GIOTRIF® 30mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - GIOTRIF 30mg
Lek GIOTRIF je kao monoterapija indikovan u terapiji
-
odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) i aktivirajućom/im mutacijom/jama receptora epidermalnog faktora rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), a koji prethodno nisu lečeni inhibitorima tirozin kinaza (TK) EGFR;
-
odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu, koje pokazuju progresiju tokom ili posle hemioterapije zasnovane na platini (videti odeljak 5.1).
Terapiju lekom GIOTRIF mora da započne i nadzire lekar iskusan u primeni antikancerskih terapija.
Status EGFR mutacija treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg jednom dnevno.
Ovaj lek se uzima bez hrane. Hrana ne sme da se konzumira najmanje 3 sata pre i najmanje 1 sat posle uzimanja ovog leka (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Terapiju lekom GIOTRIF treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave nepodnošenja leka od strane pacijenta (videti tabelu 1 u nastavku).
Povećanje doze
Povećanje doze do najviše 50 mg/dan može se uzeti u obzir kod pacijenata koji podnose početnu dozu od 40 mg/dan (tj. u odsustvu dijareje, osipa na koži, stomatitisa i drugih neželjenih reakcija CTCAE stepena > 1) u prvom ciklusu lečenja (21 dan za NSCLC s pozitivnom EGFR mutacijom i 28 dana za skvamozni NSCLC). Dozu ne treba povećavati kod pacijenata kod kojih je doza ranije smanjivana.
Maksimalna dnevna doza je 50 mg.
Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija
Simptomatske neželjene reakcije (npr. teška/uporna dijareja ili neželjene reakcije na koži) mogu uspešno da se kontrolišu prekidom terapije i smanjenjem doze, ili pak obustavom leka GIOTRIF, kako je navedeno u Tabeli 1 (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Tabela 1: Informacije za prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija
| Neželjene reakcije po CTCAEa | Preporučena doza | |
| Stepen 1 ili Stepen 2 | Bez prekidab | Bez korekcije doze |
| Stepen 2 (produženo c ili nepodnošljivo) ili Stepen > 3 | Prekinuti dok se ne postigne Stepen 0/1b | Početi ponovo sa smanjenjem doza za po 10 mgd |
a Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) po NCI (engl. National Cancer Institute)
b U slučaju dijareje, lekovi protiv dijareje (npr. loperamid) treba da se daju odmah, i treba nastaviti primenu tokom uporne dijareje sve dok retka stolica ne prestane.
c >48 sati dijareje i/ili >7 dana ospe
d Ako pacijent ne može da podnosi 20 mg/dan, treba razmotriti trajnu obustavu leka GIOTRIF
Ako se kod pacijenta razviju akutni respiratorni simptomi ili ako se postojeći respiratorni simptomi pogoršaju, treba razmotriti intersticijalnu bolest pluća (IBP) i u tom slučaju lečenje treba prekinuti dok
se ne izvrši procena. Ako se dijagnostikuje IBP, lek GIOTRIF treba obustaviti i po potrebi uvesti odgovarajuću terapiju, (videti odeljak 4.4).
Propuštena doza
Ako se doza propusti, treba je uzeti istoga dana, čim se pacijent seti. Međutim, ako je do naredne redovne doze ostalo manje od 8 sati, onda propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.
Upotreba inhibitora P-glikoproteina (P-gp)
Ako se moraju uzimati inhibitori P-gp, treba ih primeniti odvojeno, tj. dozu inhibitora P-gp treba uzeti u što daljem vremenskom intervalu od uzimanja leka GIOTRIF. To znači da po mogućstvu protekne 6 sati (za inhibitore P-gp koji se uzimaju dva puta dnevno) ili 12 sati (za inhibitore P-gp koji se uzimaju jednom dnevno) od uzimanja leka GIOTRIF (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Izloženost afatinibu je bila povećana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Prilagodjavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim (procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 60-89 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR
30-59 mL/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je nadzirati pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) i u slučaju nepodnošenja prilagoditi dozu leka GIOTRIF.
Terapija lekom GIOTRIF se ne preporučuje kod pacijenata sa eGFR<15 mL/min/1,73 m2 ili onih na dijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Izloženost afatinibu se ne menja značajno kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A) ili umerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Terapija kod ove populacije se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka GIOTRIF u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju NSCLC. Kliničkim ispitivanjem sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa drugim stanjima nije podržano lečenje dece ili adolescenata lekom GIOTRIF (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene.
Prema tome, lečenje dece ili adolescenata ovim lekom se ne preporučuje.
Način primene
Ovaj lek se upotrebljava oralno. Tablete treba progutati cele sa vodom. Ako gutanje cele tablete nije moguće, ona se može dispergovati u približno 100 mL negazirane pijaće vode. Ne smeju se koristiti druge tečnosti. Tabletu treba spustiti u vodu, bez mrvljenja, i povremeno promešati do isteka najviše 15 min sve dok se ne razgradi u sasvim male čestice. Ovu disperziju treba odmah popiti. Čašu treba potom isprati sa još približno 100 mL vode koju takođe treba popiti. Ova disperzija se može unositi i preko gastričnog tubusa.
Preosetljivost na afatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Procena statusa mutacije EGFR
Kada se procenjuje status mutacije EGFR nekog pacijenta, važno je da se odabere dobro validirana i pouzdana metoda da se izbegnu lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.
Dijareja
Dijareja, uključujući i tešku dijareju, prijavljeni su tokom terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.8). Dijareja može da dovede do dehidratacije sa ili bez oštećenja funkcije bubrega, što u retkim slučajevima može da ima i smrtni ishod. Dijareja se obično javljala u prve 2 nedelje terapije. Dijareja stepena 3 najčešće se javljala u prvih 6 nedelja terapije.
Proaktivna kontrola dijareje uključujući i odgovarajuću hidrataciju u kombinaciji sa lekovima protiv dijareje, naročito u prvih 6 nedelja terapije je važna, i treba je uvesti na prvi znak pojave dijareje.
Lekove protiv dijareje (npr. loperamid) treba koristiti i ako je neophodno njihovu dozu povećavati do najveće preporučene odobrene doze. Lekovi protiv dijareje treba da su pri ruci pacijentima, tako da terapija može da se započne na prvi znak pojave dijareje i da se nastavi sve dok se retka stolica ne prekine na 12 sati. Pacijentima sa teškom dijarejom može da bude potrebna privremena obustava i smanjenje doze, ili trajni prekid terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji dehidriraju mogu zahtevati intravensku primenu elektrolita i tečnosti.
Neželjeni događaji povezani sa kožom
Prijavljeni su slučajevi pojave ospa/akni kod pacijenata lečenih ovim lekom (videti odeljak 4.8). Po pravilu, ospa se manifestuje kao blaga ili umerena eritematozna i akneiformna ospa, koja može da se pojavi ili pogorša na područjima koja su izložena suncu. Pacijentima koji su izloženi suncu, preporučuje se upotreba zaštitne odeće i preparata za zaštitu kože. Rana intervencija (kao što su emolijenti, antibiotici) za kontrolu dermatoloških reakcija može da olakša kontinuiranu terapiju lekom GIOTRIF. Pacijentima sa teškim reakcijama na koži može biti potrebna privremena obustava terapije, smanjenje doze (videti odeljak 4.2), dodatna terapijska intervencija i upućivanje specijalisti koji je stručan za kontrolu ovih dermatoloških promena.
