Rufixalo® 2.5mg film tableta

Лек Rufixalo, примењен истовремено само са ацетилсалицилном киселином (АСК) или са АСК уз примену клопидогрела или тиклопидина, је индикован за превенцију атеротромботских догађаја код одраслих пацијената након акутног коронарног синдрома са повишеним срчаним биомаркерима (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.1).

Лек Rufixalo, примењен истовремено са ацетилсалицилном киселином (АСК), je индикован за превенцију атеротромботских догађаја код одраслих пацијената који имају болест коронарних артерија (БКА) или симптоматску болест периферних артерија (БПА) са високим ризиком од исхемијских догађаја.

Дозирање

Препоручена доза је 2,5 mg два пута на дан.

• Акутни коронарни синдром (АКС)

  Пацијенти који узимају лек Rufixalo у дози од 2,5 mg два пута на дан такође треба свакодневно да узимају дозу од 75-100 mg АСК или дневну дозу од 75-100 mg АСК уз додатак дозе од 75 mg клопидогрела на дан или уобичајене дневне дозе тиклопидина.

  Терапију треба редовно процењивати за сваког појединачног пацијента узимајући у обзир ризик од исхемијских догађаја насупрот ризика од крварења. О продужењу терапије након периода од 12

  месеци мора се донети одлука за сваког пацијента појединачно јер је искуство примене до 24 месеца ограничено (видети одељак 5.1).

  Терапија леком Rufixalo мора да се започне што пре након стабилизације акутног коронарног синдрома (укључујући поступке реваскуларизације), а најраније 24 сата након хоспитализације, у време кадa би се парентерална антикоагулантна терапија обично прекинула.

• Болест коронарних артерија/Болест периферних артерија

  Пацијенти који узимају лек Rufixalo у дози од 2,5 mg два пута на дан такође морају свакодневно узимати АСК у дози од 75-100 mg.

  Код пацијената након успешног поступка реваскуларизације доњег екстремитета (хируршке или ендоваскуларне, укључујући хибридне процедуре) због симптоматске болести периферних артерија, лечење не треба започети док се не постигне хемостаза (видети одељак 5.1).

  Дужину трајања терапије треба одредити за сваког појединачног пацијента на основу редовних процена и треба узети у обзир ризик од тромботских догађаја у односу на ризик од крварења.

• Акутни коронарни синдром, Болест коронарних артерија/Болест периферних артерија

  Истовремена примена са антитромбоцитном терапијом

  Код пацијената са акутним тромботским догађајем или васкуларном процедуром и потребом за двоструком антитромбоцитном терапијом, треба размотрити примену лека Rufixalo 2,5 mg два пута дневно у зависности од типа догађаја или процедуре и антитромбоцитне терапије.

  Безбедност и ефикасност примене ривароксабана у дози од 2,5 mg два пута дневно у комбинацији са двоструком антитромбоцитном терапијом су проучаване код пацијената:

  • са недавном АКС у комбинацији са АСК плус клопидогрел/тиклопидином (видети одељак 4.1), и

  • након недавне процедуре реваскуларизације доњег екстремитета због симптоматске ПАД у комбинацији са АСК и, ако је примењиво, краткотрајне употребе клопидогрела (видети одељке 4.4 и 5.1)

  Пропуштена доза

  Ако се пропусти доза, пацијент треба да настави са дозирањем по уобичајеном распореду дозирања. Не треба узимати дуплу дозу да би се надокнадила пропуштена доза.

  Превођење са терапије антагонистима витамина К (енгл. Vitamin К аntagonist, VКА) на терапију леком Rufixalo

  Када се пацијенти преводе са терапије антагонистима витамина К на лек Rufixalo, вредности интернационалног нормализованог односа (енгл. International Normalised Ratio, INR) могу бити лажно повећане након узимања лека Rufixalo. Вредност INR није одговарајућа мера антикоагулантне активности лека Rufixalo и због тога се не сме користити (видети одељак 4.5).

  Превођење са терапије леком Rufixalo на терапију антагонистима витамина К (VКА)

  Може доћи до неадекватне антикоагулације током превођења са лека Rufixalo на VКА. Током сваког прелаза на други антикоагуланс треба осигурати континуирану адекватну антикоагулацију. Треба имати на уму да лек Rufixalo може допринети повећању INR-а.

