Dovato® 50mg+300mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Dovato 50mg+300mg
Lek Dovato je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji nemaju potvrđenu ili suspektnu rezistenciju na neki od lekova klase inhibitora integraze ili na lamivudin (videti odeljak 5.1).
Lek Dovato mora da bude propisan od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Odrasli i adolescenti (stariji od 12 godina i telesne mase od najmanje 40 kg).
Preporučena doza leka Dovato kod odraslih osoba i adolescenata je jedna tableta od 50 mg/300 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Dolutegravir je dostupan kao zaseban lek kada je indikovano prilagođavanje doze zbog interakcije sa drugim lekovima (npr. rifampicinom, karbamazepinom, okskarbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom (bez pojačivača inhibitora proteaza), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). U navedenim slučajevima lekar treba da pročita Sažetak karakteristika leka za dolutegravir.
Propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti dozu leka Dovato, treba da uzme lek Dovato što je pre moguće, ukoliko sledeća doza nije planirana u narednih 4 sata. Ukoliko je sledeća doza planirana u narednih 4 sata, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Stariji pacijenti
Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Dovato kod pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se upotreba leka Dovato kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min (videti odeljak 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor A ili B). Nisu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C); zato lek Dovato treba primenjivati uz oprez kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Dovato kod dece mlađe od 12 godina i adolescenata telesne mase manje od 40 kg još uvek nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način upotrebe
Oralna upotreba.
Lek Dovato može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena upotreba sa lekovima uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući fampridin i ne samo njega (takođe poznat kao dalfampridin; videti odeljak 4.5)
Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa karakteristikama osipa, sastavnim simptomima, i ponekad, poremećajem funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje leka Dovato i drugih lekova za koje postoji sumnja da izazivaju reakcije preosetljivosti u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim vrednostima enzimima jetre, povišenom telesnom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, edemom lica, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući vrednosti aminotransferaze jetre i koncentraciju bilirubina. Odlaganje prekida lečenja lekom Dovato ili drugih sumnjivih aktivnih supstanci nakon početka preosetljivosti može rezultirati alergijskom reakcijom opasnom po život.
Telesna masa i metabolički parametri
Povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi moguće je tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide i telesnu masu u
nekim slučajevima postoji dokaz o efektu lečenja. Za praćenje koncentracije lipida i koncentracije glukoze u krvi date su preporuke u prihvaćenim smernicama za lečenje HIV-a. Za poremećaje koncentracije lipida potrebno je odgovarajuće kliničko lečenje.
Oboljenja jetre
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških neželjenih dejstava na jetru koje mogu imati smrtan ishod. U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da pažljivo pročitate relevantne informacije o leku za navedene lekove.
Lek Dovato sadrži lamivudin, koji deluje protiv hepatitisa B. Dolutegravir nema takvo delovanje. Zbog velikog rizika od razvoja rezistencije virusa hepatitisa B na lečenje, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim lečenjem za hepatitis B. Zato, ako se lek Dovato primenjuje kod pacijenata koji su u isto vreme zaraženi virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni lek. Treba slediti smernice za lečenje.
Ukoliko se kod pacijenata koji su u isto vreme zaraženi virusom hepatitisa B prekine lečenje lekom Dovato, preporučuje se periodično praćenje nalaza testova funkcije jetre i markera HBV-a, jer obustava primene lamivudina može da dovede do akutne egzacerbacije hepatitisa.
Budući da je kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, zabeležena povećana učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije, te pacijente treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se kod tih pacijenata pojave znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može doći do razvoja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Sve simptome inflamacije potrebno je proceniti i kada je potrebno započeti primenu terapije. U okviru imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave oboljenja je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mesecima nakon započinjanja primene terapije.
Kod nekih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C su na početku lečenja dolutegravirom primećena povećanja vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koja odgovaraju sindromu imunske rekonstitucije. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre (videti odeljak „Oboljenja jetre“ naveden prethodno u ovom odeljku, kao i odeljak 4.8)
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj meri da utiču na mitohondrijsku funkciju, a taj uticaj je najizraženiji kod primene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije mitohondrija kod HIV negativnih odojčadi koji su izloženi in utero i/ili su nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin.
Glavne prijavljene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene neželjene reakcije su često bile prolazne. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito ako se radi o neurološkim stanjima. Navedeni nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprečavanja vertikalnog prenosa HIV infekcije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili pacijenata dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže lekarsku pomoć ako osete bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.
Oportunističke infekcije
Pacijente treba upozoriti da lečenje dolutegravirom, lamivudinom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lekom ne može izlečiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Zbog toga je neophodno da pacijenti moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja povezanih sa HIV infekcijom.
Primena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primenjuju lek Dovato izloženost lamivudinu (AUC) može biti od 1,6 do 3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50 ml/min. Nema bezbednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih studija u kojima se primena leka Dovato poredi sa primenom pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min, koji su primenjivali prilagođenu dozu lamivudina. U inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije desio u <1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa upotrebom lamivudina (kao što su gastrointestinalni poremećaji i poremećaji funkcije jetre).
Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji uzimaju lek Dovato treba pratiti zbog pojave neželjenih reakcija povezanih sa primenom lamivudina, posebno zbog hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je navedeno u informacijama o leku za lamivudin, a što se ne može postići lekom Dovato. Terapiju lekom Dovato treba prekinuti, a pojedinačne komponente primeniti za uspostavljanje režima lečenja.
Interakcije sa drugim lekovima
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan kada se uzima istovremeno sa rifampicinom, karbamazepinom, okskarbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom (bez pojačivača inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (videti odeljak 4.5).
Lek Dovato ne treba da se primenjuje istovremeno sa antacidima koji sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se antacidi koji sadrže polivalentne katione uzimaju 2 sata nakon ili 6 sati pre leka Dovato (videti odeljak 4.5).
Kada se uzima sa hranom, lek Dovato se može primenjivati istovremeno sa dodacima ishrani ili multivitaminskim preparatima koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ukoliko se lek Dovato uzima na prazan stomak, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon ili 6 sati pre leka Dovato (videti odeljak 4.5).