Prijavljena je pojava stanja kože sa bulama, plikovima i eksfolijacijom, uključujući retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Terapiju ovim lekom treba privremeno ili trajno obustaviti ako se kod pacijenata razviju teža stanja kože sa bulama, plikovima ili eksfolijacijom (videti odeljak 4.8).
Ženski pol, manja telesna masa i već postojeće oštećenje funkcije bubrega
Veća izloženost afatinibu primećena je kod pacijentkinja ženskog pola, pacijenata manje telesne mase i kod onih kod kojih već postoji oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Ovo može da dovede do većeg rizika od razvoja neželjenih reakcija, a posebno dijareje, ospe/akni i stomatitisa. Kod pacijenata sa ovim faktorima rizika preporučuje se pažljivije praćenje.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Zabeležena je pojava IBP ili neželjenih događaja sličnih IBP (kao što su infiltracija pluća, pneumonitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski alveolitis), uključujući i smrtne ishode kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF za terapiju NSCLC. Neželjeni događaji slični IBP prijavljeni su kod 0,7 % pacijenata lečenih lekom GIOTRIF u svim kliničkim ispitivanjima (uključujući 0,5% pacijenata sa neželjenim događajima sličnim IBP CTCAE stepena ≥ 3). Pacijenti sa IBP u anamnezi nisu ispitivani.
Treba obaviti pažljivu procenu svih pacijenata sa akutnim početkom i/ili neobjašnjivim pogoršanjem pulmonarnih simptoma (dispneja, kašalj, povišena telesna temperatura) da se isključi IBP. Terapiju
ovim lekom treba obustaviti dok se uočeni simptomi ne ispitaju. Ako se dijagnostikuje IBP, lek GIOTRIF treba trajno obustaviti i primeniti neophodnu terapiju, po potrebi (videti odeljak 4.2).
Teško oštećenje funkcije jetre
Tokom terapije lekom GIOTRIF kod manje od 1% pacijenata prijavljena je pojava oštećenja funkcije jetre, uključujući i smrtni ishod. Kod ovih pacijenata dodatni faktori su uključivali već postojeće već postojećim oboljenje jetre i/ili prateće bolesti povezane sa progresijom primarne maligne bolesti. Kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre preporučuje se periodična kontrola funkcije jetre. U pivotalnim ispitivanjima, kod 2,4 % (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacijenata sa normalnim početnim rezultatima funkcije jetre koji su primali 40 mg/dan zabeležena su povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) stepena 3. U ispitivanju
LUX-Lung 3 povećanje vrednosti ALT/AST stepena 3 bilo je oko 3,5 puta veće kod pacijenata kod kojih su i početne vrednosti bile povećane. U ispitivanju LUX-Lung 8 nije bilo povećanja vrednosti ALT/AST stepena 3 kod pacijenata sa izmenjenim početnim vrednostima enzima jetre (videti odeljak 4.8). Prekid primene leka može biti potreban kod pacijenata kod kojih se funkcija jetre pogorša (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata kod kojih dođe do težeg pogoršanja funkcija jetre tokom primene leka GIOTRIF, treba prekinuti terapiju.
Gastrointestinalne perforacije
Gastrointestinalne perforacije, uključujući smrtne ishode, prijavljene su tokom lečenja lekom GIOTRIF kod 0,2% pacijenata u svim randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. U većini slučajeva gastrointestinalna perforacija povezana je sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu lekova kao što su kortikosteroidi, NSAIL ili anti-angiogeni lekovi, postojeća istorija gastrointestinalne ulceracije, osnovna divertikularna bolest, životno doba ili metastaze creva na mestima perforacije. Kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije tokom uzimanja leka GIOTRIF, lečenje treba trajno prekinuti.
Keratitis
Pacijente kod kojih se pojave simptomi poput akutne inflamacije oka, ili njeno pogoršanje, pojačano lučenje suza, osetljivost na svetlost, zamagljeni vid, bol u oku i/ili crveno oko treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Ako se dijagnostikuje keratitis, treba pažljivo proceniti koristi i rizike od nastavka terapije. Ovaj lek treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili težim slučajevima suvog oka. I upotreba kontaktnih sočiva predstavlja rizik za keratitis i ulceracije (videti odeljak 4.8).
Funkcija leve komore
Disfunkcija leve komore dovodi se u vezu sa inhibicijom HER2. Na osnovu raspoloživih podataka iz do sada sprovedenih ispitivanja, nema nagoveštaja da ovaj lek izaziva neželjene reakcije na kontraktilnost srca. Međutim, ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) ili kod onih sa značajnijim kardiološkim oboljenjima u anamnezi. Kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i onih čija stanja mogu da utiču na LVEF, treba uzeti u obzir i kardiološko praćenje, uključujući i procenu LVEF na početku i tokom terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju relevantni kardiološki znaci/simptomi tokom terapije, treba razmisliti o mogućnosti uvođenja kardiološkog praćenja, uključujući i LVEF.
Kod pacijenata sa ejekcionom frakcijom ispod donje granice normale prihvaćene u instituciji, treba uzeti u obzir konsultovanje kardiologa kao i privremeni, odnosno trajni prekid terapije.
Interakcije sa P-glikoproteinom (P-gp)
Istovremena terapija snažnim induktorima P-gp može da smanji izloženost afatinibu (videti odeljak 4.5).
Laktoza
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Interakcije sa sistemima transporta lekova
Dejstvo P-gp inhibitora i inhibitora proteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP) na afatinib In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat P-gp i BCRP. Kada je primenjen ritonavir, snažni inhibitor P-gp i BCRP, (200 mg dva puta na dan tokom 3 dana), primenjen 1 sat pre pojedinačne doze od 20 mg leka GIOTRIF, izlaganje afatinibu povećano je za 48 % (površina ispod krive (PIK0-∞)), odnosno 39 % (maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax). Nasuprot tome, kada je ritonavir bio primenjen istovremeno ili 6 sati posle 40 mg lek GIOTRIF, relativna biološka raspoloživot afatiniba bila je 119 % (PIK0-∞) i 104 % (Cmax), odnosno 111 % (PIK0-∞) i 105 % (Cmax). Zbog toga se preporučuje da se jaki P-gpinhibitori (uključujući, između ostalih, i ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, hinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amjodaron) daju odvojeno, poželjno 6 sati ili 12 sati od leka GIOTRIF (videti odeljak 4.2).
Dejstvo P-gp induktora na afatinib
Prethodna terapija rifampicinom (600 mg jednom dnevno tokom 7 dana), snažnim induktorom P-gp, smanjuje izloženost plazme afatinibu za 34 % (PIK0-∞) i 22 % (Cmax) nakon primene pojedinačne doze od 40 mg leka GIOTRIF. Snažni induktori P-gp (uključujući, između ostalih, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) mogu da smanje izloženost afatinibu (videti odeljak 4.4).
Dejstvo afatiniba na supstrate P-gp
Na osnovu podataka dobijenih in vitro, afatinib je umereni inhibitor P-gp. Međutim, na osnovu kliničkih podataka smatra se malo verovatnim da će davanje leka GIOTRIF dovesti do promene u koncentracijama drugih supstrata P-gp u plazmi.