  Ако се пацијенти преводе са лека Rufixalo на VКА, VКА треба применити истовремено док INR не достигне вредност ≥ 2,0. Током прва два дана периода превођења, треба применити стандардно почетно дозирање VКА, након чега следи дозирање VКА према резултатима мерења INR-а. Док су пацијенти и на терапији леком Rufixalo и на терапији са VКА, INR не треба мерити раније од 24 сата након претходне дозе, али пре следеће дозе лека Rufixalo. Када се примена лека Rufixalo обустави, мерење INR се поуздано може урадити најмање 24 сата након последње дозе (видети одељке 4.5 и 5.2).

  Превођење са терапије парентералним антикоагулансима на терапију леком Rufixalo

  Код пацијената који тренутно примају парентерални антикоагуланс, треба прекинути са применом парентералних антикоагуланаса и започети примену лека Rufixalo до 2 сата пре термина за следећу

  примену парентералног лека (нпр. нискомолекуларног хепарина) по распореду или у време прекида континуирано примењиваног парентералног лека (нпр. интравенског нефракционисаног хепарина).

  Превођење са терапије леком Rufixalo на терапију парентералним антикоагулансима

  Прву дозу парентералног антикоагуланса треба применити у време када би било потребно узети следећу дозу лека Rufixalo.

  Посебне популације

  Оштећење функције бубрега

  Ограничени клинички подаци за пацијенте са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 15-29 mL/min) указују да су концентрације ривароксабана у крви значајно повећане. Због тога код ових пацијената лек Rufixalo треба пажљиво користити. Примена се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина <15 mL/min (видети одељке 4.4 и 5.2).

  Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 50-80 mL/min) или умереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 30- 49 mL/min) (видети одељак 5.2).

  Оштећење функције јетре

  Лек Rufixalo је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре повезаним са коагулопатијом и клинички релевантним ризиком од крварења, укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељке 4.3 и 5.2).

  Старији пацијенти

  Није потребно прилагођавати дозу (видети одељке 4.4 и 5.2).

  Ризик од крварења се повећава са годинама старости (видети одељак 4.4)

  Телесна маса

  Није потребно прилагођавати дозу (видети одељке 4.4 и 5.2).

  Пол

  Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).

  Педијатријска популација

  Безбедност и ефикасност ривароксабана код деце узраста до 18 година нису установљене. Нема доступних података. Због тога се лек Rufixalo не препоручује за примену код деце млађе од 18 година.

  Начин примене

  Лек Rufixalo намењен је за оралну употребу.

  Таблете се могу узимати уз оброк или независно од њега (видети одељке 4.5 и 5.2).

  Уситњавање таблете

  Код пацијената који не могу да прогутају целу таблету, таблета лека Rufixalo може да се уситни и помеша са водом или кашом од јабуке, непосредно пре оралне примене лека.

  Уситњена таблета такође може бити примењена кроз гастричну сонду, (видети одељке 5.2 и 6.6).

Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

Активно клинички значајно крварење.

Лезије или стања са значајним ризиком за појаву великих крварења. Ово може укључивати тренутне или недавне гастроинтестиналне улцерације, присуство малигних неоплазми са великим ризиком за крварење, недавна повреда мозга или кичмене мождине, скорашње хируршке интервенције на мозгу, кичменој мождини или офталмолошке хируршке интервенције, недавна интракранијална хеморагија, познати или потенцијални езофагеални варикси, артерио-венске малформације, анеуризме крвних судова или веће интраспиналне, односно интрацеребралне васкуларне аномалије.

Истовремена терапија са неким од антикоагулантних лекова, на пример нефракционисаним хепарином, нискомолекуларним хепаринима (еноксапарин, далтепарин, итд.), дериватима хепарина (фондапаринукс, итд.), оралним антикоагулансима (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан итд.) осим у одређеним условима промене антикоагулантне терапије (видети одељак 4.2) или када се нефракционисани хепарин примењује у дозама неопходним за одржавање отвореног централног венског или артеријског катетера (видети одељак 4.5).

Истовремена терапија акутног коронарног синдрома са антитромбоцитном терапијом код пацијената са претходним можданим ударом или пролазним исхемијским нападом (енгл. transient ishaemic attack, ТIА) (видети одељак 4.4).

Истовремена терапија БКА/БПА са ацетилсалицилном киселином код пацијената са претходним хеморагичним или лакунарним можданим ударом, или било којим можданим ударом у року од месец дана (видети одељак 4.4).

Болест јетре удружена са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељак 5.2).

Трудноћа и дојење (видети одељак 4.6).

Код пацијената са акутним коронарним синдромом, ефикасност и безбедност примене ривароксабана у дози од 2,5 mg, два пута дневно су испитиване у комбинацији са антитромбоцитним лековима као што је ацетилсалицилна киселина сама или ацетилсалицилна киселина у комбинацији са клопидогрелом/тиклопидином.

