizik od infekcija (videti odeljak 4.8).

Pre započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike takođe se preporučuje 3 do 4 meseca nakon započinjanja terapije i najmanje jednom godišnje nadalje, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2 x 10⁹/L, doza treba da se smanji na 1 mg, zato što je u kliničkim ispitivanjima doza siponimoda smanjena kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2 x 10⁹/L. Kod potvrđenog apsolutnog broja limfocita <0,2 x 10⁹/L kod pacijenata koji već dobijaju 1 mg siponimoda, terapiju siponimodom treba obustaviti dok broj limfocita ne dostigne vrednost od 0,6 x 10⁹/L, kada može da se razmatra ponovno uvođenje siponimoda.

Potrebno je odložiti početak terapije kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči. Budući da rezidualni farmakodinamski efekti, kao što su efekti na smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi, mogu da traju i 3 do 4 nedelje nakon obustave primene leka, potrebno je i dalje praćenje infekcije

tokom ovog perioda (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom”).

Pacijente je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom lekaru. Potrebno je primeniti efektivne dijagnostičke i terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremeno prekidanje terapije siponimodom.

Tokom terapije siponimodom prijavljeni su slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM). Pacijenti sa simptomima i znacima koji ukazuju na KM treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procenu. Terapija siponimodom treba da se obustavi dok se ne isključi KM. Ako se postavi dijagnoza KM, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje.

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod primene modulatora S1P receptora, uključujući siponimod, i druge terapije za multiplu sklerozu (videti odeljak 4.8). Lekari treba da prate kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom rezonancom (MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je privremeno prekinuti terapiju siponimodom dok se ne isključi PML. Ako je PML potvrđena, terapiju siponimodom treba prekinuti.

Infekcija herpes virusom

Slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući slučajeve meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima [VZV]) su zabeleženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Ako se pojave herpesni meningitis ili meningoencefalitis, primenu siponimoda treba prekinuti i potrebno je primeniti adekvatnu terapiju za prisutnu infekciju. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu u anamnezi koju je potvrdio lekar ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitela na VZV pre početka terapije siponimodom (videti u nastavku deo „Vakcinacija”).

Vakcinacija

Preporučuje se potpuni ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod pacijenata koji su negativni na antitela pre početka terapije siponimodom, nakon čega početak lečenja treba da se odloži za 1 mesec kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (videti odeljak 4.8).

Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti uzimaju siponimod i tokom 4 nedelje nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.5).

Druge vrste vakcina bi mogle da budu manje efikasne ako se primenjuju tokom terapije siponimodom (videti odeljak 4.5). Preporučuje se prekid terapije 1 nedelju pre planirane vakcinacije i do 4 nedelje nakon nje. Ako se prekine lečenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti u nastavku deo „Prekid terapije siponimodom”).

Istovremeno lečenje primenom terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom

Ako se uz siponimod istovremeno primenjuje terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom (uključujući kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem tokom takve terapije (videti odeljak 4.5).

Edem makule

Edem makule sa simptomima poremećaja vida ili bez njih prijavljivan je češće kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u fazi III kliničkog ispitivanja (videti odeljak 4.8). Većina slučajeva se javila tokom prva 3-4 meseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se takođe javio kod dugotrajne terapije, pacijenti treba da prijave poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom makule dok se on ne povuče.

Siponimod treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom, uveitisom ili postojećim/pratećim oboljenjem retine u anamnezi zbog potencijalnog povećanja rizika od edema makule (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da ovi pacijenti pre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju siponimodom radi otkrivanja edema makule.

Nije procenjivan nastavak terapije siponimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se primena siponimoda prekine ako se kod pacijenta razvije edem makule. Kod donošenja odluke o tome da li terapija siponimodom treba da se ponovo uvede, pošto se edem makule povuče, treba da se uzmu u obzir potencijalne koristi i rizici za svakog pacijenta posebno.

Bradiaritmija

Smanjenje srčane frekvencije

Početak terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvencije (videti odeljke 4.8 i 5.1) i stoga se na početku lečenja primenjuje režim titracije doze do postizanja doze održavanja 6. dana (videti odeljak 4.2).