Interakcije sa proteinom za rezistenciju na rak dojke (BCRP)
In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat i inhibitor transportera BCRP. Afatinib može da poveća biološku raspoloživost oralno primenjenih BCRP supstrata (uključujući, između ostalih i rosuvastatin i sulfasalazin).
Dejstvo hrane na afatinib
Istovremena primena leka GIOTRIF i uzimanje obroka bogatog mastima dovodilo je do značajnog smanjenja izloženosti afatinibu za oko 50 % (Cmax), odnosno 39% (PIK 0-∞). Ovaj lek treba uzimati bez hrane (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Žene u reproduktivnom periodu
Kao meru predostrožnosti, ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju terapiju lekom GIOTRIF. Tokom terapije i najmanje još mesec dana posle poslednje doze treba primenjivati odgovarajuće metode kontracepcije.
Trudnoća
U mehanicističkom smislu, svi lekovi koji su usmereni na EGFR mogu potencijalno izazvati oštećenje fetusa.
Ispitivanja afatiniba na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve znake teratogenosti do, i uključujući, doze koje su smrtonosne za majku. Neželjene promene bile su ograničene na toksične koncentracije leka. Međutim, sistemska izloženost postignuta kod životinja bila je ili u sličnom rasponu ili ispod vrednosti primećenih kod ljudi (videti odeljak 5.3).
Podaci o upotrebi leka GIOTRIF kod trudnica su ili veoma ograničeni ili ih uopšte nema. Stoga se ne zna koliki su rizici kod ljudi. Ako se lek koristi u trudnoći ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima lek GIOTRIF ili posle terapije njime, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.
Dojenje
Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni na životinjama pokazali su prisutnu ekskreciju afatiniba u mleku (videti odeljak 5.3).
Na osnovu ovoga, zaključuje se da se afatinib verovatno izlučuje i u mleku žena. Ne može se isključiti rizik po dojenu decu. Majkama treba savetovati da ne doje dok primaju ovaj lek.
Plodnost
Sa afatinibom nisu rađena nikakva ispitivanja fertiliteta kod ljudi. Raspoloživi pretklinički toksikološki podaci pokazali su dejstvo na reproduktivne organe pri većim dozama. Prema tome, neželjeno dejstvo ovog leka na plodnost kod ljudi se ne može isključiti.
Lek GIOTRIF ima manji uticaj na upravljanje vozilima i mašinama. Tokom terapije kod nekih pacijenata su zabeležena neželjena dejstva na oči (konjunktivitis, suvo oko, keratitis) (videti odeljak 4.8) koja mogu da utiču na sposobnost pacijenata da upravljaju vozilima i mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Vrste neželjenih reakcija na lek po pravilu su povezane sa inhibitornim načinom dejstva afatiniba na EGFR. Pregled svih neželjenih reakcija je prikazan u Tabeli 2. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su dijareja i neželjeni događaji povezani sa kožom (videti odeljak 4.4) kao i stomatitis i paronihija (videti takođe Tabele 3, 4 i 5). U principu, smanjenje doze (videti odeljak 4.2) dovelo je do smanjenja učestalosti čestih neželjenih reakcija.
Kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF 40 mg jednom dnevno, neželjene reakcije su bile uzrok smanjenja doze kod 57% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 3 i kod 25% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 8. Obustava terapije usled neželjenih reakcija kao što su dijareja i osip/akne zabeležena je kod 1,3%, odnosno 0% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 3 i kod 3,8%, odnosno 2% pacijenata u
ispitivanju LUX-Lung 8.
Neželjene reakcije slične IBP prijavljene su kod 0,7% pacijenata koji su primali afatinib. Prijavljena su i bulozna, vezikularna i eksfolijativna stanja kože uključujući i retke slučajeve koji ukazuju na
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, mada su ovi slučajevi mogli da budu izazvani i drugim etiologijama (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2 prikazuje sažet pregled učestalosti neželjenih reakcija na lek iz svih ispitivanja NSCLC i iz postmarketinškog perioda, prilikom primene dnevne doze leka GIOTRIF od 40 mg ili 50 mg u obliku monoterapije. Za klasifikovanje neželjenih reakcija po učestalosti koriste se sledeći izrazi: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma retko (<1/10000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije prikazane su od težih ka lakšima. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti
Tabela 2: Sažeti prikaz neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti
| Telesni sistem | Veoma često | Često | Povremeno | Retko |
| Infekcije iinfestacije | Paronihija1 | Cistitis | ||
| Poremećaji metabolizma iishrane | Smanjen apetit | Dehidratacija Hipokalemija | ||
| Poremećajinervnog sistema | Dizgeuzija | |||
| Poremećaji oka | KonjunktivitisSuvo oko | Keratitis | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | Epistaksa | Rinoreja | Intersticijalna bolest pluća | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja Stomatitis2 MučninaPovraćanje | Dispepsija Heilitis | Pankreatitis Gastrointestinalna perforacija | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećana vrednost alanin aminotransferazePovećana vrednost aspartat aminotransferaze | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Ospa3 Akneiformni dermatitis 4 Pruritus5 Suva koža6 | Sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezijePoremećaj nokta8 | Stevens- Johnson-ov sindrom7Toksična epidermalna nekroliza7 | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Mišićni spazmi | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Oslabljena funkcija bubrega/Insuficijencija bubrega | |||
| Opšti poremećaji i | Pireksija |
| reakcije na mestuprimene | ||||
| Ispitivanja | Smanjena telesnamasa |
1 Uključuje paronihiju, infekciju noka, infekciju korena nokta
2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenje sluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože
3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu
4 Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis
5 Uključuje pruritus i generalizovani pruritus
6 Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu
7 Na osnovu post-marketinškog iskustva
8 Uključuje poremećaj nokta, oniholizu, toksičnost za nokte, onihoklazu, urasli nokat, udubljenje na noktu, onihomadezu, promenu boje nokta, distrofiju nokta, brazde na noktu i onihogrifozu
Opis odabranih neželjenih reakcija
Veoma česte neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 3 i LUX-Lung 7 prikazane su u tabelama 3 i 4 prema stepenima Zajedničkih kriterijuma toksičnosti koje je definisao Nacionalni institut za rak (NCI-CTC).
