Puregon® 300i.j./0.36mL rastvor za injekciju

Kod odraslih žena

Puregon je indikovan za lečenje steriliteta kod žena u sledećim kliničkim slučajevima:

• Anovulacija (uključujući i policistični ovarijalni sindrom (engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS) kod žena, koje nisu reagovale na terapiju klomifen-citratom.

• Za izazivanje kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma da bi se razvili multipli folikuli u programu medicinski potpomognute oplodnje (npr. in vitro fertilizacija/transfer embriona (IVF/ET), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i intracitoplazmatička injekcija sperme (ICSI)).

  Kod odraslih muškaraca

• Smanjena spermatogeneza usled hipogonadotropnog hipogonadizma.

Lečenje lekom Puregon treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju problema plodnosti. Prvu injekciju leka Puregon treba uvek dati pod neposrednim nadzorom lekara.

Doziranje

Doziranje kod žena

Postoje velike interindividualne i intraindividualne razlike u odgovoru ovarijuma na egzogene gonadotropine. Zbog toga, nije moguće napraviti jedinstvenu šemu doziranja. Doziranje treba prilagoditi individualnom odgovoru ovarijuma. To zahteva ultrazvučno proveravanje razvoja folikula. Istovremeno određivanje vrednosti estradiola u serumu može takođe biti korisno.

Kada se koristi pen-injektor, trebalo bi znati da je pen precizno medicinsko sredstvo koje isporučuje podešenu dozu. Pokazalo se da se u proseku penom isporuči 18% veća količina FSH u poređenju sa konvencionalnim špricem. Ovo može biti od posebnog značaja kada se vrši zamena pen injektora i konvencionalnog šprica, u okviru jednog ciklusa terapije. Naročito kada se prelazi sa šprica na pen, može biti neophodno da se izvrši malo prilagođavanje doze da bi sprečilo davanje veće doze od potrebne.

Zasnovano na rezultatima iz komparativnih kliničkih ispitivanja, smatra se prihvatljivim davanje niže doze leka Puregon tokom kraćeg perioda lečenja u odnosu na uopšte upotrebljavan urinarni FSH, ne samo da bi se postigao optimalni efekat na razvoj folikula, već i da se smanji rizik od neželjene hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 5.1).

Kliničko iskustvo sa lekom Puregon zasniva se na tri ciklusa lečenja za obe indikacije. Opšte iskustvo sa in vitro fertilizacijom ukazuje na to da stopa uspešnosti lečenja ostaje stabilna tokom prva 4 pokušaja, a posle toga se postepeno smanjuje.

• Anovulacija

  Najčešće se preporučuje postupna šema lečenja sa početnom dnevnom dozom od 50 i.j. leka Puregon. Početna doza se održava najmanje sedam dana. Ako ovarijum ne reaguje, dnevna doza se postepeno povećava, sve dok rast folikula i/ili vrednosti estradiola u plazmi ne pokažu adekvatan farmakodinamski odgovor. Smatra se da je dnevno povećanje vrednosti estradiola za 40-100% optimalno. Tada se dnevna doza održava sve dok se ne postigne preovulatorno stanje.

  Preovulatorno stanje je dostignuto kada se ultrasonografski pokaže dominantni folikul od najmanje 18 mm u prečniku i/ili kada estradiol u plazmi dostigne vrednost od 300-900 pikograma/mL (1000-3000 pikomola/L). Obično je potrebno 7-14 dana da bi se postigao ovaj efekt. Tada se prekida primena FSH i ovulacija se može izazvati primenom humanog horionskog gonadotropina (hCG).

  Ako je broj folikula suviše veliki, ili se vrednosti estradiola suviše brzo povećavaju (npr. vrednosti se udvostručavaju svakog dana tokom 2-3 dana zaredom), dnevnu dozu treba smanjiti.

  Pošto folikuli veći od 14 mm mogu dovesti do trudnoće, multipli preovulatorni folikuli veći od 14 mm nose sa sobom rizik od višeplodne trudnoće. U tom slučaju hCG treba povući iz terapije, i začeće treba izbeći da bi se sprečila višeplodna trudnoća.

• Kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma u programima medicinski potpomognute oplodnje

Postoje razni protokoli izvođenja stimulacije. Preporučuje se početna doza od najmanje 100-225 i.j. tokom prva 4 dana. Posle toga doza se prilagođava individualno, prema odgovoru ovarijuma. U kliničkim studijama je pokazano da je doza održavanja od 75-375 i.j. tokom 6 do 12 dana dovoljna, iako i dugotrajnije lečenje može biti neophodno.