Dolutegravir povećava koncentraciju metformina. Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene primene leka Dovato i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, pa je zbog toga važno pratiti funkciju bubrega kada se istovremeno uzima sa lekom Dovato. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (stadijum 3a, klirens kreatinina 45
- 59 ml/min) pa se preporučuje oprezan pristup. Potrebno je razmotriti smanjenje doze metformina. Ne preporučuje se upotreba leka Dovato u kombinaciji sa kladribinom (videti odeljak 4.5).
Lek Dovato se ne sme uzimati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži dolutegravir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je zbog interakcija s drugim lekovima potrebno prilagoditi dozu dolutegravira (videti odeljak 4.5).
Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između leka Dovato i drugih lekova. Lek Dovato sadrži dolutegravir i lamivudin, pa su sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primene relevantne i za lek Dovato. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira i lamivudina.
Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira i lamivudina
Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom u kojem posreduje uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT) 1A1. Takođe, dolutegravir je supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Zato istovremena upotreba leka Dovato i drugih lekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Lekovi koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski učinak.
Određeni dodaci ishrani i antacidi koji sadrže katjone metala smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 1).
Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina putem urina posreduju OCT2 i transporteri za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters) MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor navedenih transportera) povećava koncentracije lamivudina u plazmi, ali to povećanje nije bilo klinički značajno (videti Tabelu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istovremenu primenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir nema značajnog dejstva na izloženost lamivudinu in vivo. Lamivudin je i supstrat transportera jetre za unos OCT1. Budući da eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije verovatno da će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima.
Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu veliku apsolutnu bioraspoloživost (videti odeljak 5.2), nije verovatno da će inhibitori navedenih efluksnih transportera imati klinički značajnog uticaja na koncentracije lamivudina.
Dejstvo dolutegravira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lekova
In vivo dolutegravir nije uticao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija videti odeljak 5.2).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo, kod pacijenata je primećeno smanjenje klirensa kreatinina (deo koji se izlučuje zavisi od transportera OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%. In vivo dolutegravir može povećati koncentracije plazme lekova čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1 i odeljak 4.3).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere za unos organskih anjona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3). Budući da dolutegravir ne utiče na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije u plazmi lekova čije izlučivanje zavisi od OAT3.
In vitro, lamivudin je inhibirao OCT1 i OCT2, ali kliničke posledice tog učinka nisu poznate.
Potvrđene i teorijske interakcije sa odabranim antiretrovirusnim lekovima i lekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tabeli 1.
Tabela interakcija
Interakcije između dolutegravira, lamivudina i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „AUC”, a maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, koncentracija na kraju doznog intervala kao “Cτ”). Tabela ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za ispitivanu grupu lekova.
Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima
| Lekovi prema terapijskim oblastima | InterakcijaPromene geometrijske srednje vrednosti (%) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Antiretrovirusni lekovi | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Etravirin bez pojačanih inhibitira proteaze / Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Etravirin↔ (indukcija UGT1A1 i CYP3A enzima) | Etravirin bez pojačanih inhibitora proteaze smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. Za pacijente koji uzimaju etravirin bez pojačanih inhibitora proteaze preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta na dan. Budući da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavogperioda istovremenog lečenja etravirinom bez pojačanih inhibitora proteaze |
| potrebno je uzimati dodatnu tabletu dolutegravira od 50 mg, približno 12 sati nakon uzete doze leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira za navedeno prilagođavanjedoze, videti odeljak 4.2). | ||
| Lopinavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Darunavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36%Darunavir ↔Ritonavir ↔Etravirin ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Efavirenz/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Efavirenz↔ (kontrole iz prethodnih ispitivanja) (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Kod istovremene primene sa efavirenzom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. Budući da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavog perioda istovremenog lečenja efavirenzom potrebno je uzimati dodatnu tabletu dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira za navedeno prilagođavanje doze, videtiodeljak 4.2). |
| Nevirapin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ (Interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje izloženosti slično onome opaženom kod primene efavirenza) | Kod istovremene primene sa nevirapinom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. Budući da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavog perioda istovremenog lečenja nevirapinom potrebno je uzimati dodatnu tabletu dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegraviraza navedeno prilagođavanje doze, videti odeljak 4.2). |
| Rilpivirin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 13% | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Cτ ↑ 22% Rilpivirin ↔ | ||
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs) | ||
| Tenofovir dizoproksilEmtricitabin, didanozin, stavudin, tenofovir, alafenamid, zidovudin | Dolutegravir ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔Interakcija se nije ispitivala | Nije potrebno prilagođavati dozu kada se lek Dovato primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom, didanozinom, stavudinom ili zidovudinom.Ne preporučuje se primena leka Dovato u kombinaciji sa lekovima koji sadrže emtricitabin, jer su i lamivudin (supstanca leka Dovato) i emtricitabin citidinski analozi pa postoji rizik od unutarćelijskih interakcija (videti odeljak 4.4). |
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir/Dolutegravir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Atazanavir ↔ (kontrole iz prethodnih ispitivanja) (inhibicija enzimaUGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Atazanavir ↔Ritonavir ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Kod istovremene primene sa tipranavirom/ritonavirom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. Budući da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavog perioda istovremenog lečenja tipranavirom/ritonavirom potrebno je uzimati dodatnu tabletu dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon uzetog leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira za navedeno prilagođavanje doze videtiodeljak 4.2). |
| Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir↓ AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%Fosamprenavir↔ | Kombinacija fosamprenavir/ritonavir smanjuje koncentracije dolutegravira, ali sudeći prema ograničenim podacima to nije dovelo do smanjenja efikasnosti u kliničkim ispitivanjima faze III. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Ritonavir ↔(inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | ||
| Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6%Lopinavir ↔Ritonavir ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38%Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibicija enzimaUGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Druge antivirusne aktivne supstance | ||
| Daklatasvir/Dolutegravir | Dolutegravir↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45% Daklatasvir ↔ | Daklatasvir nije doveo do klinički značajne promene koncentracije dolutegravira u plazmi. Dolutegravir nije promenio koncentraciju daklatazvira u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamvudin (sa abakavirom) | Lamivudin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Sofosbuvir/ Velpatasvir/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Ribavirin | Interakcija nije ispitana. Nije verovatno da će doći do klinički značajne interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Antiinfektivni lekovi | ||
| Trimetoprim/sulfametaksazol (kotrimoksazol)/Lamivudin (160 mg/800 mg jednom dnevno u period od5 dana/300 mg jednokratno) | Lamivudin:AUC ↑ 43%Cmax ↑ 7%Trimetoprim:PIK ↔Sulfametoksazol:PIK ↔(inhibicija transportera organskih katjona) | Nije potrebno prilagođavanje dozu |
| Antimikobakterijski lekovi | ||
| Rifampicin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Kod istovremene primene sa rifampicinom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. S obzirom na to da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavog perioda istovremenog lečenja rifampicinom potrebno je uzimati dodatnu tabletu dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon uzimanja leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira zanavedeno prilagođavanje doze, videti odeljak 4.2). |
| Rifabutin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30% (indukcija enzimaUGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavnje dozu. |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Kod istovremene primene sa navedenim metaboličkim induktorima preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. S obzirom na to da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom istovremene primene sa ovim metaboličkim induktorima treba da se uzme dodatna tableta dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon uzimanja leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira za navedeno prilagođavanje doze, videti odeljak 4.2). |
| Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoin/Dolutegravir Oskarbamazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓(Nije se ispitivalo, očekuje se smanjenje zbog indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A,očekuje se smanjenje izloženosti slično onome zabeleženo kod primenekarbamazepina). | |
| Antihistaminici (antagonisti histaminskih H2 receptora) | ||
| Ranitidin | Interakcija nije ispitana. | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Nije verovatno da će doćido klinički značajne interakcije. | ||
| Cimetidin | Interakcija nije ispitana. Nije verovatno da će doćido klinički značajne interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Citotoksici | ||
| Kladribin/Lamivudin | Interakcija nije ispitana. In vitro lamivudin inhibira unutarćelijsku fosforilaciju kladribina, što može dovesti do rizika od gubitka efikasnosti kladribina u slučaju kombinovane primene u kliničkim uslovima. Neki klinički nalazi takođe ukazuju na moguću interakciju između lamivudina i kladribina. | Istovremena primena leka Dovato i kladribina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). |
| Ostalo | ||
| Sorbitol | ||
| Sorbitol rastvor (3,2 g; 10,2 g;13,4 g)/Lamivudin | Jedna doza oralnog rastvora lamivudina od 300 mg.Lamivudin:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | Ukoliko je moguće, izbegavajte dugotrajnu istovremenu primenu leka Dovato sa lekovima koji sadrže sorbitol ili neki drugi polialkohol ili monosaharidni alkohol sa osmotskim dejstvom (npr.: ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Ukoliko se dugotrajna istovremena primena tih lekova ne može izbeći, potrebno je razmotriti češćepraćenje količine virusa HIV-1 u krvi. |
| Antagonisti kalijumovih kanala | ||
| Fampridin (takođe poznat kao dalfampridin)/Dolutegravir | Fampridin↑ | Istovremena primena dolutegravira ima potencijal da izazove napade usled povećane koncentracije fampridina u plazmi putem inhibicije OCT2 transportera; istovremena primena nije proučavana. Kontraindikovana jeistovremena primena fampridina sa lekom Dovato (videte odeljak 4.3) |
| Antacidi i dodaci ishrani | ||
| Antacidi koji sadrže magnezijum/ Aluminijum/Dolutegravir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | Antacide koji sadrže magnezijum/aluminijum treba uzimati sa značajnim vremenskim razmakom u odnosu na primenu leka Dovato (najmanje 2 sata nakon ili 6 sati pre). |
| Suplementi kalcijuma/Dolutegravir (kada se uzima na prazan želudac) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | Navedena smanjenja izloženosti dolutegraviru zapažena su kada su se dolutegravir i navedeni dodaci ishrani uzimali na prazan želudac. Kada su se uzimali nakon obroka, učinak hrane modifikovao je promene izloženosti dolutegraviru do kojih dolazi nakon istovremenog uzimanja suplemenata kalcijuma ili gvožđa pa je izloženost bila slična onoj koja se postiže kada sedolutegravir primenjuje na prazan stomak. |
| Suplementi gvožđa/Dolutegravir (kada se uzima na prazan želudac) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | |
| Multivitamini (koji sadrže kalcijum, gvožđe i magnezijum) /Dolutegravir (kada se uzima na prazan želudac) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | |
| Inhibitori protonske pumpe | ||
| Omeprazol | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Kortikosteroidi | ||
| Prednizon/Dolutegravir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antidijabetici | ||
| Metformin/Dolutegravir | Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Kada se istovremeno primenjuje sadolutegravirom u dozi od 50 mg QD:Metformin AUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%Kada se istovremeno primenjuje sa dolutegravirom u dozi od 50 mg BID:Metformin AUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111% | Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene primene leka Dovato i metformina, kako bi se održala kontrola glikemije. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba razmotriti prilagođavanje doze metformina kad se primenjuje istovremeno sa dolutegravirom, zbog povećanog rizika od laktatne acidoze kojoj su navedeni pacijenti izloženi usled povećane koncentracije metformina (videti odeljak 4.4). |
| Biljni lekovi | ||
| Kantarion/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ (Interakcija se nije ispitivala, očekuje se smanjenje koncentracija zbog indukcije enzimaUGT1A1 i CYP3A i time | Kod istovremene primene sa kantarionom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta na dan. Budući da je lek Dovato tableta sa fiksnom kombinacijom doza, tokom čitavog perioda istovremenog lečenja kantarionom treba |
-
Kada se uzimaju uz obrok, lek Dovato i dodaci ishrani ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu da se uzmu u isto vreme.
-
Ukoliko se lek Dovato uzima na prazan želudac, dodaci ishrani treba da se uzmu minimum 2 sata nakon ili 6 sati pre uzimanja leka Dovato.
| smanjenje izloženosti slično uočenom kod primene karbamazepina). | uzimati dodatnu tabletu dolutegravira u dozi od 50 mg, približno 12 sati nakon uzimanja leka Dovato (dostupan je poseban farmaceutski oblik dolutegravira za navedeno prilagođavanje doze, videtiodeljak 4.2). | |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Ethinilestradiol (EE) i Norelgestromin (NGMN)/Dolutegravir | Dejstvo dolutegravira:EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%Dejstvo dolutegravira: NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Dolutegravir nije uticao na farmakodinamiku luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), kao ni progesterona. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva kod istovremene primene sa lekom Dovato. |
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Trudnoća
Lek Dovato može da se uzima tokom trudnoće, ukoliko je to klinički potrebno.
Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuje da nema malformativne niti feto/neonatalne toksičnosti povezane sa dolutegravirom. Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuje da nema malformativne niti feto/neonatalne toksičnosti povezane sa lamivudinom.
Nema ili postoji ograničeni broj podataka (manje od 300 ishoda izloženih trudnoća) iz upotrebe ove dvojne kombinacije u trudnoći.
Bezbednost i efikasnost dvojne terapije dolutegravir + lamivudin nije ispitivana u trudnoći.
Dve velike studije u kojima su se pratili ishodi porođaja (na više od 14 000 ishoda trudnoća) u Bocvani (Tsepamo studija) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cevi nakon izlaganja dolutegraviru.
Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene dece (0,05-0,1%).
Podaci iz Tsepamo studije ne pokazuju značajnu razliku u prevalenci defekata neuralni cevi (0,11%) kod novorođenčadi čije majke su upotrebljavale dolutegravir u vreme začeća (više od 9400 izloženih trudnoća) u poređenju sa onima koje su upotrebljavale antiretroviralne režime lečenja bez dolutegravira u vreme začeća (0,11%), ili u poređenju sa ženama koje nisu imale infekciju HIV-virusom (0,07%).
Podaci iz Esvatini studije pokazuju istu prevalencu defekata neuralne cevi (0,08%) kod novorođenčadi čije majke su upotrebljavale dolutegravir u vreme začeća (više od 4 800 izloženih trudnoća), kao kod novorođenčadi od žena koje nisu imale infekciju HIV-virusom (0,08%).
Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) o više od 1000 trudnoća u kojima je lečenje dolutegravirom sprovođeno tokom prvog trimestra i više od 1000 trudnoća u kojima je lečenje lamivudinom sprovođeno tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata ploda bilo sa terapijom dolutegravirom ili lamivudinom, u poređenju sa njihovom osnovnom stopom ili stopom kod žena sa infekcijom HIV-virusom. Nema ili postoje ograničeni podaci iz APR-a o upotrebi dolutegravira + lamivudina kod trudnica (manje od 300 trudnoća izloženih tokom prvog trimestra).
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti sprovedenim na životinjama nisu utvrđena štetna dejstva dolutegravira na razvoj, uključujući defekte neuralne cevi (videti odeljak 5.3).
Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive sa HIV-infekcijom, medijana koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bila je približno 1,3 puta veća od koncentracije u perifernoj plazmi majke.
Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad.
Studije lamivudina sprovedene na životinjama pokazale su povećanje stope rane embrionalne smrti na kunićima ali ne i na pacovima (videti odeljak 5.3).
Studije na životinjama ukazuju da lamivudin može da inhibira replikaciju ćelijske DNK (videti odeljak 5.3). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.
Poremećaj funkcije mitohondrija
Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stepene mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije kod HIV negativne odojčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u humano mleko u malim koncentracijama (utvrđena je medijana odnosa koncentracije dolutegravira u majčinom mleku i plazmi majke od 0,033). Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad/odojčad.
Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma male (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojče navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene lamivudina kod dece mlađe od tri meseca.
Preporučuje se da žene koje žive sa HIV virusom ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-infekcije.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lamivudina ili dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Studije na životinjama nisu pokazala da dolutegravir ili lamivudin utiču na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Dovato nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno obavestiti da je tokom terapije dolutegravirom prijavljena pojava vrtoglavice i pospanosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenata i profil neželjenih reakcija leka Dovato.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (3%), dijareja (2%), mučnina (2%) i nesanica (2%).
Najteža neželjena reakcija prijavljena kod primene dolutergravira bila je reakcija preosetljivosti koja je uključivala osip i teška dejstva na jetru (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet navedene su u Tabeli 2 u skladu sa telesnim sistemom, klasom sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija leka Dovato na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja leka Dovato i njegovih pojedinačnih supstanci i nakon stavljanja leka u promet
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: | |
| Povremeno: | neutropenija, anemija, trombocitopenija |
| Veoma retko: | čista aplazija crvenih krvnih ćelija |
| Poremećaji imunskog sistema: | |
| Nepoznato: | preosetljivost (videti odeljak 4.4), sindrom imunske rekonstitucije (videti odeljak 4.4) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane: | |
| Veoma retko: | laktatna acidoza |
| Psihijatrijski poremećaji: | |
| Često: | depresija, anksioznost, nesanica, neuobičajeni snovi |
| Povremeno: | suicidne misli*, pokušaj suicida**naročito kod pacijenata sa depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi |
| Retko: | izvršen suicid**posebno kod pacijenata sa postojećom istorijom depresije ili psihijatrijske bolesti. |
| Poremećaji nervnog sistema: | |
| Veoma često: | glavobolja |
| Često: | vrtoglavica, pospanost |
| Veoma retko: | periferna neuropatija, parestezija |
| Gastrointestinalni poremećaji: | |
| Veoma često: | mučnina, dijareja |
| Često: | povraćanje, nadutost, bol/osećaj nelagodnosti u abdomenu |
| Retko: | pankreatitis |
| Hepatobilijarni poremećaji: | |
| Često: | povećane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
| Povremeno: | hepatitis |
| Retko | akutna insufijencija jetre1, povećana vrednost bilirubina2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | |
| Često: | osip, svrab, alopecija |
| Retko: | angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: | |
| Često: | artralgija, poremećaji mišića (uključujući mijalgiju) |
| Retko: | rabdomioliza |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: | |
| Često: | umor |
| Ispitivanja: | |
| Često: | povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanje telesne mase |
| Retko: | povećane vrednosti amilaze |
| 1 Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom praćenja bezbednosti dolutegravira u | |
kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima nakon stavljanja leka u promet. Kategorija učestalosti „retko” procenjena je na osnovu prijava nakon stavljanja leka u promet.