Tabela 3: Veoma česte neželjene reakcije u ispitivanju LUX-Lung 3
| GIOTRIF(40 mg/dan)N=229 | Pemetreksed/ CisplatinN=111 | |||||
| NCI-CTC stepen | Bilo kojistepen | 3 | 4 | Bilo kojistepen | 3 | 4 |
| Preporučeni termini po MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infekcije i infestacije | ||||||
| Paronihija1 | 57,6 | 11,4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||||
| Smanjeni apetit | 20,5 | 3,1 | 0 | 53,2 | 2,7 | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||||
| Epistaksa | 13,1 | 0 | 0 | 0,9 | 0,9 | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||||
| Dijareja | 95,2 | 14,4 | 0 | 15,3 | 0 | 0 |
| Stomatitis2 | 69,9 | 8,3 | 0,4 | 13,5 | 0,9 | 0 |
| Heilitis | 12,2 | 0 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||||
| Ospa3 | 70,3 | 14 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Akneiformni dermatitis 4 | 34,9 | 2,6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Suva koža5 | 29,7 | 0,4 | 0 | 1,8 | 0 | 0 |
| Pruritus6 | 19,2 | 0,4 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Ispitivanja | ||||||
| Smanjena telesna masa | 10,5 | 0 | 0 | 9,0 | 0 | 0 |
1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta
2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenje sluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože
3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu
4 Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis
5 Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu
6 Uključuje pruritus i generalizovani pruritus
Tabela 4: Veoma česte neželjene reakcije u ispitivanju LUX-Lung 7
| GIOTRIF(40 mg/dan)N=160 | GefitinibN=159 | ||||||
| NCI-CTC stepen | Bilo kojistepen | 3 | 4 | Bilo kojistepen | 3 | 4 | |
| Preporučeni termini po MedDRA | % | % | % | % | % | % | |
| Infekcije i infestacije | |||||||
| Paronihija1 | 57,5 | 1,9 | 0 | 17,0 | 0,6 | 0 | |
| Cistitis2 | 11,3 | 1,3 | 0 | 7,5 | 1,3 | 0,6 | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |||||||
| Smanjeni apetit | 27,5 | 1,3 | 0 | 24,5 | 1,9 | 0 | |
| Hipokalemija3 | 10,6 | 2,5 | 1,3 | 5,7 | 1,3 | 0 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||||||
| Rinoreja4 | 19,4 | 0 | 0 | 7,5 | 0 | 0 | |
| Epistaksa | 18,1 | 0 | 0 | 8,8 | 0 | 0 | |
| Gastrointestinalni poremećaji | |||||||
| Dijareja | 90,6 | 13,8 | 0,6 | 64,2 | 3,1 | 0 | |
| Stomatitis5 | 64,4 | 4,4 | 0 | 27,0 | 0 | 0 | |
| Mučnina | 25,6 | 1,3 | 0 | 27,7 | 1,3 | 0 | |
| Povraćanje | 19,4 | 0,6 | 0 | 13,8 | 2,5 | 0 | |
| Dispepsija | 10,0 | 0 | 0 | 8,2 | 0 | 0 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | |||||||
| Povećane vrednosti alaninaminotransferaze | 11,3 | 0 | 0 | 27,7 | 8,8 | 0,6 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||||||
| Osip6 | 80,0 | 7,5 | 0 | 67,9 | 3,1 | 0 | |
| Suva koža | 32,5 | 0 | 0 | 39,6 | 0 | 0 | |
| Pruritus7 | 25,6 | 0 | 0 | 25,2 | 0 | 0 | |
| Akneiformni dermatitis 8 | 23,8 | 1,9 | 0 | 32,1 | 0,6 | 0 | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |||||||
| Pireksija | 13,8 | 0 | 0 | 6,3 | 0 | 0 | |
| Ispitivanja | |||||||
| Smanjena telesna masa | 10,0 | 0,6 | 0 | 5,7 | 0,6 | 0 | |
1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta
2 Uključuje cistitis, infekciju mokraćnih puteva
3 Uključuje hipokalemiju, smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi
4 Uključuje rinoreju, zapaljenje sluzokože nosa
5 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenje sluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje
6 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu
7 Uključuje pruritus i generalizovani pruritus
8 Uključuje akneiformni dermatitis i akne
Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre
Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (uključujući povećane vrednosti ALT i AST) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF, 40 mg. Ova povećanja su uglavnom bila prolazna i nisu dovodila do prekida terapije. Do povećanja ALT stepena 2 (>2,5 do 5,0 puta veće vrednosti od gornje granice normalnih vrednosti [GGN]) došlo je kod < 8% pacijenata koji su primali ovaj lek. Do povećanja stepena 3 (> 5,0 do 20,0 puta GGN) došlo je kod <4% pacijenata lečenih lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Veoma česte neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF koje su se javljale kod najmanje 10% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 8 sažeto su prikazane prema stepenima, određenim u skladu sa zajedničkim kriterijuma toksičnosti Nacionalnog instituta za tumore (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) po stepenima, u Tabeli 5.
Tabela 5: Veoma česte neželjene reakcije u ispitivanju LUX-Lung 8*
| GIOTRIF(40 mg/dan)N=392 | ErlotinibN=395 | |||||
| NCI-CTC stepen | Bilo kojistepen | 3 | 4 | Bilo kojistepen | 3 | 4 |
| Preporučeni termini po MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infekcije i infestacije | ||||||
| Paronihija1 | 11,0 | 0,5 | 0 | 5,1 | 0,3 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||||
| Smanjeni apetit | 24,7 | 3,1 | 0 | 26,1 | 2,0 | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||||
| Dijareja | 74,7 | 9,9 | 0,8 | 41,3 | 3,0 | 0,3 |
| Stomatitis2 | 30,1 | 4,1 | 0 | 10,6 | 0,5 | 0 |
| Mučnina | 20,7 | 1,5 | 0 | 16,2 | 1,0 | 0,3 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||||
| Ospa3 | 60,7 | 5,4 | 0 | 56,7 | 8,1 | 0 |
| Akneiformni dermatitis4 | 14,0 | 1,3 | 0 | 18,0 | 2,5 | 0 |
*Prijavljene su učestalosti za pacijente sa neželjenim događajima svih uzroka
1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta
2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenje sluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju usne sluzokože, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože
3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu
4 Uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis
Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre
Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (uključujući povećane vrednosti ALT i AST) primećene su kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF, 40 mg. Ova povećanja uglavnom su bila prolazna i nisu vodila do prekida terapije. Povećanje ALT stepena 2 javilo se kod 1% pacijenata, a povećanje ALT stepena 3 javilo se kod 0,8% pacijenata lečenih lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Najveća doza afatiniba ispitivana na ograničenom broju pacijenata u kliničkim ispitivanjima faze I bila je 160 mg jednom dnevno tokom 3 dana, i 100 mg jednom dnevno tokom 2 nedelje. Neželjene reakcije zabeležene pri tim dozama bile su uglavnom dermatološki (ospa/akne) i gastrointestinalni događaji (posebno dijareja). Predoziranje kod 2 zdrava adolescenta koje je podrazumevalo oralno unošenje po 360 mg afatiniba (kao unošenje mešavine lekova) bilo je povezano sa neželjenim događajima kao što su mučnina, povraćanje, astenija, vrtoglavica, glavobolja, bol u stomaku i povećana vrednost amilaze (<1,5 puta GGN). Oba pojedinca su se oporavila od ovih neželjenih događaja.
Terapija
Nema specifičnog antidota za predoziranje ovim lekom. U slučaju sumnje na predoziranje, primena leka GIOTRIF se prekida i uvode se potporne mere.
Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog afatiniba može da se postigne bilo izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca.
Farmakološki podaci - GIOTRIF 30mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01EB03 Mehanizam dejstva
Afatinib je snažan i selektivni, ireverzibilni blokator porodice ErbB. Afatinib se kovalentno vezuje za i
ireverzibilno blokira signalizaciju iz svih homo- i heterodimera koje formiraju ErbB članovi porodice EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4.
Farmakodinamska dejstva
Aberantno signaliziranje ErbB koje pokreću receptorske mutacije, i/ili amplifikacije, i/ili prekomerna ekspresija receptorskih liganda doprinosi ovom malignom fenotipu. Mutacija u EGFR definiše jasni molekulski podtip karcinoma pluća.