Puregon se može primeniti sam, ili u kombinaciji sa GnRH agonistom ili antagonistom, da bi se sprečila prerana luteinizacija. Kada se primenjuje u kombinaciji sa GnRH agonistom, može biti potrebna veća ukupna doza leka Puregon, da bi se postigao zadovoljavajući folikularni odgovor.

Odgovor ovarijuma prati se ultrazvučnim pregledom. Istovremeno određivanje vrednosti estradiola u serumu može takođe biti korisno. Kada se ultrazvukom utvrdi pojava od najmanje tri folikula prečnika od 16-20 mm, i zadovoljavajući odgovor estradiola (za svaki folikul iznad 18 mm u prečniku, vrednosti estradiola u plazmi oko 300-400 pikograma/mL (1000-1300 pikomola/L)), finalna faza sazrevanja folikula indukuje se primenom hCG. Aspiracija oocita se vrši posle 34-35 sati.

Doziranje kod muškaraca

Puregon treba davati u dozi od 450 i.j. nedeljno, najbolje podeljeno u 3 doze od po 150 i.j. zajedno sa hCG- om. Lečenje sa lekom Puregon i hCG treba sprovoditi najmanje tokom 3 do 4 meseca i tek tada se može očekivati poboljšanje spermatogeneze. Treba uraditi kontrolu semene tečnosti 4-6 meseci posle početka lečenja, da bi se procenio odgovor na terapiju. Ako posle ovog perioda pacijent ne reaguje, kombinovanu terapiju treba nastaviti; dosadašnja klinička iskustva pokazuju da, za postizanje spermatogeneze, može biti neophodno lečenje do 18 meseci, ili duže.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Puregon nije primenjiva u pedijatrijskoj populaciji unutar odobrene indikacije.

Način upotrebe

Puregon, rastvor za injekciju u ulošku, je razvijen za upotrebu sa Puregon Pen medicinskim sredstvom i upotrebljava se supkutano. Mesto davanja injekcije bi trebalo menjati da bi se izbegla lipoatrofija.

Upotrebom pena, injekciju leka Puregon pacijent može da da sam sebi, pod uslovom da mu je lekar dao odgovarajuća uputstva.

Kod žena i muškaraca:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Tumor ovarijuma, dojke, materice, testisa, hipofize ili hipotalamusa.

• Primarna insuficijencija gonada.

  Dodatno kod žena:

• Nedijagnostikovana vaginalna krvarenja.

• Ciste na ovarijumu ili uvećanje ovarijuma, koji nisu posledica policističnog ovarijalnog sindroma (PCOS)

• Malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom

• Fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom

Sledljivost

U cilju unapređenja sledljivosti bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Reakcija preosetljivosti na antibiotike

• Lek Puregon može da sadrži u tragovima streptomicin i/ili neomicin. Ovi antibiotici mogu da izazovu reakcije preosetljivosti kod osetljivih osoba.

  Procena neplodnosti pre početka lečenja

• Pre početka lečenja, potrebno je adekvatno proceniti neplodnost para. Sa posebnom pažnjom treba proceniti postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije, tumora hipofize ili hipotalamusa i uvesti odgovarajuće lečenje.

  Kod žena:

  Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

  Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekomplikovanog uvećanja jajnika. Klinički simptomi i znakovi blagog do umerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, dijareja, blago ili umereno uvećanje jajnika i ciste na jajniku. Težak OHSS može ugroziti život. Klinički znaci i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku, akutni bol u abdomenu, ascites, pleuralni izliv, hidrotoraks, dispnea, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje telesne mase. U retkim slučajevima mogu se javiti venska ili arterijska tromboembolija povezana sa OHSS-om. Takođe su prijavljene prolazne abnormalnosti funkcionalnih testova jetre, povezane sa OHSS-om, koje ukazuju na poremećaje funkcije jetre, uz morfološke promene na biopsiji jetre ili bez njih.

  OHSS može da bude izazvan primenom humanog horionskog gonadotropina (hCG) kao i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS se obično javlja unutar 10 dana od početka primene hCG-a, može biti povezan sa prekomernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinom. Kasni OHSS se javlja više od 10 dana nakon početka primene hCG –a, a kao rezultat hormonskih promena u trudnoći. Zbog rizika razvoja OHSS- a, pacijentkinje bi trebalo pratiti najmanje 2 nedelje nakon primene hCG-a.

