Doreta® 75mg+650mg film tableta

Tablete Doreta su indikovane za simptomatsku terapiju umerenih do jakih bolova.

Upotreba leka Doreta treba da bude ograničena na pacijente za koje se smatra da lečenje umerenog do jakog bola zahteva kombinaciju tramadola i paracetamola (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Upotreba leka Doreta treba da bude ograničena na pacijente za koje se smatra da lečenje umerenog do jakog bola zahteva kombinaciju tramadola i paracetamola.

Dozu treba individualno prilagoditi svakom pacijentu u zavisnosti od inteziteta bola i odgovora na primenjenu terapiju. Generalno, treba odabrati najnižu efektivnu dozu za analgeziju. Ukupna dnevna doza od 4 tablete (što odgovara 300 mg tramadol-hidrohlorida i 2600 mg paracetamola) ne sme se prekoračiti.

Interval doziranja ne sme da bude manji od šest sati.

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)

Preporučuje se početna doza od jedne tablete leka Doreta 75 mg/650 mg. Dodatne doze se mogu uzimati ako je potrebno, ali se ne sme prekoračiti 4 tablete leka Doreta 75 mg/650 mg dnevno (što odgovara 300 mg tramadol-hidrohlorida i 2600 mg paracetamola)

Interval doziranja ne sme da bude manji od šest sati.

Lek Doreta se ne sme ni pod kakvim okolnostima koristiti duže nego što je neophodno (videti i odeljak 4.4). Ako je potrebna ponovljena ili dugotrajna terapija lekom Doreta, kao rezultat prirode i težine bolesti, onda se pacijent mora pažljivo i redovno pratiti (sa prekidima terapije, kada je moguće), da bi se procenilo da li je nastavak terapije neophodan.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost upotrebe kombinacije tramadol/paracetamol nisu utvrđene kod dece mlađe od 12 godina. Zbog toga se primena u ovoj populaciji ne preporučuje.

Stariji pacijenti

Prilagođavanje doze obično nije neophodno kod pacijenta mlađih od 75 godina bez klinički manifestovane insuficijencije jetre ili bubrega. Kod pacijenata starijih od 75 godina eliminacija može biti produžena. Zbog toga, ukoliko je neophodno interval doziranja se mora produžiti u skladu sa potrebama pacijenta.

Insuficijencija bubrega/dijaliza:

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, eliminacija tramadola je produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, eliminacija tramadola je produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.4). Zbog prisustva paracetamola, lek Doreta ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Način primene Oralna upotreba.

Tablete se moraju progutati cele, sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne smeju se lomiti ni žvakati.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna intoksikacija alkoholom, hipnotički lekovi, analgetici koji deluju centralno, opioidi ili psihotropici,

Lek Doreta se ne sme primenjivati kod pacijenata koji dobijaju inhibitore monoaminooksidaze i u periodu od dve nedelje nakon njihove obustave (videti odeljak 4.5).

Teško oštećenje funkcije jetre.

Epilepsija koja nije kontrolisana terapijom (videti odeljak 4.4).

Upozorenja

• Kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih

  Ne sme se prekoračiti maksimalna doza od 4 tablete leka Doreta. Da bi se izbeglo nenamerno predoziranje, pacijente treba savetovati da ne uzimaju više od preporučene doze i da istovremeno ne koriste druge lekove koji sadrže paracetamol (uključujući i one koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta) ili tramadol-hidrohlorid bez saveta lekara.

• Kod teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina <10 mL/min) ne savetuje se primena leka Doreta.

• Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre lek Doreta ne treba koristiti (videti odeljak 4.3).

  Opasnost od predoziranja paracetamolom je veća kod pacijenata sa necirotičnim alkoholnim oboljenjem jetre. U slučajevima umerenog oštećenja treba pažljivo razmotriti produženje intervala doziranja.

• Kod teške respiratorne insuficijencije ne savetuje se upotreba leka Doreta.

• Tramadol nije pogodan za upotrebu kao lek zamene kod pacijenata zavisnih od opioida. Iako je on agonist opioida, tramadol ne može da suzbije simptome obustave morfina.