U nekliničkim modelima bolesti, sa poremećajem regulacije ErbB puta, afatinib u monoterapiji delotvorno blokira prenos signala ErbB receptora što dovodi do inhibicije tumorskog rasta ili regresije tumora. Tumori NSCLC sa čestim aktivirajućim EGFR mutacijama (Del 19, L858R) i nekoliko manje čestih EGFR mutacija u egzonu 18 (G719X) i egzonu 21 (L861Q) posebno su osetljivi na terapiju afatinibom i u nekliničkim i u kliničkim uslovima. Ograničena neklinička i/ili klinička aktivnost primećena je u tumorima NSCLC sa insercijskim mutacijama u egzonu 20.
Sticanje sekundarne mutacije T790M je glavni mehanizam stečene rezistencije na afatinib, a broj kopija alela koji sadrži mutaciju T790M je u korelaciji sa stepenom rezistencije in vitro. Mutacija T790M je pronađena u približno 50% tumora kod pacijenata nakon progresije bolesti na afatinibu, i za njih se kao opcija sledeće linije terapije mogu uzeti u obzir TK inhibitori EGFR koji ciljaju mutaciju T790M. Pretklinički su predloženi drugi potencijalni mehanizmi rezistencije na afatinib, dok je klinički uočena amplifikacija MET gena.
Klinička efikasnost i bezbednost
Lek GIOTRIF kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR mutacijama
LUX-Lung 3
Kao prva linija terapije, efikasnost i bezbednost leka GIOTRIF kod pacijenata pozitivnih na EGFR mutaciju sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC (stadijum IIIB ili IV) procenjivani su u globalnom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa. Pacijenti su ispitani na prisustvo 29 različitih EGFR mutacija korišćenjem metode koja se bazira na lančanoj reakciji polimeraze (PCR (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd.). Pacijenti su randomizovani (2:1) da primaju lek GIOTRIF, 40 mg jednom dnevno ili do 6 ciklusa pemetreksed/cisplatina. Među randomizovanim pacijentima, 65 % su bile žene, medijana starosti je bila 61 godinu, a početno ECOG funkcionalno stanje bilo je 0 (39 %) ili 1 (61 %), 26 % su bili bele rase, a 72 % Azijati. Ukupno 89% pacijenata je imalo česte EGFR mutacije (Del 19 ili L858R).
Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) na osnovu nezavisne procene; sekundarni parametri praćenja obuhvatali su ukupno preživljavanje i stopu objektivnog odgovora. U vreme analize, 14.novembra 2013. godine, kod 176 pacijenata (76,5%) iz grupe koja je primala afatinib, kao i kod 70 pacijenata (60,9%) iz grupe koja je primala hemioterapiju došlo je do događaja koji doprinosi PFS analizi, tj. do progresije bolesti prema centralnoj nezavisnoj proceni ili smrti. Rezultati efikasnosti prikazani su na slici 1 i tabelama 6 i 7.
LUX-Lung 6
Efikasnost i bezbednost leka GIOTRIF kod pacijenata Azijata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća stadijuma IIIB/IV i pozitivnim na EGFR mutaciju, procenjivani su u randomizovanom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa. Slično kao u ispitivanju
LUX-Lung 3, pacijenti s prethodno nelečenim NSCLC ispitani su na prisutnost EGFR mutacija pomoću testa TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Među randomizovanim pacijentima, 65% su bile žene, medijana starosti je bila 58 godina, i svi pacijenti su bili azijskog etničkog porekla. Pacijenti sa čestim EGFR mutacijama činili su 89% populacije u ispitivanju.
Primarni parametar praćenja ishoda bio je PFS na osnovu centralne nezavisne procene; sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR).
Oba ispitivanja pokazala su značajno poboljšanje PFS kod pacijenata pozitivnih na EGFR mutaciju i lečenih lekom GIOTRIF u poređenju sa hemioterapijom. Rezultati efikasnosti prikazani su na slici 1 (LUX-Lung 3) i u tabelama 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). Tabela 7 pokazuje ishode u podgrupama pacijenata sa dve česte EGFR mutacije – Del 19 i L858R.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva za PFS na osnovu nezavisne procene po terapijskim grupama u ispitivanju LUX-Lung 3 (ukupna populacija)
Tabela 6: Rezultati efikasnosti leka GIOTRIF u odnosu na kombinaciju pemetreksed/cisplatin (LUX- Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX -Lung 6) (nezavisna procena)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
| GIOTRIF(N=230) | Pemetreksed/ cisplatin (N=115) | GIOTRIF(N=242) | Gemcitabin/ cisplatin(N=122) | |
| Preživljavanje bez progresije bolestimeseci (medijana) | 11,2 | 6,9 | 11,0 | 5,6 |
| Hazard Ratio (HR)(95%CI) | 0,58(0,43-0,78) | 0,28(0,20-0,39) | ||
| p-vrednost1 | 0,0002 | <0,0001 | ||
| Stopa jednogodišnjeg PFS | 48,1% | 22,0% | 46,7% | 2,1% |
| Stopa objektivnogodgovora (CR+PR)2 | 56,5% | 22,6% | 67,8% | 23,0% |
| Odnos Ratio (OR)(95%CI) | 4,80(2,89-8,08) | 7,57(4,52-12,68) | ||
| p-vrednost1 | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Ukupno preživljavanje (OS)meseci (medijana) | 28,2 | 28,2 | 23,1 | 23,5 |
| Hazard Ratio (HR)(95%CI) | 0,88(0,66-1,17) | 0,93(0,72-1,22) |
| p-vrednost1 | 0,3850 | 0,6137 |
1 p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog odgovora zasnovana na logističkoj regresiji
2 CR=potpuni odgovor; PR=delimični odgovor
Tabela 7: Rezultati efikasnosti za PFS i OS za lek GIOTRIF u odnosu na kombinaciju pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX-Lung 6) u prethodno definisanim podgrupama prema EGFR mutacijama Del 19 i L858R (nezavisna procena)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
| Del 19 | GIOTRIF(N=112) | Pemetreksed/ Cisplatin(N=57) | GIOTRIF(N=124) | Gemcitabin/ Cisplatin(N=62) |
| Preživljavanje bez progresije bolestimeseci (medijana) | 13,8 | 5,6 | 13,1 | 5,6 |
| Hazard Ratio (HR) (95%CI) | 0,26(0,17-0,42) | 0,20(0,13-0,33) | ||
| p-vrednost1 | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Ukupno preživljavanje (OS)meseci (medijana) | 33,3 | 21,1 | 31,4 | 18,4 |
| Hazard Ratio (HR)(95%CI) | 0,54(0,36-0,79) | 0,64(0,44-0,94) | ||
| p-vrednost1 | 0,0015 | 0,0229 | ||
| L858R | GIOTRIF(N=91) | Pemetreksed/ Cisplatin(N=47) | GIOTRIF(N=92) | Gemcitabin/ Cisplatin(N=46) |
| Preživljavanje bez progresije bolestimeseci (medijana) | 10,8 | 8,1 | 9,6 | 5,6 |
| Hazard Ratio (HR)(95%CI) | 0,75(0,48-1,19) | 0,31(0,19-0,52) | ||
| p-vrednost1 | 0,2191 | <0,0001 | ||
| Ukupno preživljavanje (OS)meseci (medijana) | 27,6 | 40,3 | 19,6 | 24,3 |
| Hazard Ratio (HR)(95%CI) | 1,30(0,80-2,11) | 1,22(0,81-1,83) | ||
| p-vrednost1 | 0,2919 | 0,3432 | ||
1 p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
U prethodno definisanoj podgrupi čestih mutacija (kombinovane Del 19 i L858R) za lek GIOTRIF i hemioterapiju, medijana PFS je bila 13,6 meseci u odnosu na 6,9 meseci (HR 0,48; 95% CI
0,35 - 0,66; p < 0,0001; N = 307) u ispitivanju LUX-Lung 3, odnosno 11,0 meseci u odnosu na
5,6 meseci (HR 0,24; 95% CI 0,17 - 0,35; p < 0,0001; N= 324) u ispitivanju LUX-Lung 6.
