Phrompo® 250mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Phrompo 250mg
Лек Phrompo је индикован као монотерапија за лечење одраслих пацијената са локално узнапредовалим или метастатским немикроцелуларним карциномом плућа (NSCLC) који имају активирајуће мутације тирозин-киназног домена рецептора за епидермални фактор раста
(EGFR-TK) (видети одељак 4.4).
Терапију леком Phrompo треба да започне и да прати лекар специјалиста са искуством у лечењу карцинома.
Дозирање
Препоручена доза лека Phrompo је једна таблета од 250 mg једном дневно. Ако пацијент пропусти дозу лека Phrompo, треба да је узме чим се сети. Ако је до следеће дозе остало мање од 12 сати, пацијент не треба да узима пропуштену дозу. Пацијенти не смеју да узимају двоструку дозу (две дозе одједном) како би надокнадили пропуштену дозу.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Phrompo код деце и адолесцената млађих од 18 година нису установљене. Применa лека Phrompo није релевантна у педијатријској популацији за индикацију немикроцелуларни карцином плућа (NSCLC).
Пацијенти са оштећењем функције јетре
Пацијенти са умереним до тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh B или C) услед цирозе имају повећане концентрације гефитиниба у плазми. Ове пацијенте треба пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја. Концентрације у плазми нису биле повишене код пацијената са повишеним вредностима аспартат трансаминазе (АSТ), алкалне фосфатазе или билирубина због метастаза у јетри (видети одељак 5.2).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем функције бубрега који имају клиренс креатинина >20 mL/min. Доступни су само ограничени подаци о пацијентима са клиренсом креатинина ≤ 20 mL/min и зато се код ових пацијената препоручује опрез (видети одељак 5.2).
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе на основу старости пацијената (видети одељак 5.2).
Спори метаболизери CYP2D6
Нема посебних препорука за прилагођавање дозе код пацијената који су по генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6, али ове пацијенте треба пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја (видети одељак 5.2).
Прилагођавање дозе због токсичности
Пацијентима који тешко подносе дијареју или нежељене реакције на кожи, може се успешно помоћи ако им се терапија на кратко (до 14 дана) прекине, а затим поново започне давање дозе од 250 mg (видети одељак 4.8). Код пацијената који не подносе терапију ни након прекида, треба обуставити примену гефитиниба и размотрити примену друге одговарајуће терапије.
Начин примене
Таблета се примењује орално, уз оброк или независно од оброка, у приближно исто време сваког дана. Таблета се може прогутати цела са водом или ако узимање целе таблете није могуће, таблета се може применити у облику дисперзије у води (негазираној). Не сме се користити ниједна друга течност. Таблету је потребно убацити у пола чаше воде за пиће, не ломећи је. Чашу треба повремено протрести, док се таблета потпуно не раствори (ово може потрајати до 20 минута). Дисперзија се мора попити одмах након што је припремљена (нпр. у року од 60 мин). Чашу треба испрати са пола чаше воде, и то такође попити. Дисперзија се може давати и кроз назогастричну сонду или гастростому.
Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Дојење (видети одељак 4.6).
Када се разматра примена лека Phrompo за терапију локално узнапредовалог или метастатског NSCLC, важно је покушати да се процени статус EGFR мутације у туморском ткиву код свих пацијената. Уколико није могуће проценити узорак тумора, може се користити циркулишућа туморска ДНК (ctDNK) добијена из узорка крви (плазме).
Када се процењује статус EGFR мутације у туморима или ctDNK, треба користити само робусне, поуздане и осетљиве тестове који су доказано корисни, како би се избегли лажно негативни или лажно позитивни резултати (видети одељак 5.1).
Интерстицијална болест плућа (ILD)
Интерстицијална болест плућа (ILD), која може имати акутни почетак, забележена је код 1,3% пацијената који су примали гефитиниб, а неки од ових случајева имали су фаталан исход (видети одељак 4.8). Ако се код пацијената јави погоршање респираторних симптома као што су диспнеја, кашаљ и повишена телесна температура, терапију леком Phrompo треба обуставити и пацијента одмах прегледати. Ако се ILD потврди, лек Phrompo треба обуставити и пацијента лечити на одговарајући начин.