  Žene sa poznatim faktorima rizika za visok odgovor jajnika su naročito podložne razvoju OHSS u toku ili nakon lečenja lekom Puregon. Kod žena koje imaju prvi ciklus stimulacije jajnika kod kojih su faktori rizika samo delimično poznati, preporučuje se pažljivo praćenje ranih znakova i simptoma OHSS.

  Potrebno je pratiti trenutnu kliničku praksu za smanjenje rizika od OHSS-a tokom postupka medicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od OHSS- a, važno je pridržavati se preporučene doze i režima lečenja lekom Puregon i pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se pratio rizik od OHSS-a, pre početka lečenja i u redovnim vremenskim intervalima tokom lečenja, treba ultrazvučno proveravati razvoj folikula. Istovremeno određivanje vrednosti estradiola u serumu može takođe biti korisno. U postupku medicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula, od 11 mm ili više u prečniku, postoji povećan rizik od OHSS-a.

  U slučaju pojave OHSS, neophodno je primeniti i pridžavati se standardnog i odgovarajućeg zbrinjavanja OHSS.

  Višeplodne trudnoće

  Višeplodne trudnoće i porođaji zabeleženi su kod svih oblika lečenja gonadotropinima, uključujući lek Puregon. Višeplodne trudnoće, posebno one sa većim brojem plodova, nose povećan rizik od neželjenih maternalnih (trudnoća i komplikacije pri porođaju) i perinatalnih ishoda (mala porođajna težina). Kod žena sa anovulacijom koje se podvrgavaju indukciji ovulacije, transvaginalno ultrazvučno praćenje razvoja folikula može pomoći kod odluke o nastavku ciklusa kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća. Istovremeno određivanje vrednosti estradiola u serumu može takođe biti korisno. Pre početka lečenja, pacijenti moraju biti upozoreni na potencijalni rizik od višeplodne trudnoće.

  Kod žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća je većinom vezan za broj vraćenih embriona. Odgovarajućim prilagođavanjem doze FSH može se sprečiti razvoj multiplih folikula, kada se koristi za indukciju ciklusa ovulacije.

  Ektopične trudnoće

  Infertilne žene u postupku medicinski potpomognute oplodnje imaju povećanu učestalost vanmateričnih trudnoća. Zbog toga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materičnoj trudnoći i isključiti mogućnost vanmaterične trudnoće.

  Spontani pobačaji

  Stope spontanih pobačaja veće su kod žena koje se podvrgavaju postupku potpomognute oplodnje nego u opštoj populaciji.

  Vaskularne komplikacije

  Tromboembolijski događaji, povezani ili nezavisni od OHSS, zabeleženi su nakon lečenja sa gonadotropinima, uključujući i lek Puregon. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim krvnim sudovima, može dovesti do smanjenog protoka krvi u vitalne organe ili ekstremitete. Kod žena sa opšte poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što je lična ili porodična anamneza, teška gojaznost ili trombofilija, lečenje gonadotropinima, uključujući lek Puregon, može dodatno povećati rizik. Kod tih žena treba proceniti korist i rizike primene gonadotropina, uključujući lek Puregon. Međutim, treba znati da i sama trudnoća nosi povećan rizik od tromboze.

  Kongenitalne malformacije

  Učestalost kongenitalnih malformacija nakon postupka medicinski potpomognute oplodnje može da bude neznatno povećana nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. starost majke, osobine sperme) kao i veća učestalost višeplodnih trudnoća.

  Torzija (uvrtanje) jajnika

  Nakon lečenja gonadotropinima, uključujući lek Puregon, prijavljena je torzija jajnika. Ovo može da bude povezano sa stanjima kao što su sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS), trudnoća, ranija operacija u predelu abdomena, torzija jajnika u anamnezi, ranija ili postojeća cista na jajniku i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjenog dotoka krvi se može svesti na minimum, ranom dijagnostikom i neodložnom detorzijom jajnika.

  Neoplazme ovarijuma i druge neoplazme reproduktivnog sistema

  Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne, kod žena koje su bile lečene primenom različitih terapijskih protokola u terapiji infertiliteta. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava rizik od ovih tumora kod infertilnih žena.

  Ostala zdravstvena stanja

  Pre početka lečenja lekom Puregon treba proceniti zdravstvena stanja koja su kontraindikacije za trudnoću.