• Zabeležene su konvulzije kod pacijenata lečenih tramadolom koji su bili podložni epileptičkim napadima ili kod onih koji su uzimali druge lekove koji snižavaju prag napada, pre svega selektivne

  inhibitore preuzimanja serotonina, triciklične antidepresive, antipsihotike, analgetike koji deluju centralno ili lokalnu anesteziju. Pacijente sa epilepsijom koja je kontrolisana terapijom ili pacijente koji su podložni napadima treba lečiti lekom Doreta samo ako postoje obavezujuće okolnosti.

  Konvulzije su bile zabeležene kod pacijenata koji su dobijali tramadol u okviru preporučene doze. Rizik se može povećati kada se premaši gornja preporučena granica doze tramadola.

• Istovremena primena agonista-antagonista opioida (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

  Poremećaji disanja povezan sa spavanjem

  Opioidi mogu izazvati poremećaj disanja u snu, uključujući centralnu apneju za vreme spavanja (CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Upotreba opioida povećava rizik od CSA u zavisnosti od doze. Kod pacijenata koji imaju CSA, trebalo bi razmisliti o smanjenju ukupne doze opioida.

  Serotoninski sindrom

  Serotoninski sindrom, stanje potencijalno opasno po život, prijavljeno je kod pacijenata koji su uzimali tramadol u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima ili sam tramadol (videti odeljke 4.5, 4.8 i 4.9). Ako je istovremena terapija sa drugim serotonergičkim lekovima klinički opravdana, savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno tokom početka lečenja i povećanja doze.

  Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

  Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, zavisno od težine simptoma. Prekid lečenja serotonergičkim lekovima obično dovodi do brzog poboljšanja stanja.

  CYP2D6 metabolizam

  Tramadol se metaboliše putem enzima jetre CYP2D6. Kod pacijenata koji imaju deficijenciju ovog enzima ili ga uopšte nemaju, ne može se postići odgovarajući efekat analgezije. Procenjena učestalost je da do 7% pacijenata bele rase može da ima ovu deficijenciju. Međutim, ako pacijenti spadaju u grupu izuzetno brzih metabolizera, postoji rizik od pojave neželjenih dejstava toksičnosti opioida čak i sa dozama koje se uobičajeno propisuju.

  Uopšteno, simptomi toksičnosti opioida obuhvataju zbunjenost, pospanost, plitko disanje, male zenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima oni mogu obuhvatati simptome cirkulatorne i respiratorne depresije, koji mogu biti životno ugrožavajući i u veoma retkim slučajevima sa smrtnim ishodom. Procenjena prevalencija izuzetno brzih metabolizera u različitim populacijama navedena je ispod:

  Populacija	Prevalencija %
  Afrikanci/Etiopljani	29%
  Afroamerikanci	3,4% do 6,5%
  Azijati	1,2% do 2%
  Bela rasa	3,6% do 6,5%
  Grci	6,0%
  Mađari	1,9%
  Stanovnici severne Evrope	1% do 2%

  Postoperativna primena kod dece

  U objavljenoj literaturi postoje izveštaji da je tramadol, dat deci postoperativno nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apnee u spavanju, dovodio do retkih neželjenih dejstava, ali su ona bila životno ugrožavajuća. Treba biti krajnje oprezan kada se tramadol daje deci za ublažavanje postoperativnih bolova i moraju se pažljivo pratiti simptomi opioidne toksičnosti, uključujući i respiratornu depresiju.

  Deca sa ugroženom respiratornom funkcijom

  Primena leka Tramadol se ne preporučuje kod dece kod kojih respiratorna funkcija može biti ugrožena, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta ili pluća, višestruke traume ili opsežne hirurške procedure. Ovi faktori mogu da pogoršaju simptome opioidne toksičnosti.

  Adrenalna insuficijencija

  Opioidni analgetici mogu povremeno izazvati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju, zbog koje je potrebno praćenje pacijenata i zamenska terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili hronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jak bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni pritisak, ekstremni umor, smanjen apetit i gubitak telesne mase.

  Mere opreza pri upotrebi leka

  Rizik od istovremene primene sedativnih lekova kao što su benzodiazepini ili drugi srodni lekovi Istovremena primena leka Doreta i sedativa kao što su benzodiazepini ili drugi srodni lekovi može da dovede do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika, istovremeno propisivanje leka Doreta sa ovim sedativima mora da bude ograničeno na pacijente kod kojih druge terapijske opcije nisu moguće. Ako se donese odluka da se lek Doreta propiše istovremeno sa sedativima, mora se koristiti najmanja efikasna doza, a trajanje istovremene terapije mora da bude što je kraće moguće.