У једној фармакоепидемиолошкој студији случајева са контролама спроведеној у Јапану код 3159 пацијената са NSCLC лечених гефитинибом или хемиотерапијом, који су праћени током 12 недеља, препознати су следећи фактори ризика за развој ILD (независно од тога да ли су пацијенти примали гефитиниб или хемиотерапију): пушење, лоше опште стање (PS ≥2), CT-ом доказано смањење нормалног плућног ткива (≤50%), недавно дијагностикован NSCLC (<6 месеци), већ постојећа интерстицијална болест плућа, старије животно доба (≥ 55 година старости) и истовремено срчано обољење. Ризик од појаве ILD на терапији гефитинибом у односу на хемиотерапију је био повећан углавном током прве 4 недеље терапије (прилагођени ОR 3,8; 95% CI 1,9 до 7,7); након тога је релативни ризик био мањи (прилагођени ОR 2,5; 95% CI 1,1 до 5,8). Ризик од морталитета међу пацијентима који су развили ILD са обе терапије био је већи код пацијената са следећим факторима ризика: пушење, CТ-ом доказано смањење нормалног плућног ткива (≤50%), већ постојећа ILD, старије животно доба (≥ 65 година старости) и проширена поља плеуралних прираслица (≥50%).
Хепатотоксичност и оштећењe функције јетре
Забележени су поремећаји у тестовима функције јетре (укључујући повишене вредности аланин аминотрансферазе, аспартат аминотрансферазе, билирубина), који су се повремено манифестовали као хепатитис (видети одељак 4.8). Било је изолованих случајева инсуфицијенције јетре, који су у неким случајевима имали смртни исход. Стога се препоручује периодична контрола функционалних тестова јетре. Гефитиниб се мора користити уз опрез у случају благих до умерених промена функције јетре. Ако су ове промене озбиљне, треба размотрити обустављање овог лека.
Показало се да оштећена функција јетре услед цирозе води повећаним концентрацијама гефитиниба у плазми (видети одељак 5.2).
Интеракције са другим лековима
Индуктори изоензима CYP3A4 могу да појачају метаболизам гефитиниба и смање концентрације гефитиниба у плазми. Према томе, истовремена примена индуктора CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитурати или биљни препарати који садрже кантарион (Hypericum perforatum)) може да смањи ефикасност лечења и зато је треба избегавати (видети одељак 4.5).
Код појединих пацијената који су по генотипу спори метаболизери CYP2D6, терапија снажним инхибитором CYP3A4 може довести до повишених коцентрација гефитиниба у плазми. На почетку терапије инхибитором CYP3A4, пацијенте треба пажљиво пратити због могућих нежељених реакција гефитиниба (видети одељак 4.5).
Код неких пацијената који су примењивали варфарин заједно са гефитинибом забележено је повећање вредности INR (енгл. International normalised ratio, INR) и/или појава крварења (видети одељак 4.5). Пацијенте који истовремено узимају варфарин и гефитиниб треба редовно контролисати, како би се уочиле евентуалне промене протромбинског времена или вредности INR.
Лекови који изрокују значајно непрекидно повећање pH желуца, као што су инхибитори протонске пумпе и антагонисти H2 -рецептора, могу да смање биолошку расположивост и концентрацију гефитиниба у плазми, па тако и његову ефикасност. Антациди могу имати сличан ефекат ако се узимају редовно у приближно исто време кад и гефитиниб (видети одељке 4.5 и 5.2).
Подаци из фазе II клиничких испитивања, у којој су гефитиниб и винорелбин коришћени истовремено, указују да гефитиниб може погоршати неутропенијско дејство винорелбина.
Додатне мере опреза при примени
Пацијентима треба саветовати да одмах потраже помоћ лекара у случају појаве тешке или упорне дијареје, мучнине, повраћања или анорексије, јер то може индиректно довести до дехидратације. Ове симптоме треба лечити како је клинички индиковано (видети одељак 4.8).
Пацијенте код којих су присутни знаци и симптоми који указују на кератитис, акутни или погоршани: инфламацијa ока, сузење, осетљивост на светлост, замућен вид, бол и/или црвенило ока, треба одмах упутити код специјалисте офталмологa.
Уколико је потврђена дијагноза улцерозног кератитиса, терапију гефитинибом треба прекинути, а уколико се симптоми не повуку, или ако се симптоми поново појаве након поновног увођења гефитиниба, треба размотрити трајни прекид терапије гефитинибом.