Korist u PFS bila je praćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću i odlaganjem vremena do pogoršanja (videti tabelu 8). Srednji rezultati tokom vremena za ukupni kvalitet života, opšti
zdravstveni status kao i fizičko, kognitivno, društveno i emocionalno funkcionisanje i funkcionisanje u socijalnim ulogama bili su značajno bolji u grupi koja je primala lek GIOTRIF.
Tabela 8: Parametri praćenja simptoma za lek GIOTRIF u odnosu na hemioterapiju u ispitivanjima LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 i QLQ-LC13)
| LUX-Lung 3 | |||
| Kašalj | Dispneja | Bol | |
| % pacijenata kod kojih jedošlo do poboljšanja a | 67% prema 60%;p=0,2133 | 65% prema 50%;p=0,0078 | 60% prema 48%;p=0,0427 |
| Odlaganje medijane vremena do pogoršanja (meseci) a,b | 27,0 prema 8,0HR 0,60; p=0,0062 | 10,4 prema 2,9HR 0,68; p=0,0129 | 4,2 prema 3,1HR 0,83; p=0,1882 |
| LUX-Lung 6 | |||
| Kašalj | Dispneja | Bol | |
| % pacijenata kod kojih jedošlo do poboljšanja a | 76% prema 55%;p=0,0003 | 71% prema 48%;p<0,0001 | 65% prema 47%;p=0,0017 |
| Odlaganje medijanevremena do pogoršanja (meseci) a,b | 31,1 prema 10,3HR 0,46; p=0,0001 | 7,7 prema 1,7HR 0,53; p< 0,0001 | 6,9 prema 3,4HR 0,70; p=0,0220 |
a vrednosti predstavljene za lek GIOTRIF u odnosu na hemioterapiju; p-vrednost zasnovana na logističkoj regresiji
b p-vrednost za vreme do pogoršanja zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 je bilo ispitivanje faze II sprovedeno u jednoj grupi od 129 pacijenata sa adenokarcinomom pluća stadijuma IIIB ili IV sa EGFR mutacijama koji prethodno nisu primali TK inhibitore EGFR. Pacijenti su uključeni da primaju prvu liniju (N=61) ili drugu liniju terapije (N=68) (tj. posle neuspeha 1. prethodne linije hemioterapije). Kod 61 pacijenta koji je uključen da prima prvu liniju terapije potvrđena ORR iznosila je 65,6 %, a stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR) 86,9 % na osnovu nezavisne procene. Medijana PFS bila je 12,0 na osnovu nezavisne procene. Efikasnost je bila približno jednako velika u grupi pacijenata koji su prethodno primali hemioterapiju (N=68; ORR 57,4%; medijana PFS na osnovu nezavisne procene 8 meseci). Ažurirana medijana OS za prvu i drugu liniju terapije iznosila je 31,7 odnosno 23,6 meseci.
LUX-Lung 7
LUX-Lung 7 je randomizovano, globalno, ispitivanje otvorenog tipa faze IIb koje je istraživalo efikasnost i bezbednost primene leka GIOTRIF u prvoj liniji terapije pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća (stadijum IIIB ili IV) sa EGFR mutacijama. Pacijenti su ispitani na prisutnost aktivirajućih EGFR mutacija (Del 19 i/ili L858R) pomoću PCR kompleta TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Pacijenti (N=319) su bili randomizovani (1:1) da primaju lek GIOTRIF®, 40 mg oralno jednom dnevno (N=160) ili gefitinib 250 mg oralno jednom dnevno (N=159). Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu EGFR mutacije (Del 19; L858R) i prisustvu metastaza u mozgu (da; ne).
Među randomizovanim pacijentima, 62% su bile žene, medijana starosti je bila 63 godine, 16%
pacijenata je imalo metastaze u mozgu, početno funkcionalno stanje ECOG bilo je 0 (31%) ili 1 (69%), 57% su bili Azijati, a 43% ne-Azijati. Pacijenti su imali uzorak tumora sa EGFR mutacijom kategorizovanom bilo kao delecija u egzonu 19 (58%) ili kao supstitucije L858R u egzonu 21 (42%).
Koprimarni parametri praćenja ishoda su uključivali PFS na osnovu nezavisne procene i OS. Sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ORR i DCR. Lek GIOTRIF je značajno poboljšao PFS i ORR kod pacijenata sa EGFR mutacijom u poređenju sa gefitinibom. Rezultati efikasnosti sažeti su u tabeli 9.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti primene leka GIOTRIF u odnosu na gefitinib (LUX-Lung 7) na osnovu primarne analize iz avgusta 2015.
| GIOTRIF(N=160) | Gefitinib(N=159) | Hazard Ratio (HR)/ Odnos Ratio (OR) (95%CI)p-vrednost2 | |
| Medijana PFS-a (meseci), ukupna populacija ispitivanja | 11,0 | 10,9 | HR 0,73(0,57-0,95)0,0165 |
| Stopa PFS-a nakon 18 meseci Stopa PFS-a nakon 24 meseca | 27%18% | 15%8% | |
| Medijana OS (meseci)1, ukupna | 27,9 | 24,5 | HR 0,86 |
| populacija ispitivanja | (0,66; 1,12) | ||
| 0,2580 | |||
| Živi u 18. mesecu | 71% | 67% | |
| Živi u 24. mesecu | 61% | 51% | |
| Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)3 | 70% | 56% | OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083 |
1OS rezultati zasnovani na primarnoj analizi ukupnog preživljavanja iz aprila 2016. pri stopama događaja od 109 (68,1%) u grupi lečenoj lekom GIOTRIF, odnosno 117 (73,6%) u grupi lečenoj gefitinibom
2p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog odgovora zasnovana na stratifikovanoj logističkoj regresiji
3CR = potpuni odgovor; PR = delimični odgovor
Hazard ratio (HR) za PFS za pacijente sa mutacijama DEL 19 i mutacijama L858R bio je 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p=0,1071) za afatinib u odnosu na 0,71 (95% CI [0,47; 1,06]; p=0,0856) za gefitinib.
Analiza efikasnosti leka GIOTRIF kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni TK inhibitorima EGFR i čiji tumori su imali manje česte EGFR mutacije (LUX-Lung 2, 3 i 6)
U tri klinička ispitivanja leka GIOTRIF sa prospektivnom genotipizacijom tumora (ispitivanja faze III LUX-Lung 3 i -6 i ispitivanje faze II LUX-Lung 2 u samo jednoj grupi), urađena je analiza podataka kod ukupno 75 pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni TK inhibitorima EGFR, a imali su uznapredovali (stadijum IIIb-IV) adenokarcinom pluća sa manje čestim EGFR mutacijama, koje su bile definisane kao sve mutacije osim mutacija Del 19 i L858R. Pacijenti su bili lečeni lekom GIOTRIF, 40 mg (sva tri ispitivanja) ili 50 mg (LUX-Lung 2), oralno jednom dnevno.