Код пацијената са великим ризиком од исхемијских догађаја са болешћу коронарних/периферних артерија, испитане су ефикасност и безбедност примене ривароксабана у дози од 2,5 mg два пута дневно у комбинацији са АСК.

Код пацијената после недавне процедуре реваскуларизације доњег екстремитета због симптоматске болести коронарних артерија, испитиване су ефикасност и безбедност примене ривароксабана од 2,5 mg два пута дневно у комбинацији само са антиагрегационим агенсом АСК или АСК плус краткотрајна примена клопидогрела. Ако је потребно, двострука антитромбоцитна терапија клопидогрелом треба да буде краткотрајна; треба избегавати дуготрајну двоструку антитромбоцитну терапију (видети одељак 5.1).

Терапија у комбинацији са другим антитромбоцитним лековина, нпр. прасугрел или тикагрелор, није испитивана и не препоручује се.

Клинички надзор у склопу антикоагулантне праксе се препоручује током читавог периода терапије. Ризик од крварења

Као и при терапији другим антикоагулансима, код пацијента који користе лек Rufixalo треба пажљиво пратити знаке крварења. Препоручује се опрез приликом примене у стањима са повећаним ризиком од крварења. Примену лека Rufixalo треба прекинути ако се појави озбиљно крварење (видети одељак 4.9).

У клиничким испитивањима су се крварења слузокоже (тј. епистакса, гингивална, гастроинтестинална, генитоуринарна укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално

крварење) и анемија чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са појединачном или дуалном антитромбоцитном терапијом. Због тога би поред адекватног клиничког надзора, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита могло имати значаја за откривање окултног крварења и процену клиничког значаја видљивог крварења, када се то процени одговарајућим.

Како је детаљније приказано у наставку текста, више подгрупа пацијената има повећан ризик за појаву крварења. Према томе, употребу лека Rufixalo у комбинацији са двоструком антитромбоцитном терапијом код пацијената са познатим повећаним ризиком од крварења треба проценити у односу на корист тако да се превенирају атеротромботски догађаји. Поред тога, ове пацијенте треба пажљиво пратити на знакове и симптоме компликација крварења и анемије након започињања терапије (видети одељак 4.8).

У случају сваког необјашњивог смањења вредности хемоглобина или крвног притиска треба потражити место крварења.

Иако терапија ривароксабаном не захтева рутински мониторинг изложености леку, одређивање концентрације ривароксабана калибрисаном квантитативном методом за анти-фактор Xа може бити од користи у изузетним ситуацијама где познавање изложености ривароксабану може помоћи као информација у клиничком одлучивању, нпр. код предозирања или хитне хируршке интервенције (видети одељке 5.1 и 5.2).

Оштећење функције бубрега

Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 30 mL/min) концентрације ривароксабана у плазми могу бити значајно повећане (у просеку 1,6 пута) што може довести до повећаног ризика од крварења. Лек Rufixalo треба опрезно примењивати код пацијената са клиренсом креатинина 15-29 mL/min. Примена овог лека се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина < 15 mL/min (видети одељке 4.2 и 5.2).

Лек Rufixalo треба користити уз опрез код пацијената са умерено оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина 30 - 49 mL/min) који истовремено примају друге лекове који повећавају концентрацију ривароксабана у плазми (видети одељак 4.5).

Интеракција са другим лековима

Примена лека Rufixalo се не препоручује код пацијената који истовремено примају азолне антимикотике за системску примену (попут кетоконазола, итраконазола, вориконазола и посаконазола) или инхибиторе ХИВ протеазе (нпр. ритонавир). Ове активне супстанце снажно инхибирају и CYP3А4 и P-gp, те због тога могу клинички значајно повећати концентрације ривароксабана у плазми (у просеку 2,6 пута) што може довести до повећаног ризика од појаве крварења (видети одељак 4.5).

Неопходан је опрез уколико су пацијенти истовремено на терапији лековима који утичу на хемостазу, попут нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИЛ), ацетилсалицилне киселине и инхибитора агрегације тромбоцита или селективних инхибитора преузимања серотонина (енгл. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) и инхибитора преузимања серотонина и норепинефрина (енгл. Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Код пацијената са ризиком за настанак гастроинтестиналних улцерација потребно је размотрити увођење одговарајуће профилактичке терапије (видети одељак 4.5 и 5.1).

Пацијенти који се лече леком Rufixalo и антитромбоцитним лековима треба да примају истовремену терапију лековима из групе НСАИЛ само ако је корист већа од ризика од крварења.