У клиничкој студији фазе I/II у којој се испитивала примена гефитиниба и зрачења код педијатријских пацијената, са новодијагностикованим глиомом можданог стабла или непотпуно ресецираним супратенторијалним малигним глиомом, забележена су 4 случаја (1 са смртним исходом) крварења ЦНС-а од 45 укључених пацијената.
Забележен је још један случај крварења ЦНС-а код детета са епендимомом из испитивања у коме је примењиван само гефитиниб. Није потврђен повећан ризик од можданог крварења код одраслих пацијената са NSCLC који примају гефитиниб.
Код пацијената који су узимали гефитиниб пријављени су случајеви гастроинтестиналне перфорације. У већини случајева је ово удружено са другим познатим факторима ризика, укључујући истовремену примену других лекова као што су стероиди или НСАИЛ, постојећу анамнезу гастроинтестиналне улцерације, старост, пушење или метастазе у цревима на местима перфорације.
Помоћне супстанце
Лек Phrompo садржи лактозу, монохидрат.
Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.
Лек Phrompo садржи кроскармелоза-натријум и натријум-лаурилсулфат.
Лек Phrompo садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози, тј. суштински је “без натријума“.
Метаболизам гефитиниба се одвија путем изоензима CYP3A4 цитохрома P450 (углавном) и путем изоензима CYP2D6.
Активне супстанце које могу да повећају концентрацију гефитиниба у плазми
In vitro студије су показале да је гефитиниб супстрат p-гликопротеина (Pgp). Доступни подаци не указују на било какве клиничке последице овог in vitro налаза.
Супстанце које инхибирају CYP3A4 могу смањити клиренс гефитиниба. Истовремена примена са снажним инхибиторима активности CYP3A4 (нпр. кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори протеазе, кларитромицин, телитромицин) може да повећа концентрацију гефитиниба у плазми. Повећање може бити клинички значајно јер су нежељене реакције повезане са дозом и изложеношћу леку. Повећање може бити израженије код пацијената који су по генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6. Претходна терапија итраконазолом (снажан инхибитор CYP3A4) код здравих добровољаца довела је до пораста просечне вредности ПИК-a гефитиниба за 80%. У случају истовременог лечења снажним инхибиторима CYP3A4, пацијенти треба да буду пажљиво праћени због могућих нежељених реакција гефитиниба.
Нема података о истовременом лечењу са инхибитором CYP2D6, али снажни инхибитори овог ензима могу узроковати приближно двоструко повећање концентрације гефитиниба у плазми код пацијената који су брзи метаболизери CYP2D6 (видети одељак 5.2). Ако се започне истовремена терапија са снажним инхибитором CYP2D6, пацијента треба пажљиво пратити због могућих нежељених реакција.
Активне супстанце које могу да смање концентрацију гефитиниба у плазми
Супстанце које су индуктори активности CYP3A4 могу да појачају метаболизам и смање концентрацију гефитиниба у плазми и стога смање ефикасност гефитиниба. Треба избегавати истовремену примену супстанци које индукују CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитурати или кантарион (Hypericum perforatum)). Претходна терапија рифампицином (снажан индуктор CYP3A4) код здравих добровољаца смањила је средњу вредност ПИК гефитиниба за 83% (видети одељак 4.4).
Супстанце које узрокују значајно непрекидно повећање pH вредности желуца могу смањити концентрацију гефитиниба у плазми и тако умањити ефикасност гефитиниба. Високе дозе краткоделујућих антацида могу имати сличан ефекат ако се редовно узимају у приближно исто време кад и гефитиниб. Истовремена примена гефитиниба са ранитидином у дози која узрокује трајно повећање желудачне pH вредности ≥5, узроковала је код здравих добровољаца смањење средње вредности ПИК гефитиниба за 47% (видети одељке 4.4 и 5.2).
Активне супстанце чија се концентрација у плазми може променити деловањем гефитиниба
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничену могућност инхибиције CYP2D6. У једној клиничкој студији, пацијентима је даван гефитиниб истовремено са метопрололом (супстратом за CYP2D6). То је довело до пораста у изложености метопрололу од 35%. Такав пораст би потенцијално могао бити значајан за CYP2D6 супстрате са уским терапијским индексом. Када се разматра примена супстрата за CYP2D6 истовремено са гефитинибом, требало би размотрити прилагођавање дозе супстрата за CYP2D6, посебно за лекове са уским терапијским опсегом.