Kod pacijenata sa tumorima koji su imali supstitucijsku mutaciju G719X (N=18), L861Q (N=16) ili S768I (N=8), potvrđena ORR iznosila je 72,2%, 56,3% odnosno 75,0%, a medijana trajanja odgovora bila je 13,2 meseca, 12,9 meseci, odnosno 26,3 meseca.
Kod pacijenata čiji su tumori nosili insercije u egzonu 20 (N=23) potvrđena ORR iznosila je 8,7%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 7,1 mesec.
Kod pacijenata čiji su tumori nosili de-novo mutacije T790M (N=14) potvrđena ORR iznosila je 14,3%, a medijana trajanja odgovora bila je 8,3 meseca.
GIOTRIF kod pacijenata sa NSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu
Bezbednost i efikasnost leka GIOTRIF kao druge linije terapije za pacijente sa uznapredovalim NSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu ispitivani su u randomizovanom otvorenom, globalnom ispitivanju faze III LUX-Lung 8. Pacijenti koji su primili najmanje 4 ciklusa terapije zasnovane na platini u prvoj liniji lečenja, randomizovani su potom u odnosu 1:1 na dnevnu dozu leka GIOTRIF, 40 mg ili erlotiniba 150 mg do progresije bolesti. Randomizacija je stratifikovana prema rasi (istočni Azijati u odnosu na neistočne Azijate). Primarni parametar praćenja ishoda je bio PFS; OS je bio ključni sekundarni parametar praćenja ishoda. Drugi sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ORR, DCR, promenu u veličini tumora i kvalitet života vezan za zdravlje (engl. health- related quality of life, HRQOL).
Od 795 randomizovanih pacijenata, većina su bili muškarci (84%), pripadnici bele rase (73%), aktivni ili bivši pušači (95%) sa početnim funkcionalnim stanjem ECOG 1 (67%) i ECOG 0 (33%).
Druga linija terapije lekom GIOTRIF značajno je poboljšala PFS i OS pacijenata sa skvamoznim NSCLC u poređenju sa erlotinibom. Na slici 2 i u tabeli 10 sažeti su rezultati efikasnosti u trenutku primarne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala sve randomizovane pacijente.
Tabela 10: Rezultati efikasnost za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib u ispitivanju LUX-LUNG 8 na osnovu primarne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala sve randomizovane pacijente
| GIOTRIF | Erlotinib | Hazard Ratio | p-vrednost2 | |
| (HR)/ | ||||
| (N=398) | (n=397) | Odnos Ratio (OR) | ||
| (95% CI) | ||||
| Preživljavanje bez | ||||
| progresije bolesti | 2,63 | 1,94 | HR 0,81 | 0,0103 |
| Meseci (medijana) | (0,69; 0,96) | |||
| Ukupno | ||||
| preživljavanje (OS) | 7,92 | 6,77 | HR 0,81 | 0,0077 |
| Meseci (medijana) | (0,69; 0,95) | |||
| Živi u 12. mesecu | 36,4% | 28,2% | ||
| Živi u 18. mesecu | 22,0% | 14,4% | ||
| Stopa objektivnog | 5,5% | 2,8% | OR 2,06 | 0,0551 |
| odgovora (CR+PR)1 | (0,98; 4,32) | |||
| Trajanje odgovoraMeseci (medijana) | 7,29 | 3,71 |
1CR = potpuni odgovor; PR = delimični odgovor
2p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog odgovora zasnovana na logističkoj regresiji
Hazard Ratio za ukupno preživljavanje kod pacijenata starosti ispod 65 godina bio je 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a kod pacijenata starih 65 godina i više bio je 0,95 (95% CI 0,76; 1,19).
Slika 2: Kaplan-Meier–ova kriva za OS prema ispitivanoj grupi u ispitivanju LUX-Lung 8
Korist u PFS-u bila je praćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću i odlaganjem vremena do pogoršanja (videti tabelu 11).
Tabela 11: Parametri praćenja simptoma za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib u ispitivanju LUX- Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)
| Kašalj | Dispneja | Bol | |
| % pacijenata sa poboljšanjema,c | 43% prema 35%;p=0,0294 | 51% prema 44%;p=0,0605 | 40% prema 39%;p=0,7752 |
| Odlaganje vremena do pogoršanja(meseci)b,c | 4,5 prema 3,7HR 0,89; p=0,2562 | 2,6 prema 1,9HR 0,79; p=0,0078 | 2,5 prema 2,4HR 0,99; p=0,8690 |
a vrednosti predstavljene za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib; p-vrednost zasnovna na logističkoj regresiji
b p-vrednost za vreme do pogoršanja zasnovna na stratifikovanom log-rank testu
c p-vrednosti nisu bile prilagođene za višestruka poređenja
Efikasnost kod EGFR negativnih tumora nije ustanovljena. Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka GIOTRIF u svim podgrupama pedijatrijske populacije za NSCLC indikaciju (videti odeljak 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji). Međutim sprovedeno je ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata sa drugim stanjima.
Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze I/II sa povećanjem doze ocenilo je bezbednost i efikasnost leka GIOTRIF kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do manje od 18 godina sa rekurentnim/refraktornim neuroektodermalnim tumorima, rabdomiosarkomima i/ili drugim solidnim tumorima sa poznatim poremećajem regulacije ErbB puta bez obzira na histološki tip tumora. U delu ispitivanja koji se odnosio na određvanje doze ukupno je bilo lečeno 17 pacijenata. U nastavku ispitivanja radi određivanja maksimalne podnošljive doze (eng. maximum tolerated dose, MTD), 39 pacijenata odabranih prema biomarkerima za poremećaj regulacije ErbB puta primilo je lek GIOTRIF u dozi od 18 mg/m2 na dan. U tom nastavku ispitivanja, objektivni odgovori nisu bili zapaženi kod 38 pacijenata, uključujući 6 pacijenata sa refraktornim gliomom velikog stepena (eng. high grade glioma, HGG), 4 pacijenta sa difuznim intrinzičnim pontinskim gliomom (DIPG), 8 pacijenata sa ependiomom i 20 pacijenata sa drugim histološkim tipovima tumora. Kod jednog pacijenta sa neuralno-glijalnim tumorom mozga i fuzijom gena CLIP2-EGFR je potvrđen delimičan odgovor (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji). Profil neželjenih reakcija GIOTRIFA kod pedijatrijskih pacijenata podudarao se sa bezbedonosnim profilom zapeženim kod odraslih.
Resorpcija
Nakon oralne primene leka GIOTRIF, Cmax afatiniba primećen je približno 2 do 5 sati nakon primene doze. Vrednosti Cmax i PIK0-∞ su se povećavale neznatno iznad proporcionalnih u rasponu doza od 20 mg do 50 mg leka GIOTRIF. Sistemska izloženost afatinibu je smanjena za 50 % (Cmax) i 39 % (PIK0-∞), kada se ovaj lek primenjuje uz obrok sa velikim sadržajem masti, u poređenju sa primenom leka našte. Na osnovu populacionih farmakokinetikih podataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja sa različitim vrstama tumora, prosečno smanjenje od 26 % za PIKτ,ss primećeno je kada je hrana bila konzumirana u 3 sata pred ili 1 sat pošto se uzme lek GIOTRIF. Prema tome, hrana ne sme da se uzima najmanje 3 sata pre i najmanje 1 sat posle uzimanja leka GIOTRIF (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Distribucija
In vitro vezivanje afatiniba za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 95 %. Afatinib se vezuje za proteine i nekovalentno (uobičajeno vezivanje za proteine) i kovalentno.