2 U kombinaciji sa povećanim vrednostima transaminaza
Opis određenih neželjenih dejstava
Promene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara
Dolutegravir se povezuje sa povećanjem koncentracije kreatinina u serumu u prvoj nedelji lečenja kada se primenjuje istovremeno sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su unutar prve četiri nedelje lečenja dolutegravirom u kombinaciji sa lamivudinom, nakon čega su vrednosti bile stabilne do 48. nedelje. Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja u okviru kliničkog ispitivanja GEMINI, nakon 48 nedelja lečenja zapažena je srednja vrednost promene od 10,3 mikromol/l (raspon od -36,3 mikromol/l do 55,7 mikromol/l) u odnosu na početne vrednosti. Navedene promene su povezane sa inhibitornim dejstvom dolutegravira na transportere kreatinina u bubrežnim tubulima. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim i ne odražavaju promenu brzine glomerularne filtracije.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
U kliničkim ispitivanjima faze III u kojima se dolutegravir primenjivao u monoterapiji mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uslovom da im biohemijski parametri funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili veći od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Uopšteno, bezbednosni profil je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C bio sličan uočenom kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju virusom hepatitisa B ili C, mada su u svim lečenim grupama stope odstupanja vrednosti AST-a i ALT-a bile veće u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na početku lečenja dolutegravirom kod nekih ispitanika sa istovremenom infekcijom virusa hepatitisa B i/ili C primećene su povećane vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koje odgovaraju sindromu imunske rekonstitucije. Navedeni slučajevi su prvenstveno zabeleženi kod ispitanika kojima je obustavljena terapija za hepatitis B (videti odeljak 4.4).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i time povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opštim faktorima rizika, uznapredovanom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije poznata (videti odeljak 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do nastupa oboljenja je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mesecima nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4)
Pedijatrijska populacija
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o dejstvu leka Dovato kod pedijatrijske populacije. Pojedinačne komponente leka su ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina).
Na osnovu postojanja ograničenih podataka o pojedinačnoj primeni dolutegravira odnosno pojedinačnoj primeni lamivudina, korišćen u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima za lečenje adolescenata (od 12 do 17 godina), nije bilo dodatnih neželjenih reakcija u odnosu na one primećene u populaciji odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili dolutegravirom nisu primećeni nikakvi posebni simptomi ni znakovi, osim onih navedenih u listi neželjenih reakcija.
Nema specifičnog lečenja za predoziranje lekom Dovato. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti suportivnom terapijom i po potrebi uvesti odgovarajuće praćenje. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može lečiti kontinuiranom hemodijalizom, mada se to nije ispitivalo u kliničkim studijama. S obzirom na to da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine u plazmi, nije verovatno da će se u značajnoj meri ukloniti dijalizom.
Farmakološki podaci - Dovato 50mg+300mg
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije
ATC šifra: J05AR25 Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka prenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.
Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (TP) (analoga citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog lanca. Lamivudin-trifosfat pokazuje značajno manju sklonost za DNK polimeraze ćelija domaćina.
Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta ćelija, uključujući transformirane ćelijske linije T-limfocita, ćelijske linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija aktivne supstance potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisila je od vrste virusa i ćelije domaćina.
IC50 dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u mononuklearnim ćelijama periferne krvi iznosio je 0,5 nanoM, dok se u MT-4 ćelijama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nanoM. Slične vrednosti IC50s primećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na panelu od 24 izolata HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G i grupe O srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 nanoM (raspon: 0,02 - 2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nanoM (raspon: 0,09 - 0,61).
Medijana ili srednje vrednosti IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 0,16 do 0,51 mikroM. Kod mononuklearnih ćelija periferne krvi vrednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 mikroM, dok su se protiv grupe O kretale u rasponu od 0,030 do 0,160 mikroM, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 mikroM.
Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni od 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji bili su osetljivi na lamivudin (promena IC50 za < 3,0 puta). Izolati grupe O prikupljeni kod pacijenata koji prethodno nisu primali antivirusnu terapiju pokazali su se veoma osetljivim na aktivnost lamivudina.
Dejstvo humanog seruma
U 100%-tnom serumu kod ljudi srednja vrednost promene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posledicu imalo vrednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 mikrograma/ml. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku kod primene terapijskih doza pa se u maloj meri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).
Rezistencija
Lek Dovato je indikovan u slučajevima kada ne postoji dokumentovana rezistencija ili sumnja na rezistenciju na klasu lekova inhibitora integraze i lamivudin (videti odeljak 4.1). Za informacije o rezistenciji in vitro i unakrsnoj rezistenciji na druge lekove iz grupe inhibitora integraze i (engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors –NRTI), videti Sažetke karakteristika leka za dolutegravir i lamivudin.
Nijedan od dvanaest pacijenata iz grupe koja je upotrebljavala lamivudin i dolutegravir, niti devet pacijenata iz grupe koja je upotrebljavala dolutegravir i kombinaciju fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterijume za virusološki neuspeh do 144. nedelje u ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na klasu inhibitora integraze ni na klasu NRTI tokom lečenja.
Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 NRTI, nije primećen razvoj rezistencije na grupu inhibitora integraze, ni na grupu NRTI (n=1118; praćenje u trajanju od 48 – 96 nedelja).
Dejstvo na elektrokardiogram
Nisu primećena značajna dejstva dolutegravira na QTc interval kod primene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije sprovedeno slično ispitivanje sa lamivudinom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni (naive) antiretrovirunim lekovima
Efikasnost leka Dovato pokazuju podaci iz 2 identična, 148-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, kontrolisana ispitivanja neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama pod nazivom GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja lečena su ukupno 1433 odrasla pacijenta sa HIV-1 infekcijom koja prethodno nisu primala antiretrovirusnu terapiji. Pacijenti koji su bili deo studije pri uključivanju su imali koncentraciju plazme HIV-1 RNK od 1000 do ≤ 500000 kopija/ml. Pacijenti su bili randomizovani za dvojni režim lečenja koji je uključivao lamivudin u dozi od 300 mg i dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno ili dolutegravir u dozi od 50 mg i tenofovir-dizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jednom dnevno. Primarni parametar efikasnosti u ispitivanjima GEMINI, bio je procenat pacijenata kojima je koncentracija plazme HIV-1 RNK u 48. nedelji iznosila < 50 kopija/ml (Snapshot algoritam za populaciju pacijenata predviđenih za lečenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka). Dvostruko slepo lečenje nastaviće se do 96. nedelje, a zatim će uslediti otvoreno lečenje do 148. nedelje.
Na osnovu analize objedinjenih podataka, na početku ispitivanja medijana starosti ispitanika iznosila je 33 godine, 15% ispitanika bile su žene, 69% ispitanika bili su belci, 9% imalo je infekciju kategorije 3 prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNK> 100000 kopija/ml, a 8% ispitanika imalo je broj CD4+ ćelija manje od 200 ćelija/mm3. Navedene karakteristike su bile slične u oba ispitivanja i u svim lečenim grupama.