Гефитиниб in vitro инхибира транспортни протеин BCRP, али клинички значај овог налаза није познат.
Друге могуће интеракције
Код неких пацијената који су истовремено узимали варфарин пријављени су пораст вредности INR и/или крварења (видети одељак 4.4).
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду морају бити упозорене да током лечења не смеју затруднети. Трудноћа
Нема података о употреби гефитиниба код трудница. Испитивања на животињама су показала репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Није познат могућ ризик за људе. Лек Phrompo се не сме користити током трудноће, осим уколико то није неопходно.
Дојење
Није познато да ли се гефитиниб излучује у мајчино млеко код људи. Гефитиниб и његови метаболити се излучују у млеко женки пацова током лактације (видети одељак 5.3). Гефитиниб је контраиндикован током дојења, стога дојиље морају престати да доје током терапије гефитинибом (видети одељак 4.3).
Током терапије гефитинибом забележена је појава астеније. Стога, пацијенти код којих се јави овај симптом треба да буду опрезни ако управљају возилима или рукују машинама.
Сажетак безбедносног профила
На основу збирних података из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST и IPASS (2462 пацијента лечених гефитинибом), најчешће забележене нежељене реакције на лек, које се јављају код више од 20% пацијената су дијареја и реакције на кожи (укључујући осип, акне, суву кожу и свраб). Нежељене реакције се обично јављају током првог месеца терапије и обично су реверзибилне природе. Приближно 8% пацијената је имало тешке нежељене реакције (3. или 4. степена према заједничким критеријумима токсичности (енгл. common toxicity criteria, CTC)). Приближно 3% пацијената је због нежељених реакција прекинуло терапију.
Код 1,3% пацијената се јавила интерстицијална болест плућа (ILD), често тешка (CTC степен 3-4). Било је и случајева са фаталним исходом.
Табеларни приказ нежељених реакција
Безбедносни профил приказан у Табели 1 се заснива на програму клиничког развоја гефитиниба и постмаркетиншком искуству за гефитиниб. У Табели 1 нежељене реакције на лек су где је то могуће подељене у категорије по учесталости на основу инциденце упоредивих пријава нежељених догађаја у збирним подацима из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST и IPASS (код 2462 пацијента који су примали гефитиниб).
Класификација нежељених дејстава према степену учесталости:
веома често (≥ 1/10); често (>1/100 до < 1/10); повремено (≥1/1000 до < 1/100); ретко (≥1/10000 до
<1/1000); веома ретко (<1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).
У оквиру сваке категорије учесталости, нежељена дејства су приказана у опадајућем низу према озбиљности.
Табела 1 Нежељене реакције
| Нежељене реакције према класама система органа и учесталости јављања | ||
| Поремећаји метаболизма и исхране | Веома често | Анорексија, блага или умерена (CTC степен 1 или 2) |
| Поремећаји ока | Често | Коњунктивитис, блефаритис и суво око*, углавном благе природе (СТС степен 1) |
| Повремено | Ерозија рожњаче, реверзибилна и понекад повезана са аберантним растом трепавица | |
| Кератитис (0.12%) | ||
| Васкуларни поремећаји | Често | Хеморагија, као што су епистакса и хематурија |
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | Често | Интерстицијална болест плућа (1,3%), често тешка (СТС степен 3-4).Забележени су и случајеви са смртним исходом |
| Гастроинтестинални поремећаји | Веома често | Дијареја, углавном блага или умерена (СТС степен 1 или 2) |
| Повраћање, углавном благо или умерено (СТС степен 1 или 2) | ||
| Мучнина, углавном блага (CTC степен 1) | ||
| Стоматитис, предоминантно благе природе (CTC степен 1) | ||
| Често | Дехидратација, као последица дијареје, мучнине, повраћања или анорексије | |
| Сува уста*, предоминантно благе природе (CTC степен 1) | ||
| Повремено | Панкреатитис | |
| Гастроинтестинална перфорација | ||
| Хепатобилијарни поремећаји | Веома често | Повећање концентрације аланин аминотрансферазе, углавном благо до умерено |
| Често | Повећање концентрације аспартатаминотрансферазе, углавном благо до умерено | |
| Повећање концентрације укупног билирубина, углавном благо доумерено | ||
| Повремено | Хепатитис** | |
| Поремећаји коже и поткожног ткива | Веома често | Реакције на кожи, углавном благе или умерене (СТС степен 1 или 2) пустуларни осип на еритематозној површини, понекад са сврабом и сувом кожом, укључујући фисуре коже |
| Често | Промене на ноктима | |
| Алопеција | ||
| Алергијске реакције (1,1%), укључујући ангиоедем и уртикарију |
| Повремено | Синдром палмарно-плантарне еритродизестезије | |
| Ретко | Булозна стања укључујући токсичну епидермалну некролизу, Stevens Johnson -ов синдром и мултиформни еритем | |
| Кожни васкулитис | ||
| Поремећаји бубрега и уринарног система | Често | Асимптоматско повишење лабораторијских концентрација креатинина у крви |
| Протеинурија | ||
| Цистисис | ||
| Ретко | Хеморагијски циститис | |
| Општи поремећаји и реакције на месту примене | Веома често | Астенија, углавном блага (CTC степен 1) |
| Често | Пирексија |
Учесталост нежељених реакција које се односе на одступања лабораторијских вредности заснива се на пацијентима који су имали промене релевантних лабораторијских параметара за 2 или више СТС степена у односу на почетне вредности.