  Savetuje se oprez ako se paracetamol primenjuje istovremeno sa flukloksacilinom zbog povećanog rizika od nastanka metaboličke acidoze sa visokim anjonskim procepom (HAGMA), posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, sepsom, neuhranjenošću i drugim izvorima nedostatka glutationa (npr. hronični alkoholizam), kao i kod onih koji koriste maksimalne dnevne doze paracetamola. Preporučuje se pažljivo praćenje, uključujući merenje 5-oksoprolina u urinu.

  Kod pacijenata treba pažljivo pratiti znakove i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom smislu, pacijenti i osobe koje se o njima brinu moraju se upozoriti da prate ove simptome (videti odeljak 4.5).

  Može se razviti tolerancija i fizička i/ili psihička zavisnost, čak i sa terapijskim dozama. Redovno se mora preispitivati klinička potreba za analgetskom terapijom (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata zavisnih od opioida i pacijenata sa zloupotrebom lekova ili zavisnošću u anamnezi, terapija mora da bude kratkotrajna i pod medicinskim nadzorom. Lek Doreta treba oprezno koristiti kod pacijenata sa povredom lobanje, kod pacijenata sklonih konvulzivnom poremećaju, kod poremećaja bilijarnog trakta, u stanju šoka, kod izmenjenog stanja svesti usled nepoznatih razloga, kod onih sa problemima koji utiču na respiratorni centar ili respiratornu funkciju, ili kod pacijenata sa povećanim intrakranijalnim pritiskom.

  Kod nekih pacijenata predoziranje paracetamolom može da izazove toksična dejstva na jetru.

  U terapijskim dozama pa čak i nakon kratkotrajne primene, tramadol ima potencijal da prouzrokuje simptome obustave leka, slične onima nakon upotrebe opijata (videti odeljak 4.8). Simptomi obustave leka mogu se izbeći postepenim smanjivanjem doze leka tokom prekidanja uzimanja leka, posebno nakon perioda dugotrajne primene. Retko su zabeleženi slučajevi zavisnosti i zloupotrebe (videti odeljak 4.8).

  U jednom istraživanju zabeleženo je da je primena tramadola tokom opšte anestezije sa enfluranom i azotnim oksidom pojačala intraoperativni opoziv (vraćanje svesti). Dok ne budu dostupni dalji podaci, treba izbegavati primenu tramadola tokom planiranih lakših anestezija.

  Natrijum

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Istovremena primena je kontraindikovana sa:

• Neselektivnim MAO inhibitorima

  Rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

• Selektivnim-A MAO inhibitorima

  Na osnovu ekstrapolacije od neselektivnih MAO inhibitora, rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

• Selektivnim-B MAO inhibitorima

  Centralni ekscitacioni simptomi koji podsećaju na serotonergički sindrom: dijareja, tahikardija, hiperhidroza, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

  U slučaju nedavne terapije MAO inhibitorima, treba napraviti pauzu od dve nedelje pre terapije tramadolom.

  Istovremena primena se ne preporučuje sa:

• Alkoholom

  Alkohol pojačava sedativno dejstvo opioidnih analgetika. Dejstvo na mentalnu pribranost može da izazove opasnost prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Izbegavajte unos alkoholnih pića i medicinskih proizvoda koji sadrže alkohol.

• Karbamazepinom i drugim induktorima enzima

  Rizik od umanjene efikasnosti i kraćeg trajanja dejstva usled smanjene koncentracije tramadola u plazmi.

• Agonistima-antagonistima opioida (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

  Smanjeno analgetičko dejstvo kompetitivnom blokadom na receptorima, sa rizikom od pojave simptoma obustave.

  Istovremene primene koje moraju da se uzmu u obzir:

• Tramadol može da izazove konvulzije i poveća potencijal sledećih lekova za izazivanje konvulzija: selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI), triciklični antidepresivi, antipsihotici i lekovi koji snižavaju prag napada (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).