Остали фактори ризика за појаву крварења

Као и други антитромботици, ривароксабан се не препоручује пацијенатима који имају повећан ризик од крварења услед поремећаја као што су:

• конгенитални или стечени поремећаји крварења;

• тешка неконтролисана артеријска хипертензија;

• друге гастроинтестиналне болести без активне улцерације које потенцијално могу да доведу до компликација крварења (нпр. запаљенска болест црева, езофагитис, гастритис и гастроезофагеални рефлукс);

• васкуларна ретинопатија;

• бронхиектазије или пулмонарно крварење у анамнези.

  Потребан је опрез када се користи код пацијената са акутним коронарним синдромом и пацијената са БКА/БПА:

• старости ≥ 75 година ако се примењује истовремено само са ацетилсалицилном киселином или са ацетилсалицилном киселином у комбинацији са клопидогрелом или тиклопидином. Однос корист-ризик лечења треба редовно процењивати код сваког пацијента појединачно;

• са мањом телесном масом (<60 kg) ако се примењује истовремено само са ацетилсалицилном киселином или са ацетилсалицилном киселином у комбинацији са клопидогрелом или тиклопидином;

• код пацијената са БКА који имају тешку симптоматску срчану инсуфицијенцију. Подаци из испитивања указују на то да ови пацијенти могу имати мање користи од лечења ривароксабаном (видети одељак 5.1).

Пацијенти који болују од малигних болести

Пацијенти са малигном болешћу могу истовремено бити изложени већем ризику од крварења и тромбозе. Индивидуална корист од антитромботичког лечења треба да се одмери у односу на ризик од крварења код пацијената са активним карциномом у зависности од локације тумора, антинеопластичне терапије и стадијума болести. Тумори лоцирани у гастроинтестиналном или геноуринарном тракту су повезани са повећаним ризиком од крварења током терапије ривароксабаном.

Код пацијената са малигним неоплазмама са великим ризиком од крварења, употреба ривароксабана је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Пацијенти са вештачким залисцима

Ривароксабан се не сме примењивати за тромбопрофилаксу код пацијената који су недавно подвргнути транскатетерској замени аортног залиска (енгл. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Безбедност и ефикасност ривароксабана нису испитиване код пацијената са вештачким срчаним залисцима; због тога нема података који би потврдили да ривароксабан обезбеђује адекватну антикоагулацију у овој популацији пацијената. Терапија леком Rufixalo се не препоручује код ових пацијената.

Пацијенти са антифосфолипидним синдромом

Директно делујући орални антикоагуланси (енгл. direct acting oral anticoagulants, DOAC), укључујући ривароксабан, не препоручују се пацијентима који у анамнези имају тромбозу, а дијагностикован им је антифосфолипидни синдром. Посебно се не препоручују код пацијената који су троструко позитивни (на лупус антикоагуланс, антикардиолипинска антитиела и анти-бета2-гликопротеин-I антитиела), код којих би лечење директно делујућим оралним антикоагулансима могло бити повезано сa повећаном стопом понављајућих тромботских догађаја у поређењу са терапијом антагонистима витамина К.

Пацијенти који су имали мождани удар и/или ТIA

Пацијенти са акутним коронарним синдромом

Лек Rufixalo, 2,5 mg, је контраиндикован за лечење акутног коронарног синдрома код пацијената који су имали мождани удар или ТIA (видети одељак 4.3). Испитано је неколико пацијената сa акутним коронарним синдромом који су имали мождани удар или ТIA, али ограничени подаци о ефикасности који су доступни показују да ови пацијенти немају користи од терапије.

Пацијенти са БКА/БПА

Пацијенти са БКА/БПА који су имали хеморагијски или лакунарни мождани удар, или исхемијски, нелакунарни мождани удар у претходних месец дана нису испитивани (видети одељак 4.3).

Пацијенти након недавних процедура реваскуларизације доњег екстремитета због симптоматског БКА са претходним можданим ударом или ТIA нису проучавани. Лечење леком Rufixalo, 2,5 mg, треба избегавати код ових пацијената који примају двоструку антитромбоцитну терапију.