*Ово нежељено дејство може бити удружено са другим стањима у којима је присутна сувоћа коже (углавном кожним реакцијама) запаженим током примене гефитиниба.
** Ово укључује изоловане случајеве инсуфицијенције јетре, који су у неким случајевима имали леталан исход.
Интерстицијална болест плућа (ILD)
У оквиру клиничке студије INTEREST учесталост нежељених дејстава типа ILD била је 1,4% (10) пацијената у групи која је узимала гефитиниб насупрот 1,1% (8) пацијената у групи која је узимала доцетаксел. Један случај типа ILD је био леталан, а радило се о пацијенту који је узимао гефитиниб.
У оквиру ISEL студије, учесталост нежељених дејстава типа ILD у укупној популацији је била приближно 1% у обе лечене групе. Већина пријављених нежељених дејстава типа ILD јављала се код пацијената азијског етничког порекла, при чему је учесталост ILD међу пацијентима азијског порекла који су били на терапији гефитинибом износила око 3%, а код оних који су примали плацебо око 4 %. Један случај типа ILD је био леталан, а радило се о пацијенту који је примао плацебо.
У једном постмаркетиншком испитивању у Јапану (3350 пацијената) забележена је стопа нежељених дејстава типа ILD од 5,8% код пацијената који су примали гефитиниб. Проценат догађаја типа ILD са фаталним исходом је био 38,6%.
У отвореној клиничкој студији фазе III (IPASS) спроведеној код 1217 пацијената ради поређења гефитиниба са хемиотерапијском комбинацијом карбоплатин/паклитаксел као прве линије
терапије код одабраних пацијената са узнапредовалим NSCLC у Азији, инциденца нежељених дејстава типа ILD износила је 2,6% у групи лечених гефитинибом, у поређењу са 1,4% у групи која је примала карбоплатин/паклитаксел.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Нема специфичне терапије у случају предозирања гефитинибом. Међутим, у клиничким испитивањима фазе I, ограничен број пацијената лечен је дневним дозама до 1000 mg. Забележена је повећана учесталост и тежина неких нежељених реакција, углавном дијареје и осипа на кожи. Нежељене реакције повезане са предозирањем треба лечити симптоматски. Посебно је важно да се у случајевима тешке дијареје реагује како је клинички индиковано. У једној студији ограничен број пацијената је лечен једном недељно дозама од 1500 mg до 3500 mg. У овој студији изложеност гефитинибу се није повећавала са повећањем дозе, а нежељени догађаји су били углавном благе до умерене тежине и у складу са познатим безбедоносним профилом гефитиниба.
Farmakološki podaci - Phrompo 250mg
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ шифра: L01EB01
Механизам дејства и фармакодинамска дејства
Утврђено је да су епидермални фактор раста (EGF) и његов рецептор (EGFR [HER1; ErbB1]) кључни фактори у процесу раста и пролиферације нормалних ћелија и канцерских ћелија. Мутација која активира EGFR у канцерским ћелијама је значајан фактор раста туморске ћелије, блокаде апоптозе, пораста стварања ангиогених фактора и омогућавања процеса метастазирања.