• Istovremena terapijska primena tramadola i serotonergičkih lekova kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI), MAO inhibitori (videti odeljak 4.3), tricikličnih antidepresiva i mirtazapina može dovesti do serotoninskog sindroma, stanje koje je potencijalno životno ugrožavajuće (videti odeljke 4.4 i 4.8).

• Drugi derivati opioida (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivne terapije).Povećan rizik od respiratorne depresije koja može biti sa smrtnim ishodom u slučajevima predoziranja.

• Drugi depresori centralnog nervnog sistema, kao što su drugi derivati opioida (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivne terapije), drugi anksiolitici, hipnotici, sedativni antidepresivi, sedativni antihistamici, neuroleptici, antihipertenzivni lekovi koji deluju centralno, talidomid i baklofen.

  Ove aktivne supstance mogu da izazovu pojačanu centralnu depresiju. Dejstvo na mentalnu pribranost može ugroziti sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

• Sedativni lekovi kao što su benzodiazepini ili druge srodne supstance: istovremena upotreba opioida sa sedativnim lekovima kao što su benzodiazepini ili drugi srodni lekovi može povećati rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Dozu i trajanje istovremene upotrebe treba ograničiti (videti odeljak 4.4).

• Ukoliko je medicinski indikovano, treba obavljati periodičnu evaluaciju protrombinskog vremena kada se istovremeno primenjuje lek Doreta i varfarin ili lekovi slični varfarinu, zbog zabeleženih povećanih vrednosti INR-a.

• U ograničenom broju istraživanja, preoperativna ili postoperativna primena antiemetičkog 5-HT3 antagonista, ondansetrona, povećala je potrebu za tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolovima.

• Oprez je neophodan kada se paracetamol koristi istovremeno sa flukloksacilinom jer je istovremeni unos povezan sa metaboličkom acidozom sa visokim anjonskim rascepom, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Pošto lek Doreta predstavlja fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, u koju je uključen tramadol, ne sme se koristiti tokom trudnoće.

Podaci vezani za paracetamol:

Studije na životinjama nisu dale dovoljno dokaza o reproduktivnoj toksičnosti.

Veliki broj podataka o primeni kod trudnica ukazuje na nepostojanje malformativne ili feto/neonatalne

toksičnosti.

Epidemiološke studije o uticaju na razvoj nervnog sistema kod dece koja su intrauterino bila izložena paracetamolu nisu pokazale štetna dejstva.

Podaci vezani za tramadol:

Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti primene tramadola kod trudnica.

Tramadol primenjen pre ili tokom porođaja ne utiče na kontrakcije uterusa. Kod novorođenčadi on može da izazove promene u respiratornoj frekvenci koja obično nema klinički značaj. Dugotrajna terapija tokom trudnoće može da dovede do simptoma obustave kod novorođenčeta nakon rođenja, što je posledica naviknutosti.

Dojenje

Pošto lek Doreta predstavlja fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci, uključujući tramadol, ne sme se koristi tokom dojenja ili dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Doreta.

Nije neophodno prekinuti dojenje nakon primene jedne doze leka Doreta.

Podaci vezani za paracetamol:

Paracetamol se izlučuje u majčino mleko, ali ne u klinički značajnoj meri.

Podaci vezani za tramadol:

Približno 0,1% doze koju uzme majka se izlučuje u mleku. U periodu neposredno nakon porođaja kod oralne dnevne doze do 400 mg koju uzme majka, prosečna količina tramadola koju unese dojena beba iznosi 3% od doze majke prilagođene na osnovu telesne mase. Zbog toga tramadol ne bi trebalo koristiti tokom dojenja ili, u suprotnom, dojenje bi trebalo prekinuti tokom terapije tramadolom. Prekid dojenja uopšteno nije neophodan nakon pojedinačne doze tramadola.

Plodnost

Postmarketinško praćenje ne ukazuje da postoje dejstva tramadola na plodnost.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj tramadola na plodnost. Nema završenih ispitivanja vezanih za plodnost kada je u pitanju kombinacija tramadola i paracetamola.

Tramadol-hidrohlorid može da izazove pospanost ili vrtoglavicu, koje mogu biti pojačane alkoholom ili drugim depresorima CNS-a. Ako se to javi, pacijenti ne smeju da upravljaju vozilima i rukuju mašinama.