Спинална/епидурална анестезија или пункција

Када се изводи неуроаксијална анестезија (спинална/епидурална анестезија) или спинална/епидурална пункција, пацијенти на терапији антитромботицима у циљу превенције тромбоемболијских компликација су под ризиком од стварања епидуралног или спиналног хематома који може довести до дуготрајне или перманентне парализе. Ризик од ових догађаја може се повећати код постоперативне примене сталних епидуралних катетера или истовремене примене лекова који утичу на хемостазу. Ризик се такође може повећати због трауматске или понављане епидуралне, или спиналне пункције. Код ових пацијената треба често контролисати појаву знакова и симптома неуролошких оштећења (нпр. утрнулост или слабост ногу, односно поремећаји функције црева или мокраћне бешике). Уколико се примети неуролошки поремећај, неопходно је хитно поставити дијагнозу и спровести терапију. Пре неураксијалне интервенције лекар треба да размотри однос користи и ризика код пацијената који примају антикоагулансе, односно пацијената који ће примати антикоагулансе у циљу тромбопрофилаксе. Нема клиничког искуства са употребом ривароксабана у дози од 2,5 mg и антитромбоцитних лекова у овим ситуацијама.

Терапију инхибиторима агрегације тромбоцита треба прекинути као што препоручује у упутство произвођача. У циљу смањења потенцијалног ризика од крварења повезаног са истовременом применом ривароксабана и неураксијалне (епидурална/спинална) анестезије или спиналне пункције, треба размотрити фармакокинетички профил ривароксабана. Постављање или уклањање епидуралног катетера или лумбалну пункцију је најбоље урадити када се процени да је антикоагулантни ефекат ривароксабана слаб (видети одељак 5.2). Међутим, тачно време када се постиже довољно слаб антикоагулантни ефекат код сваког пацијента није познато.

Препоруке за дозирање пре и након инвазивних процедура и хируршке интервенције

Уколико је потребно спровести инвазивну процедуру или хируршку интервенцију, терапију леком Rufixalo, 2,5 mg, ако је могуће, треба прекинути најмање 12 сати пре интервенције, што мора бити засновано на клиничкој процени лекара. Ако се код пацијента планира елективни хируршки захват и антитромбоцитни ефекат није пожељан, потребно је прекинути примену инхибитора агрегације тромбоцита у складу са упутствима произвођача.

Ако се процедура не може одложити, треба проценити повећан ризик појаве крварења у односу на хитност интервенције.

Терапију леком Rufixalo треба поново започети што пре након инвазивне процедуре или хируршке интервенције под условом да то клиничка ситуација допушта и да је успостављена адекватна хемостаза, која је потврђена од стране лекара (видети одељак 5.2).

Старији пацијенти

Са годинама старости може бити повећан ризик од крварења (видети одељке 5.1 и 5.2).

Дерматолошке реакције

У току пост-маркетиншког праћења лека, пријављене су озбиљне кожне реакције повезане са применом ривароксабана, укључујући Stevens-Јohnson-ов синдром/токсичну епидермалну некролизу и DRESS синдром, (видети одељак 4.8). Пацијенти су изгледа у највећем ризику од појаве ове реакције на почетку терапије: у највећем броју случајева почетак реакција се јавља током првих недеља терапије. Примену ривароксабана треба прекинути при првој појави тешког осипа на кожи (нпр. осипа који се шири, интензиван је и код ког се јављају пликови), или било ког другог симптома преосетљивости удруженог са мукозним лезијама.

Помоћне супстанце са потврђеним дејством

Лек Rufixalo садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Лек Rufixalo садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози, тј. суштински је „без натријума“.

Инхибитори CYP3А4 и P-gp транспортера

Истовремена примена ривароксабана са кетоконазолом (у дози од 400 mg, једном дневно), или ритонавиром (у дози од 600 mg, два пута дневно), повећала је 2,6 пута/2,5 пута средњу ПИК вредност ривароксабана, и 1,7 пута/1,6 пута средњу C^max вредност ривароксабана, са значајним повећањем фармакодинамских ефеката који су могли узроковати повећање ризика од крварења. Због тога се лек Rufixalo не препоручује пацијентима који се истовремено лече азолним антимикотицима за системску примену као што су кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или инхибиторима ХИВ протеазе. Ове активне супстанце су снажни инхибитори како CYP3А4, тако и P- gp транспортера (видети одељак 4.4).

Очекује се да активне супстанце које снажно инхибирају само један од путева елиминације ривароксабана, било CYP3А4 или P-gp транспортера, у мањој мери повећавају концентрације ривароксабана у плазми. Кларитромицин (у дози од 500 mg, два пута дневно), на пример, за који се сматра да је снажан инхибитор CYP3А4 и умерени инхибитор P-gp транспортера, повећавао је средњу ПИК вредност ривароксабана 1,5 пута, и C^max ривароксабана 1,4 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са кларитромицином бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте одељак 4.4).