Гефитиниб је селективни мали молекулски инхибитор тирозин-киназног рецептора за епидермални фактор раста и ефективна је терапија за пацијенте који имају туморе са активираним мутацијама на тирозин-киназном домену EGFR -а, без обзира која је линија терапије. Није показана клинички значајна активност код пацијената са туморима за које је познато да немају мутацију на EGFR.
Најчешћа мутација која активира EGFR (Exon 19 делеција; L858R) даје робустне резултате који подржавају осетљивост на гефитиниб; на пример преживљавање без HR (95% CI) oд 0,489 (0,336, 0,710) за гефитиниб у односу на двоструку хемиотерапију [WJTOG3405]. Подаци у вези одговора на гефитиниб су више расејани код пацијената чији тумори садрже ређе мутације; доступни
подаци указују да су G719X, L861Q и S7681 сензибилизирајуће мутације, док само мутација Т790М или само инсерције у егзону 20 представљају механизме резистенције.
Резистенција
Већина NSCLC-а са сензибилизирајућим мутацијама EGFR киназе на крају развије резистенцију на терапију гефитинибом, при чему медијана времена до прогресије болести износи годину дана. У око 60% случајева резистенција је повезана са секундарном Т790М мутацијом за коју би се Т790М циљани инхибитори тирозинкиназе EGFR -а могли размотрити као опција следеће линије терапије. Други потенцијални механизми резистенције који су пријављивани након терапије блокаторима сигнала EGFR укључују: заобилазну сигнализацију као што је амплификација HER2 и МЕТ гена и PIK3CA мутација. Такође, у 5-10% случајева забележена је фенотипска промена у микроцелуларни карцином плућа.
Циркулишућа туморска ДНК (ctDNK)
У испитивању IFUM, статус мутације се одређивао на узорцима тумора и узорцима ctDNK добијеним из плазме, коришћењем комплета реагенаса за тестове Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И узорак ctDNK и узорак тумора било је могуће оценити код 652 пацијента од 1060 који су обухваћени скринингом. Стопа објективног одговора (ORR) код пацијената који су били позитивни и на мутације тумора и ctDNK био је 77% (95% CI: 66% до 86%), а код оних који су били позитивни само на мутације тумора 60% (95% CI: 44% до 74%).
Табела 2 Сажетак почетног статуса мутације у узорцима тумора и ctDNK код свих испитиваних пацијената и код којих су се могла проценити оба узорка
| Мера | Дефиниција | IFUM одговор% (CI) | IFUM N |
| Осетљивост | Проценат М+ тумора код којих јеctDNК био M+ | 65,7 (55,8, 74,7) | 105 |
| Специфичност | Проценат М- тумора код којих јеctDNК био M- | 99,8 (99,0, 100,0) | 547 |
Ови подаци су у складу са унапред планираном експлораторном анализом подгрупе јапанских пацијената из клиничког испитивања IPASS (Goto 2012). У том испитивању се за анализу мутације EGFR -а користила ctDNК из серума, а не из плазме, а спроведена је уз помоћ комплета реагенаса за тестове EGFR мутација Test Kit (DxS) (N= 86). У том испитивању осетљивост је износила 43,1%, а специфичност 100%.
Клиничка ефикасност и безбедност
Прва линија терапије
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III прве линије лечења (IPASS) спроведено у Азији1
код пацијената са узнапредовалим NSCLC (стадијум IIIB или IV) са хистолошком сликом аденокарцинома, а који су били бивши лаки пушачи (престали су са пушењем пре 15 или више година, а пушили су < 10 кутија годишње) или никада нису пушили (видети Табелу 3).
1Кина, Хонг Конг, Индонезија, Јапан, Малезија, Филипини, Сингапур, Тајван и Тајланд.