  Kod muškaraca:

  Primarna insuficijencija testisa

  Povećane vrednosti endogenog FSH kod muškaraca ukazuje na primarnu insuficijenciju testisa. Takvi pacijenti ne reaguju na Puregon/hCG terapiju.

  Benzil alkohol

  Benzil alkohol može uzrokovati anafilaktoidne reakcije.

  Velike količine benzil alkohola mogu prouzrokovati metaboličku acidozu. Potrebne su posebne mere opreza kada se lek Puregon propisuje trudnicama ili dojiljama i pacijentima sa bolestima jetre ili bubrega.

  Natrijum

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po injekciji, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Istovremena primena leka Puregon i klomifen-citrata može pojačati odgovor folikula. Posle desenzitizacije hipofize GnRH agonistom, može biti potrebna veća doza leka Puregon da bi se postigao odgovarajući odgovor folikula.

Plodnost

Lek Puregon se koristi kod žena za indukciju ovarijuma ili za izazivanje kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma u programu medicinski potpomognute oplodnje. Kod muškaraca lek Puregon se koristi u terapiji smanjene spermatogeneze usled hipogonadotropnog hipogonadizma. Videti odeljak 4.2 za informacije u vezi doziranja i načina primene leka.

Trudnoća

Primena leka Puregon nije indikovana tokom trudnoće. Nema dovoljno kliničkih podataka, koji bi isključili teratogeni efekt rekombinantnog FSH u slučaju nenamerne primene u trudnoći. Međutim do danas nisu zabeleženi slučajevi oštećenja ploda. Teratogeno dejstvo nije zabeleženo u ispitivanjima na životinjama.

Dojenje

Nisu dostupne informacije iz kliničkih ispitivanja ili ispitivanja na životinjama o izlučivanju folitopina beta u mleko. Zbog svoje visoke molekulske mase mala je verovatnoća da će doći do izlučivanja folitropina beta u mleko majke. Kada bi se folitropin beta izlučivao u majčino mleko, razgradio bi se u gastrointestinalnom traktu deteta. Folitropin beta može da utiče na stvaranje mleka.

Lek Puregon nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Klinička primena leka Puregon intramuskularno ili supkutano, može dovesti do lokalne reakcije na mestu primene (kod 3% lečenih pacijenata). Većina ovih lokalnih reakcija su, po svojoj prirodi, blage i prolazne. Povremeno su primećene generalizovane reakcije preosetljivosti (kod oko 0,2% svih pacijenata lečenih folitropinom beta).

Kod žena

Kod oko 4% žena, lečenih lekom Puregon tokom kliničkih istraživanja, prijavljeni su znaci ili simptomi, koji ukazuju na sindrom hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije, koje su povezane sa ovim sindromom, uključuju pelvični bol i/ili kongestiju, abdominalni bol i/ili distenziju, tegobe u dojkama, uvećanje ovarijuma.

U sledećoj tabeli navedene su neželjene reakcije na lek Puregon koje su zabeležene u kliničkim studijama kod žena, prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti ispoljavanja; česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100).

1. Tegobe u dojkama uključuju osetljivost dojki, bol i/ili oticanje i bol u bradavicama.

2. Lokalne reakcije na mestu primene uključuju: modrice, bol, crvenilo, otok i svrab.

3. Generalizovana reakcija preosetljivosti uključuje eritem, urtikariju, osip i pruritus.

Dodatno, zabeleženi su ektopične trudnoće, spontani pobačaj i višeplodne trudnoće. Smatra se da su ovi slučajevi povezani sa procedurom medicinski potpomognute oplodnje ili posledičnom trudnoćom.

U retkim slučajevima, tokom primene terapije folitropin beta/hCG, kao i terapije drugim gonadotropinima, zabeležen je tromboembolizam.

Kod muškaraca

U sledećoj tabeli navedene su neželjene reakcije na lek Puregon koje su zabeležene u kliničkim studijama kod muškaraca (dozirano je 30 pacijenata) prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti ispoljavanja; česta (≥1/100 do <1/10).

1. Neželjene reakcije koje su prijavljene samo jedanput navedene su sa učestalošću često jer pojedinačna prijava povlači učestalost iznad 1%

2. Lokalne reakcije na mestu primene uključuju induraciju i bol.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o akutnoj toksičnosti leka Puregon kod ljudi, ali je, u studijama na životinjama, pokazano da je akutna toksičnost leka Puregon i preparata urinarnih gonadotropina veoma niska. Suviše velika doza FSH može dovesti do hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 4.4).