U primarnoj analizi u 48. nedelji ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2 kombinacija lamivudina i dolutegravira bila je neinferiorna kombinaciji dolutegravira i fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina. Navedene nalaze je potvrdila analiza objedinjenih podataka, videti Tabelu 3.
Tabela 3: Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju GEMINI u 48. nedelji (Snapshot algoritam)
| Objedinjeni podaci iz ispitivanjaGEMINI-1 i GEMINI-2* | ||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| HIV-1 RNK <50 kopija/ml | 91% | 93% |
| Razlika između lečenja † (intervali pouzdanosti od95%) | -1,7 (-4,4; 1,1) | |
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% |
| Razlozi | ||
| Podaci u posmatranom periodu i ≥ 50 kopija/ml | 1% | <1% |
| Prekid lečenja zbog nedostatka efikasnosti | <1% | <1% |
| Prekid lečenja zbog drugih razloga i dok je vrednost bila ≥50 kopija/ml | <1% | <1% |
| Promena antiretrovirusne terapije | <1% | <1% |
| Nema virusoloških podataka unutar 48. nedelje | 6% | 5% |
| Razlozi | ||
| Prekid ispitivanja zbog neželjenih dejstava ilismrti | 1% | 2% |
| Prekid ispitivanja zbog drugih razloga | 4% | 3% |
| Nema podataka za posmatran period, ali pacijentučestvuje u ispitivanju | <1% | 0% |
| HIV-1 RNK <50 kopija/ml prema početnim kovarijatama | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Virusno opterećenje u plazmi na početku lečenja | ||
| (kopije/ml)≤100 000>100 000 | 526/576 (91%)129/140 (92%) | 531/564 (94%)138/153 (90%) |
| CD4+ na početku lečenja (ćelije/ mm3) | ||
| ≤200 | 50/63 (79%) | 51/55 (93%) |
| >200 | 605/653 (93%) | 618/662 (93%) |
| HIV-1 podtipB AOstali | 424/467 (91%)84/86 (98%)147/163 (90%) | 452/488 (93%)74/78 (95%)143/151 (95%) |
| Pol | ||
| Muški | 555/603 (92%) | 580/619 (94%) |
| Ženski | 100/113 (88%) | 89/98 (91%) |
| Rasa | ||
| Bela | 451/484 (93%) | 473/499 (95%) |
| Afroamerikanci /afričko poreklo/drugo | 204/232 (88%) | 196/218 (90%) |
* Rezultati analize objedinjenih podataka bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja u kojima je postignut primarni parametar efikasnosti (razlika u udelu pacijenata sa HIV-1 RNK<50 kopija/ml u plazmi, prema Snapshot algoritmu, u 48. nedelji, uz dolutegravir plus lamivudin u odnosu na dolutegravir plus kombinacija fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina). Prilagođena doza iznosila je 2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) u ispitivanju GEMINI-1 i - 0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) u ispitivanju GEMINI-2 uz unapred određenu granicu neinferiornosti od 10%.
† Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sledeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml naspram > 100 000 kopija/ml) i broj
CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm3 naspram > 200 ćelija/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za ocenu je korišćena granica neinferiornosti od 10%.
N = broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi
U 96. nedelji i 144. nedelji kliničkih ispitivanja GEMINI, donja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku između lečenja u vidu udela ispitanika sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrednosti za neinferiornost od -10% kako u pojedinačnim ispitivanjima, tako i u objedinjenoj analizi, videti Tabelu 4.
Tabela 4 Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju GEMINI u 96. i 144. nedelji (Snapshot algoritam)
| Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2* | ||||
| DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | |
| 96. nedelja | 144. nedelja | |||
| HIV-1 RNK <50 kopija/ml | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Razlika između lečenja †(intervali pouzdanosti od 95%) | -3,4% (-6,7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) | ||
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Razlozi | ||||
| Podaci u posmatranom periodu, ≥ 50kopija/ml | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Prekid lečenja, nedostatak efikasnosti | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Prekid lečenja, drugi razlozi, ≥50kopija/ml | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Promena antiretrovirusne terapije | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Nema virusoloških podataka unutar | 11% | 9% | 15% | 14% |
| 96. nedelje/144. nedelje | ||||
| Razlozi | ||||
| Prekid ispitivanja zbog neželjenih | 3% | 3% | 4% | 4% |
| dejstava ili smrti | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Prekid ispitivanja zbog drugih razloga | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Gubitak praćenja | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Povlačenje pristanka | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Odstupanje od plana ispitivanja | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Odluka lekara | 0% | <1% | <1% | <1% |
| Nema podataka za posmatrani period, ali | ||||
| pacijent učestvuje u ispitivanju | ||||
* Rezultati analize objedinjenih podataka bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja.
† Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sledeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml naspram > 100 000 kopija/ml) i broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm3 naspram > 200 ćelija/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za ocenu je korišćena granica neinferiornosti od 10%
N = broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi
Srednja vrednost povećanja CD4+ T-ćelija do 144. nedelje iznosila je 302 ćelije/mm3 u grupi lečenoj kombinacijom lamivudina i dolutegravira i 300 ćelija/mm3 u grupi lečenoj kombinacijom dolutegravira i fiksnih doza tenofovira/emtricitabina.
Virusološki suprimirani pacijenti
Efikasnost dolutegravir/lamivudin kod virusološki suprimiranih pacijenata podržana je podacima iz randomizovanog, otvorenog kliničkog ispitivanja (TANGO [204862]). Ukupno 741 odrastao pacijent inficiran virusom HIV-1, bez ijednog dokaza rezistencije na NRTI ili klasu inhibitora integraze (INSTI) i koji je bio na stabilnom supresivnom terapijskom režimu zasnovanom na tenofovir alafenamidu (TBR) lečen je u kliničkim studijama. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primili dolutegravir/lamivudin FDC ili nastavili sa TBR do 200. nedelje. Randomizacija je stratifikovana prema početnoj osnovnoj klasi agensa (proteaza inhibitori [PI], INSTI, ili nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarni parametar efikasnosti bio je udeo ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 kopija/ml (bez virusološkog odgovora) u skladu sa FDA Snapshot kategorijom u 48. nedelji (prilagođeno za stratifikacijski faktor randomizacije).