Najčešća zabeležena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom paracetamol/tramadol bila su: mučnima, vrtoglavica i pospanost, i primećena kod više od 10% pacijenata.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije lekom Doreta razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥1/10)

  - često (≥1/100 do <1/10)

  - povremeno (≥1/1000 do <1/100)

  - retko (≥1/10000 do <1/1000)

• veoma retko (<1/10000)

• nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

  	Veomačesto	Često	Povremeno	Retko	Veomaretko	Nepoznataučestalost
  Poremećaji						hipoglikemija

  metabolizma iishrane
  Psihijatrijski poremećaji		konfuzija, izmenjeno raspoloženje (anksioznost, nervoza, euforično raspoloženje),poremećaji sna	depresija, halucinacije, noćne more,	delirijum, zavisnost od leka	zloupotreba*
  Poremećaji nervnog sistema	vrtoglavica, pospanost	glavobolja, drhtavica	neželjene kontrakcije mišića, parestezija,amnezija	ataksija, konvulzije, sinkopa, poremećajigovora
  Poremećaji oka				zamućenvid, mioza, midrijaza
  Poremećaji nanivou uha i labirinta			tinitus
  Kardiološki poremećaji			palpitacije,tahikardija, aritmija
  Vaskularniporemećaji			hipertenzija,valunzi
  Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji			dispnea
  Gastrointestinaln i poremećaji	mučnina	povraćanje, konstipacija, suva usta, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija,nadimanje	disfagija, melena
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva		hiperhidroza, pruritus	kožne reakcije(npr. osip, urtikarija)
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema			albuminurija, poremećaji mokrenja (disurija iretencija urina)
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene			drhtavica , bol u grudima
  Ispitivanja			povećanje transaminaza

  *Prijavljeno u postmarketinškim ispitivanjima.

  Iako nisu primećena tokom kliničkih studija, ne može se isključiti pojava sledećih neželjenih dejstava za koje

  se zna da su povezana sa primenom tramadola ili paracetamola:

  Tramadol

• Posturalna hipotenzija, bradikardija, kolaps (tramadol).

• Praćenje tramadola u postmarketinškom periodu otkrilo je promene dejstva varfarina, uključujući i porast protrombinskog vremena.

• Retki slučajevi: alergijske reakcije sa respiratornim simptomima (npr. dispnea, bronhospazam, vizing, angioneurotski edem) i anafilaksa.

• Retki slučajevi: promene apetita, motorna slabost i respiratorna depresija.

• Psihička neželjena dejstva mogu da se jave nakon primene tramadola, a njihova jačina i priroda se razlikuju na individualnom nivou (u zavisnosti od karakteristika ličnosti i trajanja primane leka). Ona uključuju promene raspoloženja (obično euforično raspoloženje, povremeno disforija), promene u aktivnostima (obično supresija, povremeno intenziviranje) i promene u kognitivnom i senzornom kapacitetu (npr. donošenje odluka, poremećaji percepcije).

• Bilo je zabeleženo pogoršanje astme, mada nije utvrđen uzročno-posledični odnos.

• Poremećaji nervnog sistema: Nepoznata učestalost: Serotoninski sindrom.

• Mogu se javiti simptomi obustave, slični onima koji se javljaju tokom obustave opijata mogu se javiti na sledeći način: uznemirenost, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi koji su veoma retko bili zabeleženi prilikom naglog prekida terapije tramadol-hidrohloridom uključuju: napadi panike, teška anksioznost, halucinacije, parestezija, tinitus i neuobičajeni CNS simptomi.

• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Učestalost: Nepoznato: štucanje.

  Paracetamol

• Neželjena dejstva paracetamola su retka, ali se može javiti preosetljivost uključujući i kožni osip. Bilo je izveštaja o krvnim diskrazijama uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali one nisu bile nužno povezane sa paracetamolom.

• Bilo je nekoliko izveštaja koji ukazuju na to da je paracetamol mogao da proizvede hipoprotrombinemiju kada je bio primenjen sa jedinjenjima sličnim varfarinu. U drugim istraživanjima protrombinsko vreme se nije promenilo.

• U veoma retkim slučajevima zabeležene su ozbiljne reakcije na koži.