Biotransformacija
Metaboličke reakcije katalizovane enzimima igraju zanemarljivu ulogu kada se radi o afatinibu in vivo. Glavni metaboliti afatiniba u cikulaciji bili su kovalentno vezani za proteine.
Eliminacija
Kod ljudi, afatinib se primarno izlučuje preko fecesa. Nakon primene oralnog rastvora 15 mg afatiniba, 85,4 % doze pronađeno je u fecesu, a 4,3 % u urinu. Na osnovno jedinjenje, afatinib, otpadalo je 88 % izlučene doze. Efektivno poluvreme eliminacije afatiniba iznosilo je približno 37 sati. Zato, koncentracije afatiniba u plazmi u stanju ravnoteže postizane su u roku od 8 dana po ponavljanoj primeni afatiniba što je za rezultat imalo akumulaciju 2,77 puta (PIK0-∞) odnosno 2,11 puta veću (Cmax). Kod pacijenata koji su primali afatinib duže od 6 meseci terminalno poluvreme eliminacije je procenjeno na 344 sata.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Manje od 5% pojedinačne doze afatiniba se izlučuje putem bubrega. Izloženost afatinibu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je poređena sa zdravim dobrovoljcima nakon primene
pojedinačne doze od 40 mg leka GIOTRIF. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=8; eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2, prema formuli MDRD, od engl. Modification of Diet in Renal Disease) imali su izloženost od 101% (Cmax) i 122% (PIK0-tz) u poređenju s njihovim zdravim kontrolama.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8; eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2, prema formuli MDRD) imali su izloženost 122% (Cmax) i 150% (PIK0-tz) u poređenju s njihovim zdravim kontrolama. Na osnovu ovog ispitivanja i populacione farmakokinetičke analize podataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora, zaključeno je da nisu potrebna prilagođavanja početne doze kod pacijenata sa blagim (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega, ali da pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba nadzirati (videti „Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama“ u nastavku i odeljak 4.2). Lek GIOTRIF nije ispitivan kod pacijenata sa
eGFR<15 mL/min/1,73 m2 ili onih na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Afatinib se eliminiše uglavnom preko žuči/fecesa. Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) ili umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su sličnu izloženost kao i zdravi dobrovoljci nakon pojedinačne doze od 50 mg leka GIOTRIF. Ovo je u skladu sa populacionim farmakokinetičkim podacima dobijenim iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora (videti “Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama” u nastavku). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika afatiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama
Populaciona farmakokinetička analiza urađena je na 927 pacijenata sa tumorom (764 sa NSCLC) koji su primali monoterapiju lekom GIOTRIF. Prilagođavanje početne doze nije se smatralo neophodnim ni za jednu od sledećih ispitivanih varijabli.
Starost
Nije primećen značajan uticaj starosti (raspon: 28 godina - 87 godina) na farmakokinetiku afatiniba.
Telesna masa
Izloženost plazme (PIKτ,ss) povećana je za 26% kod pacijenata telesne mase 42 kg (2,5 percentil) i smanjena za 22 % kod pacijenata telesne mase 95 kg (97,5 percentil) u odnosu na pacijente telesne mase 62 kg (medijana telesne mase pacijenata u ukupnoj populaciji pacijenata).
Pol
Žene su imale 15% veću izloženost u plazmi (PIKτ,ss, korigovano za telesnu masu) nego muškaraci.
Rasa
Rasa nije imala uticaja na farmakokinetiku afatiniba na osnovu populacione farmakokinetičke analize, uključujući Azijate, kao i bele i crne rase. Podaci o pacijentima crne rase bili su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost afatinibu umereno se povećavalo sa smanjenjem klirensa kreatinina (CrCL, izračunato po Kokroft Goltovoj jednačini), tj. za pacijenta koji ima CrCL 60 mL/min ili 30 mL/min izloženost (PIKτ,ss) afatinibu povećavala se za 13 % odnosno 42%, a smanjivala za 6% i 20% za pacijenta sa CrCL od 90 mL/min ili 120 mL/min, u poređenju sa pacijentom koji ima CrCL 79 mL/min (medijana CrCL u ukupnoj analiziranoj populaciji pacijenata).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, što se prepoznaje po izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre, nisu u korelaciji ni sa kakvim značajnijim promenama u izloženosti afatinibu. Podaci o umerenom i teškom oštećenju funkcije jetre bili su ograničeni.
Druge karakteristike pacijenata/drugi intrinzički faktori
Druge karakteristike pacijenata/drugi intrinzički faktori za koje je utvrđeno da imaju značajni uticaj na izloženost afatinibu bili su: ECOG status, vrednost laktat- dehidrogenaze, vrednost alkalne fosfataze i ukupnih proteina.
Važnost pojedinačnih uticaja ovih kovarijabli smatrale su se klinički irelevantnim. Pušenje u anamnezi, konzumiranje alkohola (ograničeni podaci) ili prisustvo metastaza na jetri nisu imali značajan uticaj na farmakokinetiku afatiniba.
Pedijatrijska populacija
Nakon primene afatiniba u dozi od 18 mg/m2, izloženost u stanju ravnoteže (AUC i Cmax ) kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do manje od 18 godina bila je uporediva sa izloženošću zapaženom kod odraslih koji su primili 40-50 mg afatiniba (videti takođe odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Druge informacije o interakcijama između lekova
Interakcije sa transportnim sistemima preuzimanja lekova
In vitro podaci su pokazali da je malo verovatno da može da dođe do interakcije lekova sa afatinibom usled inhibicije OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i OCT3 transportera.
Interakcije sa enzimima citohroma P450 (CYP)
Kod ljudi je utvrđeno da reakcije katalizovane enzimima igraju zanemarljivu ulogu za metabolizam afatiniba. Približno 2% doze afatiniba metabolizuje se preko FMO3, a CYP3A4-zavisna N- demetilacija bila je tako mala da se kvantitativno nije mogla utvrditi. Afatinib nije ni inhibitor, ni induktor enzima CYP. Prema tome, malo je verovatno da će ovaj lek da ulazi u interakciju sa drugim lekovima koji moduliraju enzime CYP ili se metabolišu ovim enzimima .
Dejstvo inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze 1A1 (UGT1A1) na afatinib
In vitro podaci ukazuju da se interakcije afatiniba i drugih lekova usled inhibicije UGT1A1 smatraju malo verovatnima.
Farmaceutski podaci - GIOTRIF 30mg
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E 551); Krospovidon (tip A);
Magnezijum-stearat (E470b). Sastav filma:
GIOTRIF, 20 mg, film tablete, Hipromeloza (E464); Makrogol 400;
Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polisorbat 80 (E433).
GIOTRIF, 30 mg i 40 mg, film tablete Hipromeloza (E464);
Makrogol 400;
Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polisorbat 80 (E433):
Indigo karmin aluminijum jezero (E132)
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu blister deljiv na pojedinačne doze sa 7 film tableta. Jedan blister se pakuje u laminiranu aluminijumsku kesicu sa desikantom u vrećici.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 film tableta (4 blistera deljiva na pojedinačne doze, 4 x (7x1), svaki u laminiranoj Alu kesici) i Uputstvo za lek.