Nakon prve doze titracije, smanjenje srčane frekvencije započinje u roku od jednog sata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno 3 do 4 sata. Uz nastavak titracije prema većoj dozi, dalje smanjenje srčane frekvencije uočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosečnoj srčanoj frekvenciji, nakon uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u proseku 5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja vrednosti srčane frekvencije nakon primene doze u narednim danima su manje izražena. Uz kontinuirano doziranje srčana frekvencija počinje da se povećava nakon 6. dana i dostiže vrednosti kao uz placebo unutar 10 dana od početka terapije.

Vrednosti srčane frekvencije ispod 40 otkucaja u minuti bile su retko zapažane. Pacijenti koji su imali bradikardiju uglavnom su bili asimptomatski. Nekoliko pacijenata je osetilo blage do umerene simptome uključujući vrtoglavicu i bol nesrčanog porekla u grudnom košu, koji su se povukli u roku od 24 sata bez intervencije (videti odeljak 4.8). Ako je neophodno, smanjenje srčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Atrioventrikularno sprovođenje

Početak terapije siponimodom je bio povezan sa prolaznim odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju koje sledi sličan vremenski obrazac koji je zapažen kod smanjenja srčane frekvencije tokom titracije doze. Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produžen PR interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi kod manje od 1,7% pacijenata u vreme početka terapije. Poremećaji u sprovođenju obično su bili prolazni, asimptomatski, povlačili su se unutar 24 sata i nisu zahtevali prekid terapije.

Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim srčanim stanjima

Kao mera opreza, potrebno je pacijente sa sledećim srčanim stanjima posmatrati tokom perioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije (videti takođe odeljak 4.3):

• sinusna bradikardija (srčana frekvencija <55 otkucaja u minuti),

• AV blok prvog ili drugog stepena [Mobitz tip I] u anamnezi,

• infarkt miokarda u anamnezi, ili

• srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasom I i II).

  Kod ovih pacijenata se preporučuje sprovođenje elektrokardiograma (EKG-a) pre primene doze i na kraju perioda posmatranja. Ako nakon primene doze dođe do bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati nakon doze pokaže novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili

  QTc ≥500 milisekundi, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi posmatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna farmakološka terapija, praćenje tokom noći treba nastaviti i potrebno je ponoviti 6-časovno praćenje nakon druge doze.

  Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, siponimod ne treba da se koristi kod pacijenata koji imaju:

• simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi,

• nekontrolisanu hipertenziju, ili

• tešku nelečenu apneu u snu.

Kod ovih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja.

Temeljno ispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da dovede do smanjenja srčane frekvencije i indirektnog produžavanja QT intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc

>500 milisekundi) ili onih koji su bili na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval. Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval i imaju poznate aritmogene karakteristike, potrebno je tražiti savet od kardiologa pre početka terapije kako bi se odredila najprimerenija strategija praćenja tokom započinjanja terapije.

Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama kod kojih je bilo potrebno lečenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezivani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja srčane frekvencije, siponimod ne treba da se primenjuje istovremeno sa tim lekovima tokom započinjanja terapije.

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu da smanje srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti lekovi nisu bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijali siponimod u kliničkim ispitivanjima. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovakvih pacijenata, terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi prevazilaze moguće rizike.

Ako se razmatra istovremena terapija jednim od gore navedenih lekova tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućim praćenjem započinjanja terapije.

Bradiaritmijska dejstva su izraženija kada se siponimod dodaje terapiji beta blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu beta blokatora potrebno je proveriti srčanu frekvenciju u stanju mirovanja pre početka terapije. Ako je srčana frekvencija u stanju mirovanja >50 otkucaja u minuti sa hroničnom terapijom beta blokatorom, siponimod može da se uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je prekinuti lečenje beta blokatorom, dok početna srčana frekvencija ne bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se započne, a lečenje beta blokatorom može da se ponovno započne nakon što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja (videti odeljak 4.5).

Funkcija jetre

Pre početka terapije siponimodom, potrebno je imati skorije (tj. od poslednjih 6 meseci) rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina.

U kliničkom ispitivanju faze III su bile zabeležene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod 5,6% pacijenata koji su primali 2 mg siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima lečenje je bilo prekinuto u slučaju kada su povećanja bila veća od tri puta, a pacijenti su pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetre ili ako su povećanja bila veća od pet puta. U kliničkom

ispitivanju faze III, 1% svih prekida terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, potrebno je proveriti vrednosti enzima jetre, a terapiju siponimodom prekinuti ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja funkcije jetre i od toga da li pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprot riziku za ponovnu pojavu poremećaja funkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da su pacijenti sa postojećim oboljenjem jetre pod povećanim rizikom od pojave povećanih vrednosti rezultata funkcionalnih testova jetre tokom primene siponimoda, potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjem jetre u anamnezi.