• Poremećaji metabolizma i ishrane: prijavljeni su slučajevi piroglutamičke acidoze (engl. pyroglutamic acidosis, PGA) sa nepoznatom učestalošću, kada se paracetamol primenjuje sam ili istovremeno sa flukloksacilinom, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika i kod produžene primene (videti odeljke 4.4 i 4.5)

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Doreta predstavlja fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci. U slučaju predoziranja, simptomi mogu da uključuju znakove i simptome toksičnosti tramadola ili paracetamola, ili obe ove aktivne supstance.

Simptomi predoziranja tramadolom:

U principu, kod intoksikacije tramadolom, mogu se očekivati simptomi slični kao kod drugih analgetika koji deluju centralno (opioidi). Oni uključuju pre svega miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svesti i do kome, konvulzije i respiratornu depresiju do respiratornog aresta.

Serotoniski sindrom je takođe bio prijavljen.

Simptomi predoziranja paracetamolom:

Predoziranje je posebno zabrinjavajuće kod male dece. Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bledilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može da bude vidljivo 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu se javiti poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, insuficijencija jetre može da napreduje do encefalopatije, kome i smrti. Akutna insuficijencija bubrega sa akutnom tubularnom nekrozom može da se razvije čak i u odsustvu teškog oštećenja jetre. Zabeležene su srčane aritmije i pankreatitis.

Oštećenje jetre je moguće kod odraslih koji su uzeli 7,5-10 g ili više paracetamola. Smatra se da se preterana količina toksičnih metabolita (koji se obično dovoljno detoksifikuju glutationom kada se unesu normalne doze paracetamola), ireverzibilno vezuje za tkivo jetre.

Terapija za hitne slučajeve:

• Pacijenta treba odmah prebaciti na specijalizovano odeljenje.

• Treba održavati respiratorne i cirkulatorne funkcije.

• Pre započinjanja terapije, što je moguće pre nakon predoziranja, treba uzeti uzorak krvi da bi se odredile koncentracije paracetamola i tramadola u plazmi i da bi se obavili hepatički testovi.

• Analize jetre treba sprovesti na početku (predoziranja) i ponavljati ih na svaka 24 sata. Obično se može primetiti povećanje hepatičkih enzima (ASAT, ALAT), koje se normalizuje posle jedne ili dve nedelje.

• Ispraznite želudac izazivanjem povraćanja kod pacijenata (kada je pacijent u svesnom stanju) iritacijom ili gastričnom lavažom.

• Treba uvesti potporne mere kao što su održavanje prohodnosti disajnih puteva i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba koristiti nalokson da bi se sprečila respiratorna depresija; napadi mogu da se kontrolišu diazepamom.

• Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije lekom Doreta samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije pogodna za detoksikaciju.

Hitna terapija je ključna kod lečenja predoziranja paracetamolom. Uprkos nedostatku značajnijih ranih simptoma, pacijente treba odmah uputiti u bolnicu gde mogu da dobiju hitnu medicinsku pomoć, a kod odraslih i adolescenata koji su uneli oko 7,5 g paracetamola ili više tokom prethodna 4 sata, i kod dece koja su unela ≥150 mg/kg paracetamola u prethodna 4 sata treba primeniti gastričnu lavažu. Koncentraciju paracetamola u krvi treba odrediti kada prođe 4 sata nakon predoziranja da bi se mogao proceniti rizik od razvoja oštećenja jetre (putem nomograma predoziranja paracetamolom). Može biti neophodna primena oralnog metionina ili intravenskog N-acetilcisteina (NAC) koji mogu da imaju korisna dejstva i do najmanje 48 sati nakon predoziranja. Primena intravenskog N-acetilcisteina (NAC) je najkorisnija kada se otpočne u roku od 8 sati nakon unosa prevelike doze. Međutim, NAC treba dati i ako je prošlo 8 sati nakon unosa prevelike doze i nastaviti sa njegovom primenom tokom cele terapije. NAC terapiju treba hitno otpočeti kada se sumnja na veliko predoziranje. Moraju biti dostupne opšte potporne mere.

Bez obzira na prijavljenu količinu uzetog paracetamola, antidot za paracetamol, NAC, treba primeniti oralno ili intravenski, što pre, ako je moguće u roku od 8 sati posle uzimanja prevelike doze.