Еритромицин (у дози од 500 mg, три пута дневно), који умерено инхибира CYP3А4 и P-gp транспортер, повећавао је средње вредности ПИК и C^max ривароксабана 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са еритромицином бити клинички значајна за већину пацијентата, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената. Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина (у дози од 500 mg три пута дневно) је довела до повећања средње ПИК вредности ривароксабана 1,8 пута и повећања C^max вредности ривароксабана 1,6 пута у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Код испитаника са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина је довела до повећања средње ПИК вредности за ривароксабан од 2,0 пута и до повећања вредности C^max од 1,6 у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Ефекат еритромицина је адитиван ефекту оштећења функције бубрега (видети одељак 4.4).

Флуконазол (у дози од 400 mg, једном дневно) који умерено инхибира CYP3А4, повећао је средњу ПИК вредност 1,4 пута и средњи C^max 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са флуконазолом бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега видети одељак 4.4).

С обзиром на ограничене доступне клиничке податке за дронедарон, истовремену примену са ривароксабаном треба избегавати.

Антикоагуланси

После истовремене примене еноксапарина (у дози од 40 mg, појединачна доза) са ривароксабаном (у дози од 10 mg, појединачна доза) запажен је адитивни анти-фактор Xа ефекат, без било каквог додатног утицаја на тестове коагулације (PТ, аPТТ). Еноксапарин није утицао на фармакокинетику ривароксабана. Због повећаног ризика од крварења, потребна је опрезност уколико се пацијенти истовремено лече са било којим другим антикоагулансом (видети одељке 4.3 и 4.4).

НСАИЛ/инхибитори агрегације тромбоцита

Није примећено клинички значајно продужење времена крварења после истовремене примене ривароксабана (у дози од 15 mg) и 500 mg напроксена. Упркос томе, код појединаца, фармакодинамски одговор може бити више изражен.

Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције када је ривароксабан примењен у комбинацији са 500 mg ацетилсалицилне киселине.

Клопидогрел (ударна доза од 300 mg, а затим доза одржавања од 75 mg) није показао фармакокинетичку интеракцију са ривароксабаном (у дози од 15 mg), али је у једној подгрупи пацијената примећено значајно продужење времена крварења које није корелирало са агрегацијом тромбоцита, нивоима P-селектина или GPIIb/IIIа рецептора.

Потребан је опрез уколико се пацијент истовремено лечи леком из групе НСАИЛ (укључујући ацетилсалицилну киселину) и инхибиторима агрегације тромбоцита, пошто је за ове лекове карактеристично да повећавају ризик од крварења (видети одељак 4.4).

SSRI/SNRI

Као и код других антикоагуланаса, постоји могућност да су пацијенти изложени већем ризику од крварењa приликом истовремене примене ривароксабана са SSRI и SNRI због пријављених ефекта ових лекова на тромбоците. Код истовремене примене SSRI/SNRI и ривароксабана у клиничким испитивањима, примећена је нумерички већа стопа обилних или клинички значајних крварења која нису обилна у свим терапијским групама.

Варфарин

Превођењем пацијената са терапије антагонистом витамина К, варфарином (INR 2,0 до 3,0) на ривароксабан (у дози од 20 mg) или са ривароксабана (у дози од 20 mg) на варфарин (INR 2,0 до 3,0) продужено је протромбинско време/INR (Неопластин) више него адитивно (могу се уочити појединачне INR вредности до 12), док је утицај на аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ендогени тромбин потенцијал био адитиван.

За испитивање фармакодинамских ефеката ривароксабана током периода превођења, могу се користити активност анти-фактора Xа, PiCТ и Heptest јер варфарин није имао утицај на њих. Четвртог дана након последње дозе варфарина, сви тестови (укључујући PТ, аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ЕТP) су одражавали само утицај ривароксабана.

За испитивање фармакодинамских ефеката варфарина током периода превођења, мерење INR се може користити при најмањој постигнутој концентрацији (C^trough) ривароксабана (24 сата након претходног узимања ривароксабана) јер ривароксабан минимално утиче на тест у том тренутку.

Није запажена било каква фармакокинетичка интеракција између варфарина и ривароксабана.

Индуктори CYP3А4

Истовремена примена ривароксабана и рифампицина, снажног индуктора CYP3А4, смањивала је средњу ПИК вредност ривароксабана за приближно 50%, са паралелним смањивањем његових фармакодинамских ефеката. Истовремена примена ривароксабана са другим снажним индукторима CYP3А4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или кантарион) може такође смањити концентрацију ривароксабана у плазми. Због тога, истовремену примену снажних индуктора CYP3А4 треба избегавати, осим уколико пацијент није под сталним праћењем због могуће појаве знакова и симптома тромбозе.