Na početku, medijana starosti ispitanika bila je 39 godina, 8% su bile žene i 21% ispitanici koji nisu bele rase, 5% su bili CDC klasa C (AIDS) i 98% ispitanika je imalo početnu vrednost CD4+ ćelija ≥200 ćelija/mm3; navedene karakteristike bile su slične onima između terapijskih grupa. Ispitanici su bili na ART u proseku otprilike 3 godine pre 1. dana i otprilike 80% je bilo na TBR zasnovanoj na INSTI (uglavnom elvitegravir/kopija) na početku.
U primarnoj analizi nakon 48 nedelja kombinacija dolutegravir/lamivudin bila je neinferiorna u odnosu na TBR, sa <1% ispitanika u obe grupe koje su doživele virusološki neuspeh (HIV-1 RNK ≥50 kopija/ml) (Tabela 5).
Tabela 5: Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju TANGO u 48. nedelji (Snapshot algoritam)
| DTG/3TCN=369 | TBRN=372 | |
| HIV-1 RNK<50 kopija/ml* | 93% | 93% |
| Izostanak virusološkog odgovora (≥50 kopija/ml)** | <1% | <1% |
| Razlika u lečenju † (95% interval pouzdanosti) | -0,3 (-1,2; 0,7) | |
| Razlozi izostanka virusološkog odgovora: | ||
| Podaci u prozoru i ≥ 50 kopija/ml | 0% | 0% |
| Isključeni zbog nedostatka efikasnosti | 0% | <1% |
| Isključeni zbog ostalih razloga i ≥ 50 kopija/ml | <1% | 0% |
| Izmena u ART | 0% | 0% |
| Bez virusoloških podataka u 48. nedelji | 7% | 6% |
| Razlozi | ||
| Prekinuto ispitivanje usled neželjenih događaja ili | 3% | <1% |
| smrti | ||
| Prekinuto ispitivanje iz drugih razloga | 3% | 6% |
| Izostanak podataka tokom prozora, ali u toku | 0% | <1% |
| ispitivanja | ||
*Zasnovano na margini neinferiornosti od 8%, DTG/3TC je neinferioran u odnosu na TBR u 48.nedelji u sekundarnoj analizi (udeo ispitanika koji je dostigao <50 kopija/ml HIV-1 RNK u plazmi).
**Zasnovano na margini neinferiornosti od 4%, DTG/3TC je neinferioran u odnosu na TBR u 48.nedelji u primarnoj analizi (udeo ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 kopija/ml).
†Zasnovano na CMH-stratifikovanoj analizi prilagođenoj za početnu treću klasu agensa (IP, NNRTI, INSTI). N= Broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi; TBR=terapijski režimi zasnovani na tenofovir alafenamidu
Rezultati lečenja između terapijskih grupa u 48. nedelji bili su slični za faktor stratifikacije, početnu treću klasu agensa i između podgrupa po uzrastu, polu, rasi, početnom broju CD4+ ćelija, CDC HIV stadijumu bolesti i državi. Medijana promene od početnog broja CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je 22,5 ćelija po mm3 kod pacijenata koji su prevedeni na dolutegravir/lamivudin i 11,0 ćelija po mm3 kod pacijenata koji su ostali na TBR.
Nakon 96 nedelja u TANGO studiji, udeo ispitanika sa HIV-1 RNK ≥50 c/ml (Snapshot algoritam) bio je 0,3% u grupi koja je lečena kombinacijom dolutegravir/lamivudin odnosno 1,1% u grupi koja je lečena sa TBR. Na osnovu granične vrednosti neinferiornosti od 4%, kombinacija dolutegravir/lamivudin je ostala neinferiorna u odnosu na TBR, jer je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između terapija (-2,0%; 0,4%) bila manja od 4% za ITT E populaciju.
Medijana promena broja CD4+ T-ćelija u 96. nedelji u odnosu na početnu vrednost bila je 61 ćelija/mm3 u grupi koja je uzimala dolutegravir/lamivudin i 45 ćelija/mm3 u grupi koja je uzimala TBR.
Nakon 144. nedelje, udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ≥50 kopija/ml (Snapshot algoritam) iznosio je 0,3% i 1,3% u grupi koja je uzimala dolutegravir/lamivudin i 1,3% u grupi koja je uzimala TBR. Na osnovu granične vrednosti neinferiornosti od 4%, dolutegravir/lamivudin je ostao neinferioran u odnosu na TBR, jer je gornja granica 95% intervala poverenja za prilagođenu razliku u lečenju (-2,4%, 0,2%) bila manja od 4% za ITT E populaciju.
Medijana promene od početnog broja CD4+ T-ćelija u 144. nedelji bila je 36 ćelija/mm3 u grupi koja je upotrebljavala dolutegravir/lamivudin i 35 ćelija/mm3 u grupi koja je upotrebljavala TBR.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost leka Dovato ili dvojne kombinacije dolutegravira i lamivudina (kao posebnih lekova) nije se ispitivala kod dece ili adolescenata.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Dovato u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje HIV infekcije.
Kod primene na prazan želudac postignuta je bioekvivalentnost sa obzirom na vrednost Cmax dolutegravira između leka Dovato i lamivudina u dozi od 300 mg primenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg . Vrednost AUC0-t dolutegravira bila je 16% veća kod upotrebe leka Dovato nego kod uzimanja dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno sa lamivudinom u dozi od 300 mg. Navedeno povećanje se ne smatra klinički značajnim.
Kod primene na prazan želudac postignuta je bioekvivalentnost s obzirom na to da je vrednost AUC lamivudina između leka Dovato i lamivudina u dozi od 300 mg primenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Vrednost Cmax lamivudina bila je 32% veća kod upotrebe leka Dovato nego kod uzimanja
lamivudina u dozi od 300 mg zajedno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Veća vrednost Cmax lamivudina ne smatra se klinički značajnom.
Resorpcija
Dolutegravir i lamivudin brzo se resorpcija nakon oralne upotrebe. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina kod odraslih iznosi približno 80 - 85%. Kod upotrebe leka Dovato medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije plazme vrednost (tmax) iznosi 2,5 sati za dolutegravir i 1,0 sati za lamivudin, kada se lek uzima na prazan želudac.