Табела 3 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
Популација N Стопе објективног
одговора и 95% CI за разлику између лечења а
Примарни параметар праћења исхода Преживљавање без прогресије болести (PFS)аb
Укупно преживљавањеаb
| Укупно | 1217 | 43,0% насупрот 32,2% | HR 0,74 | HR 0,90 | |
| [5,3%, 16,1%] | [0,65, 0,85]5,7 m насупрот 5,8 m p<0,0001 | [0,79, 1,02]18,8 m насупрот mp=0,1087 | 17,4 | ||
| Позитивни на | 261 | 71,2% насупрот 47,3% | HR 0.48 | HR 1,00 | |
| мутацију EGFR | [12,0%, 34,9%] | [0,36, 0,64]9,5 m насупрот 6,3 m p<0,0001 | [0,76, 1,33]21,6 m насупрот m | 21,9 | |
| Негативни на | 176 | 1,1% насупрот 23,5% | HR 2,85 | HR 1,18 | |
| мутацију EGFR | [-32,5%, -13,3%] | [2,05, 3,98]1,5 m насупрот 5,5 m p<0,0001 | [0,86, 1,63]11,2 m насупрот m | 12,7 | |
| Непозната | 780 | 43,3% насупрот 29,2% | HR 0,68 | HR 0,82 | |
| EGFRмутација | [7,3%, 20,6%] | [0,58 до 0,81]6,6 m насупрот 5,8 m p<0,0001 | [0,70 до 0,96]18.9 m насупрот m | 17.2 |
а приказане вредности су за гефитиниб у поређењу са карбоплатином/паклитакселом.
b „m” представља медијану у месецима. Бројеви у угластим заградама представљају 95%-тни интервал поузданости за однос ризика (HR)
N број рандомизираних пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Квалитет живота се разликовао с обзиром на статус мутација EGFR. Код пацијената који су позитивни на мутацију EGFR, код значајно већег броја пацијената лечених гефитинибом забележено је побољшање квалитета живота и симптома карцинома плућа у односу на пацијенте лечене карбоплатином/паклитакселом (видети Табелу 4).
Табела 4 Исходи квалитета живота за гефитиниб у поређењу са карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
Популација N Стопа побољшања квалитета живота према FACT-La
%
Укупно 1151 (48,0% насупрот 40,8%) р=0,0148
Стопа побољшања симптома према LCSa
%
(51,5% насупрот 48,5%) р=0,3037
Позитивни на мутацију EGFR Негативни на мутацију EGFR
259 (70,2% насупрот 44,5%) р<0,0001
169 (14,6% насупрот 36,3%) р=0,0021
(75,6% насупрот 53,9%) р=0,0003
(20,2% насупрот 47,5%) р=0,0002
Индексирани исходи испитивања подржали су FACT-L и LCS резултате
а приказане вредности за гефитиниб у поређењу са карбоплатином/паклитакселом N број пацијената погодних за анализу квалитета живота
FACT-Lфункционална процена терапије карцинома плућа LCS подскала за карцином плућа
У испитивању IPASS, гефитиниб се показао бољим што се тиче преживљавања без прогресије болести, стопе објективног одговора, квалитета живота и олакшања симптома, док није било
значајне разлике у укупном преживљавању у поређењу са лечењем карбоплатином/паклитакселом код претходно нелечених пацијената са локално узнапредовалим или метастатским микроцелуларним карциномом плућа, који имају тумор са активирајућом мутацијом тирозин- киназе EGFR.
Пацијенти који су претходно лечени
Рандомизирана клиничка студија фазе III INTEREST је спроведена код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC који су претходно лечени хемиотерапијом базираној на платини. У укупној популацији није уочена статистички значајна разлика између гефитиниба и доцетаксела (75 mg/m2) у укупном преживљавању, преживљавању без прогресије болести и стопи објективног одговора (видети Табелу 5).
Tабела 5 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом у INTEREST студији
Популација N Стопа објективног одговора и 95% CI за
разлику између терапија а
Преживљавање без прогресије болести
аb
Примарна мера исхода укупног преживљавања аb
| Укупно | 1466 | 9,1% насупрот 7,6%[-1,5%, 4,5%] | HR 1,04[0,93, 1,18]2,2 m насупрот 2,7 m p=0,4658 | HR 1,020[0,905, 1,150]c7,6 m насупрот 8,0 m p=0,7332 |
| Позитивни на | 44 | 42,1% насупрот 21,1% | HR 0,16 | HR 0,83 |
| мутацију | [-8,2%, 46,0%] | [0,05, 0,49] | [0,41, 1,67] | |
| EGFR | 7,0 m насупрот 4,1 m | 14,2 m насупрот 16,6 m | ||
| p=0,0012 | p=0,6043 | |||
| Негативни на | 253 | 6,6% насупрот 9,8% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| мутацију | [-10,5%, 4,4%] | [0,94, 1,64] | [0,78, 1,33] | |
| EGFR | 1,7 m насупрот 2,6 m | 6,4 m насупрот 6,0 m | ||
| p=0,1353 | p=0,9131 | |||
| Aзијатиc | 323 | 19,7% насупрот 8,7% | HR 0,83 | HR 1,04 |
| [3,1%, 19,2%] | [0,64, 1,08] | [0,80, 1,35] | ||
| 2,9 m насупрот 2,8 m | 10,4 m насупрот 12,2 m | |||
| p=0,1746 | p=0,7711 | |||
| Не-азијати | 1143 | 6,2% насупрот 7,3% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| [-4,3%, 2,0%] | [0,98, 1,28] | [0,89, 1,14] | ||
| 2,0 m према 2,7 m | 6,9 m насупрот 6,9 m | |||
| p=0,1041 | p=0,9259 |
-
приказане вредности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом.