Kožne neoplazme

Prijavljivani su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) kod pacijenata koji su primali siponimod, posebno kod pacijenata kojima je terapija duže trajala (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se pregled kože kod svih pacijenata na početku terapije, a zatim svakih 6 do 12 meseci uzimajući u obzir kliničku procenu. Tokom dužeg trajanja terapije potrebno je sprovoditi temeljne preglede kože. Pacijente treba savetovati da odmah prijave svom lekaru bilo koju sumnjivu leziju na koži. Pacijente lečene siponimodom je potrebno upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju istovremeno da primaju fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiju.

Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci

Prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior encephalopathy syndrome, PRES) kod primene drugog modulatora sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod tokom programa razvoja. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci (npr. kognitivni deficiti, promene u ponašanju, kortikalne smetnje vida ili bilo koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znaci ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno je odmah zakazati kompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti snimanje MR-om.

Prethodno lečenje primenom terapija sa imunosupresivnim ili imunomodulatornim dejstvom

Prilikom prevođenja pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti, u obzir se mora uzeti poluvreme eliminacije i mehanizam dejstva druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje broja limfocita u perifernoj krvi (KKS) se preporučuje pre započinjanja terapije siponimodom da bi se osiguralo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.

Terapija siponimodom se, generalno, može započeti odmah nakon prestanka uzimanja beta interferona ili glatiramer-acetata.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja i savetuje se posebna nega pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju, a leče se siponimodom.

Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%) u kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija siponimodom je imala kao posledicu povećanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je počelo rano

nakon početka terapije, dostižući maksimum dejstva nakon otprilike 6 meseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je ostajalo stabilizovano. Ovaj efekat se održao uz nastavak terapije.

Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom. Genotip CYP2C9

Pre započinjanja terapije siponimodom pacijentima treba da se uradi genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 status metabolizera (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotip: približno 0,3 do 0,4% populacije) ne treba lečiti siponimodom. Primena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do znatnog povećanja koncentracija siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (9-12% populacije) kako bi se izbegla povećana izloženost siponimodu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i još najmanje 10 dana nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Prekid terapije siponimodom

Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratak bolesti, retko je bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije bolesti nakon prekida terapije siponimodom. Pacijente treba pratiti zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili povratka visoke aktivnosti bolesti nakon prekida siponimoda i treba započeti sa odgovarajućom terapijom prema potrebi.

Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana. Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do istovremene izloženosti siponimodu.

Kod velike većine (90%) pacijenata obolelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opseg u roku od 10 dana od prekida terapije. Međutim, rezidualno farmakodinamsko dejstvo, kao što je smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi, može potrajati do 3-4 nedelje nakon poslednje doze. Primena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem pa je zato potreban oprez tokom 3 do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Interferencija sa hematološkim testiranjem

Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može da se koristi za evaluaciju statusa podgrupe limfocita kod pacijenata na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primenu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće volumene krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pomoćne supstance

Tablete leka Mayzent sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju siponimod (videti odeljak 4.3).

Tablete leka Mayzent sadrže laktozu (u obliku laktoza, monohidrata). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena terapija sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom

Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa terapijama sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim dejstvom. Potreban je oprez tokom istovremene primene zbog rizika od aditivnih imunskih dejstava tokom takve terapije i u nedeljama nakon prekida primene bilo kog od ovih lekova (videti odeljak 4.4).

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika leka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 4.4).

Antiaritmici, lekovi koji produžavaju QT interval, lekovi koji mogu da smanje srčanu frekvenciju

Tokom započinjanja terapije siponimodom kod pacijenata ne treba istovremeno da se koriste antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol), lekovi koji produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvenciju (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugi lekovi koji mogu da smanje srčanu frekvenciju (npr. ivabradin ili digoksin) zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni ovih lekova sa siponimodom. Istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu frekvenciju, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno leče tim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je zatražiti savet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lek koji ne smanjuje srčanu frekvenciju ili odgovarajućim praćenjem na početku lečenja.