Интеракције са осталим лековима

Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције при истовременој примени ривароксабана са мидазоламом (супстрат за CYP3А4), дигоксином (супстрат за P-gp транспортер), аторвастатином (супстрат за CYP3А4 и P-gp транспортер) или омепразолом (инхибитор протонске пумпе). Ривароксабан не доводи до индукције нити до инхибиције било ког важнијег изоензима CYP, као што је CYP3А4.

Није примећена клинички значајна интеракција са храном (видети одељак 4.2).

Лабораторијски параметри

Параметри коагулације (нпр. PТ, аPТТ, HepТеsт) мењају се, како се и очекује, због механизма деловања ривароксабана (видети одељак 5.1).

Трудноћа

Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљенe код трудница. Студије спроведене на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Због могуће репродуктивне токсичности, својственог ризика од крварења и података о томе да ривароксабан пролази кроз плаценту, лек Rufixalo је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).

Жене у репродуктивном периоду треба да избегавају трудноћу током лечења ривароксабаном.

Дојење

Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљенe код дојиља. Подаци добијени из испитивања спроведених на животињама указују да се ривароксабан излучује у млеко. Стога, примена лека Rufixalo је контраиндикована током дојења (видети одељак 4.3). Мора да се донесе одлука да ли ће се прекинути дојење или направити прекид/пауза у терапији.

Плодност

Нису спроведене специфичне студије са ривароксабаном код људи ради процене утицаја на плодност. У једном испитивању плодности, спроведеном на мужјацима и женкама пацовима није уочен било какав утицај (видети одељак 5.3).

Лек Rufixalo има мали утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Пријављене су нежељене реакције попут синкопе (учесталост: повремена) и вртоглавице (учесталост: честа) (видети одељак 4.8). Пацијенти код којих се јављају ове нежељене реакције не треба да управљају возилима или рукују машинама.

Сажетак безбедносног профила

Безбедност ривароксабана је процењена у тринаест кључних студија фазе III (видети табелу 1).

Укупно, 69608 одраслих пацијената у деветнаест студија фазе III и 412 педијатријских пацијената у две студије фазе II и једне студије фазе III било је изложено ривароксабану.

Табела 1: Број пацијената у студијама, укупна дневна доза и максимално трајање терапије у студијама Фазе III код одраслих и педијатријских пацијената

* Пацијенти који су примили најмање једну дозу ривароксабана

** подаци из VOYAGER PAD студије

Најчешће пријављена нежељена дејства код пацијената на терапији ривароксабаном су била крварења (видети одељак 4.4. и „Опис одабраних нежељених дејстава”) (Табела 2). Најчешће пријављена крварења су била епистакса (4,5%) и хеморагије у гастроинтестиналном тракту (3,8%).

Табела 2: Учесталост догађаја крварења* и анемија код пацијената који су примали ривароксабан у завршеним студијама фазе III код одраслих и педијатријских пацијената

* Прикупљени су, забележени и процењени сви догађаји крварења у свим студијама са ривароксабаном.

** У студији COMPASS постоји мала инциденца анемије јер је примењен селективни приступ сакупљању нежељених догађаја

*** Примењен је селективан приступ прикупљању нежељених догађаја # подаци из VOYAGER PAD студије

Табеларни приказ нежељених реакција

Нежељене реакције пријављене током употребе ривароксабана су приказане у Табели 3 према класи система органа (MedDRA), као и према учесталости.

Учесталости су дефинисане на следећи начин:

- веома често (≥ 1/10),

- често (≥ 1/100 до < 1/10),

- повремено (≥ 1/1000 до < 1/100),

- ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000),

- веома ретко (< 1/10000),

- непознато (не може се проценити на основу расположивих података).

Табела 3: Све нежељене реакције пријављене код одраслих пацијената укључених у студије Фазе III или током постмаркетиншког праћења* као и у две студије фазе II и у једној студији фазе III код педијатријских пацијената

А: уочено у превенцији венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена

B: уочено у терапији ТДВ, ПЕ и превенцији њихових рецидива као веома често код жена < 55 година

C: уочено као повремено нежељено дејство код превенције атеротромботских догађаја после акутног коронарног синдрома (АКС) (после перкутане коронарне интервенције)

* примењен је унапред одређени селективни приступ сакупљању нежељених догађаја у одабраним студијама III фазе. Инциденца нежељених реакција се није повећала и није идентификована нова нежељена реакција на лек након анализе ових студија.