Izloženost dolutegraviru u osnovi je bila slična kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Nakon upotrebe dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na osnovu populacione farmakokinetičke analize bili su sledeći: vrednosti AUC(0-24) = 53,6 (27) mikrograma.h/mL, vrednost Cmax = 3,67 (20) mikrograma/ml i vrednost Cmin = 1,11 (46) mikrograma/ml. Nakon oralne upotrebe višekratnih doza lamivudina od 300 mg jednom dnevno u periodu od sedam dana, srednja vrednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 mikrograma/ml (26%), a srednja vrednost (CV) AUC(0-24) 8,87 mikrograma.h/ml (21%).
Nakon upotrebe jedne tablete leka Dovato uz obrok sa velikim procentom masti vrednosti AUC(0-∞) i Cmax dolutegravira povećale su se za 33% odnosno 21%, dok se vrednost Cmax lamivudina smanjila za 30% u odnosu na primenu na prazan stomak. Obrok sa velikim procentom masti nije uticao na vrednost AUC(0-∞) lamivudina. Navedene promene nisu klinički značajne. Lek Dovato se može upotrebljavati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 l. U ispitivanjima intravenske primene utvrđeno je da srednja vrednost prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 l/kg.
In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj meri (> 99%) vezuje za proteine plazme kod ljudi. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme ne zavisi od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnos koncentracije radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi u proseku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udeo nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri malim vrednostima albumina u serumu (< 35 g/l), što je primećeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i u ograničenoj meri se vezuje za proteine plazme in vitro (< 16% - 36% veže se za albumin u serumu).
Dolutegravir i lamivudin pronađeni su u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika koji su lečeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti prosečno su iznosile 18 nanograma/ml (u poređenju sa koncentracijama nevezanog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50). Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu 2 - 4 sata nakon oralne primene iznosila je približno 12%. Stvarni raspon prodiranja lamivudina u centralni nervni sistem i njegova povezanost sa kliničkom efikasnošću nisu poznati.
Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. Vrednost AUC u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6 - 10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednost AUC u semenu je iznosila 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše posredstvom UGT1A1, a manjim delom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primenjene u ispitivanju ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavna cirkulirajuća supstanca u plazmi; eliminacija aktivne supstance u nepromenjenom obliku kroz bubrege je mala (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne oralne doze izlučuje se u nepromenjenom obliku putem fecesa. Nije poznato da li je sve ili samo deo toga posledica neresorbovane aktivne supstance ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu creva može dalje razgraditi i činiti prethodno jedinjenje. Trideset i dva posto ukupne oralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljenika (3,0% ukupne doze).
Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromenjenu obliku. S obzirom na to da se lamivudin u maloj meri metabolizuje u jetri (5 - 10%), mala je verovatnoća metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lekova.
Interakcije sa drugim lekovima
In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikroM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni
transportera P-gp, BCRP, BSEP, pumpe za izlučivanje žučnih soli polipeptidnog transportera organskih anjona (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj lekova (MRP)2 i MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu tih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat transportera kod ljudi OATP 1B1, OATP 1B3 i OCT 1.
In vitro, lamivudin nije inhibirao ni indukovao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Zbog toga se ne očekuje da će lamivudin uticati na koncentracije plazme lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.
Lamivudin se nije u značajnoj meri metabolizovao posredstvom CYP enzima. Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.
Zapaženo poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Kod pacijenata koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, terminalno unutarćelijsko poluvreme eliminacije lamivudin-trifosfata iznosilo je 16 - 19 sati. Srednja vrednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno 0,32 l/h/kg, a najvećim se delom odvija kroz bubrege (> 70%) posredstvom sistema prenosa organskih katjona. Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjenje doze lamivudina kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U randomizovanom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je sprovedeno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih dolutegravirom u monoterapiji (ING111521), primećena je brza antivirusna aktivnost i antivirusna aktivnost koja zavisi od doze, uz srednju vrednost smanjenja koncentracije HIV-1 RNK od 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon poslednje uzete doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.
Posebne populacije pacijenata
Deca
Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) sa HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima pokazala je da primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru u poređenju sa onom primećenom kod odraslih pacijenata koji su primali dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno.
Dostupni su ograničeni podaci o primeni lamivudina u dnevnoj dozi od 300 mg kod adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su prijavljenim kod odraslih pacijenata.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka prikupljenih kod odraslih pacijenata sa HIV-1 infekcijom pokazala je da životno doba nije imalo klinički značaj na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci za lamivudin i dolutegravir kod ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao posebne aktivne supstance.
Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromenjenu obliku sporedan je put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min). Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao kod pacijenata na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti. Ispitivanja sprovedena kod pacijenata koji su uzimali lamivudin pokazuju da su kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega koncentracije plazme leka (vrednost AUC) povećane zbog smanjenog klirensa.
S obzirom na utvrđene podatke za lamivudin, ne preporučuje se upotreba leka Dovato kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao posebne aktivne supstance.
Dolutegravir se prvenstveno metaboliše i izlučuje putem jetre. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primenjena je kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i kod 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego kod kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije se ispitivao.
Podaci prikupljeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, pokazuju da poremećaj funkcije jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.
Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove menjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj meri. U metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih pri kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, ispitanici sa genotipovima UGT1A1 (n=7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veću vrednost AUC u poređenju sa ispitanicima sa genotipovima koji su povezani sa normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).
Pol
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se dolutegravir ili lamivudin uzimali u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod odraslih pacijenata pokazale su da pol nije imao klinički značajnog efekta na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na osnovu učinaka pola na farmakokinetičke parametre.
Rasa
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primenjivao u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod odraslih pacijenata pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon oralne upotrebe jedne doze kod ispitanika japanskog porekla čine se sličnima parametrima zapaženim kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu lamivudina ili dolutegravira na osnovu uticaja rase na farmakokinetičke parametre.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o primeni kod ispitanika sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (videti odeljak 4.4).
Farmaceutski podaci - Dovato 50mg+300mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum–skrobglikolat; Magnezijum-stearat; Manitol (E421);
Povidon (K29/32); Natrijum-stearilfumarat.
Film (obloga) tablete:
AquariusTM BP 18237 White ili Opadry® OY-S-28876 White 18mg:
Hipromeloza (E464); Makrogol;
Titan-dioksid (E171).
Unutrašnje pakovanje leka je boca neprozirna, bela od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom, koja sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.