Beta blokatori

Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata koji primaju beta blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane frekvencije (videti odeljak 4.4). Terapija beta blokatorom može da se započne kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.

Negativno hronotropno dejstvo istovremene primene siponimoda i propranolola bilo je procenjivano u posebnom farmakodinamsko/bezbednosnom ispitivanju. Dodavanje propranolola siponimodu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamske ravnoteže imalo je manje izraženo negativno hronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamske ravnoteže (aditivno dejstvo na srčanu frekvenciju).

Vakcinacija

Primena živih atenuisanih vakcina može da nosi rizik od infekcije i zato je treba izbegavati tokom terapije siponimodom i do 4 nedelje nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Vakcine mogu da budu manje efikasne tokom i do 4 nedelje nakon terapije siponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako se terapija siponimodom obustavi 1 nedelju pre vakcinacije i nastavi još 4 nedelje nakon vakcinacije. U fazi I studije koja je sprovedena na zdravim dobrovoljcima, istovremena terapija siponimodom i vakcinom protiv gripa ili kraća pauza u terapiji (od 10 dana pre do 14 dana nakon vakcinacije) je pokazala inferiornu stopu odgovora (oko 15% do 30% manju) u poređenju sa placebom, dok efikasnost PPV 23 vakcine nije bila ugrožena istovremenom terapijom siponimodom (videti odeljak 4.4).

Potencijal drugih lekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda

Siponimod se metaboliše prvenstveno putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) i u manjoj meri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između lekova (engl. drug-drug interaction, DDI) u prisustvu lekova inhibitora ili induktora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.

CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se istovremena primena siponimoda i lekova koji dovode do umerene inhibicije CYP2C9 i umerene ili snažne inhibicije CYP3A4. Ovaj režim istovremene primene lekova može da se sastoji od umerenog dvostrukog CYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umerenog CYP2C9 inhibitora u kombinaciji sa drugim umerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorom.

Istovremena primena 200 mg flukonazola (umerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog inhibitora) dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze od 4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je dovela do dvostrukog povećanja vrednosti PIK (površine ispod krive) siponimoda. Prema proceni potencijala za interakciju lekova koristeći fiziološki zasnovano farmakokinetičko (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalno dvostruko povećanje vrednosti PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora, osim za pacijente sa genotipom CYP2C9*2*2. Kod CYP2C9*2*2 pacijenata se očekuje povećanje vrednosti PIK siponimoda za 2,7 puta u prisustvu umerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.

CYP2C9 i CYP3A4 induktori

Siponimod može da se kombinuje sa većinom tipova induktora CYP2C9 i CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu, potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se siponimod kombinuje:

• sa snažnim CYP3A4/umerenim CYP2C9 dualnim induktorima (npr. karbamazepin) ili umerenim CYP2C9 induktorom u kombinaciji sa zasebnim snažnim CYP3A4 induktorom kod svih pacijenata bez obzira na genotip,

• sa umerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) ili snažnim CYP3A4 induktorima kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.

Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno 51%) u ovim uslovima prema proceni potencijala za interakciju lekova korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primena

2 mg siponimoda dnevno u prisustvu dnevnih doza od 600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i umerenog CYP2C9 induktora) smanjila je vrednost PIK^tau,ss siponimoda za 57% i vrednost C^max,ss za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajna dejstva na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela. Stoga, efiksanost ispitivanog oralnog kontraceptiva se održala tokom lečenja siponimodom.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u

reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje deset dana nakon poslednje doze siponimoda (videti odeljak 4.4).

Specifične mere su takođe uključene u Edukativni materijal za lekare. Ove mere moraju da budu implementirane pre nego što se siponimod propiše pacijentkinji i tokom terapije.

Kada se prekida terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće, treba imati u vidu mogući povratak aktivnosti bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni siponimoda kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriotoksičnost i fetotoksičnost uzrokovanu siponimodom kod pacova i kunića, kao i teratogenost kod pacova, uključujući embriofetalne smrti i koštane ili visceralne malformacije pri nivoima izloženosti koje se mogu uporediti sa izloženošću kod ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (videti odeljak 5.3). Dodatno, kliničko iskustvo sa drugim modulatorom sfingozin-1-fosfat receptora ukazalo je na dvostruko veći rizik od velikih kongenitalnih malformacija kada se primenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji.