Опис одабраних нежељених реакција

Услед фармаколошког механизма дејства, примена ривароксабана може бити повезана са повећаним ризиком од скривеног или видљивог крварења из било ког ткива или органа што може довести до постхеморагијске анемије. Знаци, симптоми и тежина (укључујући смртан исход) ће варирати према локализацији и степену или обиму крварења и/или анемије (видети одељак 4.9 „Поступак лечења у случају крварења”). У клиничким испитивањима крварење мукоза (тј. епистакса, гингивално, гастроинтестинално, генитоуринарно укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално крварење) и анемија су се чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом VКА. Тако, поред адекватног клиничког праћења, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита би могло бити значајно за откривање скривеног крварења и за одређивање клиничког значаја видљивог крварења, уколико се процени адекватним. Ризик од крварења може бити повећан код неких група пацијената, нпр. код пацијената са неконтролисаном тешком артеријском хипертензијом и/или у случају истовремене терапије леком који утиче на хемостазу (видети „Ризик од крварења” у одељку 4.4). Менструално крварење може бити појачано и/или продужено. Компликације услед крварења се могу манифестовати као слабост, бледило, вртоглавица,

главобоља или необјашњиви оток, диспнеја и необјашњиви шок. У неким случајевима као последица анемије, уочени су симптоми срчане исхемије попут бола у грудима или ангине пекторис.

Код примене ривароксабана пријављене су познате компликације након озбиљног крварења, попут компартмент синдрома и инсуфицијенције бубрега услед хипоперфузије. Према томе, мора се узети у обзир могућност појаве крварења приликом евалуације стања сваког пацијента на антикоагулантној терапији.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Пријављени су ретки случајеви предозирања дозом до 1960 mg. У случају предозирања, пацијента треба пажљиво пратити како би се уочило крварење или друге нежељене реакције (видети у наставку одељак „Поступак лечења у случају крварења“). Услед ограничене ресорпције очекује се ефекат плафона без даљег повећања просечне изложености у плазми при супратерапијским дозама од 50 mg ривароксабана или већим.

Доступан је специфични антидот (андексанет алфа) који антагонизује фармакодинамско дејство ривароксабана (видети Сажетак карактеристика лека за андексанет алфа).

Треба размотрити могућност примене активног (медицинског) угља у циљу смањења ресорпције прекомерне дозе ривароксабана.

Поступак лечења у случају крварења

Уколико се код пацијента који прима ривароксабан појави компликација са крварењем, следећу примену ривароксабана треба одложити или терапију треба прекинути, на одговарајући начин. Ривароксабан има полувреме елиминације од приближно 5 до 13 сати (видети одељак 5.2). Поступак треба прилагодити сваком пацијенту појединачно у складу са тежином и местом крварења. По потреби треба користити одговарајућу симптоматску терапију, нпр. механичку компресију (нпр. код тешке епистаксе), хируршку хемостазу са процедурама контроле крварења, надокнаду течности и хемодинамску супортивну терапију, примену деривата крви (паковани еритроцити или свеже замрзнута плазма, у зависности од придружене анемије или коагулопатије) или тромбоците.

Ако се крварење не може контролисати наведеним мерама, мора се размотрити примена или специфичног агенса за реверзију инхибитора фактора Xа (андексанет алфа), који антагонизује фармакодинамске ефекте ривароксабана, или специфичног реверзног прокоагулантног средства попут концентрата протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex concentrate, PCC), активираног концентрата протромбинског комплекса (енгл. activated prothrombin complex concentrate, АPCC) или рекомбинантног фактора VIIа (r-FVIIа). Међутим, код појединаца који примају ривароксабан тренутно постоји веома ограничено клиничко искуство са применом ових производа. Препорука се такође заснива на ограниченим неклиничким подацима. Поновно дозирање рекомбинантног фактора VIIа се мора размотрити и титрирати у зависности од побољшања стања крварења. У зависности од локалне доступности, у случају већих крварења потребно је размотрити саветовање са хематологом (видети одељак 5.1).

Не очекује се да протамин-сулфат и витамин К утичу на антикоагулантну активност ривароксабана. Постоји ограничено искуство са транексамичном киселином, док са аминокапроинском киселином и апротинином нема искуства код особа које примају ривароксабан. Нема ни научног основа за корист, нити искуства са применом системских хемостатика попут дезмопресина код особа које примају ривароксабан. Не очекује се да ривароксабан подлеже дијализи због тога што се у великој мери везује за протеине плазме.