Posledično, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti primenu siponimoda najmanje 10 dana pre nego što se planira trudnoća (videti odeljak 4.4). Ako žena ostane trudna tokom terapije, primena siponimoda mora da se prekine. Potrebno je dati medicinski savet o riziku od štetnih dejstava po fetus povezanih sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.

Dojenje

Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Siponimod i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko pacova. Siponimod ne treba koristiti, tokom dojenja.

Plodnost

Dejstvo siponimoda na plodnost kod ljudi nije procenjivano. Siponimod nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna ili na parametre plodnosti kod pacova.

Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do vrtoglavice kad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja terapije siponimodom (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su: glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju navedena je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenh reakcija

Infekcije

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je povećanje stope herpes zoster infekcija kod siponimoda (2,5%) u poređenju sa placebom (0,7%).

Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima su zabeleženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) su takođe prijavljivani kod siponimoda (videti odeljak 4.4).

Edem makule

Edem makule bio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali siponimod (1,8%) nego kod onih koji su primali placebo (0,2%). Iako se većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 meseca od početka primene siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom duže od 6 meseci (videti odeljak 4.4). Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi su bili asimptomatski i dijagnoza im je postavljena na rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se

generalno poboljšao ili povukao spontano nakon prekida terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja leka nije bio procenjen.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvencije, i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju (videti odeljak 4.4). Bradikardija je bila prijavljena kod 6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 3,1% na placebu i AV blok kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,7% na placebu (videti odeljak 4.4).

Maksimalno smanjenje srčane frekvencije je zabeleženo u prvih 6 sati nakon doze.

Prolazno, dozno zavisno smanjenje srčane frekvencije je bilo zabeleženo tokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg. Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bili zabeleženi uz veću incidencu kod terapije siponimodom u poređenju sa placebom.

Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze od 2 mg, sa primetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u poređenju sa titracijom doze.

Smanjenje srčane frekvencije koje je uzrokovano siponimodom može da se poništi atropinom ili izoprenalinom.

Testovi funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre (uglavnom povećana vrednost ALT) su bili prijavljivani kod pacijenata obolelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja vrednosti rezultata u testovima funkcije jetre su bila češće zabeležena kod pacijenata koji su primali siponimod (11,3%) nego kod onih koji su primali placebo (3,1%), uglavnom zbog povećanja vrednosti transaminaza jetre (ALT/AST) i GGT-a. Većina povećanja vrednosti se javila tokom 6 meseci od početka terapije. Vrednosti ALT su se vratile na normalne tokom približno 1 meseca nakon prekida primene siponimoda (videti odeljak 4.4).

Krvni pritisak

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je bila češće prijavljena kod pacijenata koji su primali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%). Terapija siponimodom je dovela do povišenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalno dejstvo posle približno 6 meseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je bilo stabilizovano. Ovo dejstvo se održalo sa nastavkom terapije.

Epileptični napadi

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični napadi su bili prijavljeni kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.

Respiratorna dejstva

Manja smanjenja vrednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (FEV¹) i difuznog kapaciteta pluća za ugljen-monoksid (DLCO) su bila zabeležena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i

6. meseca terapije u kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om, srednja vrednost promena u odnosu na početne vrednosti FEV¹ u grupi sa siponimodom su bile -0,1 L u svim vremenskim trenucima, bez promena kod grupe pacijenata koji su dobijali placebo. Ova opažanja su bila nešto izraženija (srednja vrednost promene FEV¹ približno 0,15 L u odnosu na početnu vrednost) kod pacijenata sa respiratornim poremećajima poput hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme, a koji su bili na terapiji siponimodom. Kod hronične terapije, ovo smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih događaja i nije bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispnee (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod zdravih ispitanika, utvrđeno je da je najveća pojedinačna podnošljiva doza 25 mg, na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnih doza od 75 mg. Nekoliko ispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umerena prolazna povećanja vrednosti rezultata testova funkcije jetre.

Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda imao je blago povećanje vrednosti transaminaza jetre.

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znake i simptome bradikardije, što bi moglo da uključi praćenje preko noći. Potrebno je redovno meriti puls i krvni pritisak i uraditi elektrokardiogram (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza, ni izmena plazme ne bi dovele do značajnog uklanjanja siponimoda iz organizma.