-
“m” представља медијану у месецима. Бројеви у угластим заградама представљају 96%-тни интервал поузданости за HR укупног преживљавања у укупној популацији, односно 95%-тни интервал поузданости за HR
-
интервал поузданости је у целини испод границе неинфериорности која износи 1,154 N број рандомизованих пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Дијаграми 1 и 2 Резултати ефикасности у подгрупама пацијената који нису Азијати у INTEREST студији (N пацијената = број рандомизованих пацијената)
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III ISEL спроведено је код пацијената са узнапредовалим NSCLC који су претходно примили 1 или 2 хемиотерапијска режима и нису одреаговали на последњу хемиотерапију или је нису подносили. Гефитиниб заједно са палијативном терапијом се поредио са плацебом уз најбољу палијативну терапију. Гефитиниб није
продужио преживљавање у укупној популацији. Исходи преживљавања су се разликовали према пушачком статусу и етничкој припадности (видети Табелу 6).
Taбела 6 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са плацебом у ISEL студији
| Популација | N | Стопе објективног одговора и 95 % CI за разликуизмеђу терапија a | Време до престанка одговора на терапију ab | Примарни параметар праћења исхода укупногпреживљавања abc | ||
| Укупно | 1692 | 8,0% насупрот 1,3% | HR 0,82 | HR 0,89 | ||
| [4,7%, 8,8%] | [0,73, 0,92] | [0,77, 1,02] | ||||
| 3,0 m насупрот 2,6 m | 5,6 m насупрот 5,1 m | |||||
| p=0,0006 | p=0,0871 | |||||
| Позитивни | на | 26 | 37,5% насупрот 0% | HR 0,79 | HR NC | |
| мутацију EGFR | [-15,1%, 61,4%] | [0,20, 3,12] | ||||
| 10,8 m насупрот 3,8 | NR насупрот 4,3 m | |||||
| m | ||||||
| p=0,7382 | ||||||
| Негативни | на | 189 | 2,6% насупрот 0% | HR 1,10 | HR 1,16 | |
| мутацију EGFR | [-5,6%, 7,3%] | [0,78, 1,56] | [0,79, 1,72] | |||
| 2,0 m насупрот 2,6 m | 3,7 m насупрот 5,9 m | |||||
| p=0,5771 | p=0,4449 | |||||
| Никада | нису | 375 | 18,1% насупрот 0% | HR 0,55 | HR 0,67 | |
| пушили | [12,3%, 24,0%] | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] | |||
| 5,6 m насупрот 2,8 m | 8,9 m насупрот 6,1 m | |||||
| p<0,0001 | p=0,0124 | |||||
| Некада су | били | 1317 | 5,3% насупрот 1,6% | HR 0,89 | HR 0,92 | |
| пушачи | [1,4%, 5,7%] | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] | |||
| 2,7 m насупрот 2,6 m | 5,0 m насупрот 4,9 m | |||||
| p=0,0707 | p=0,2420 | |||||
| Азијати d | 342 | 12,4% | насупрот | HR 0,69 | HR 0,66 | |
| 2,1% | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] | ||||
| [4,0%, 15,8%] | 4,4 m насупрот 2,2 m | 9,5 m насупрот 5,5 m | ||||
| p=0,0084 | p=0,0100 | |||||
| Не-азијати | 1350 | 6,8% насупрот 1,0% | HR 0,86 | HR 0,92 | ||
| [3,5%, 7,9%] | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] | ||||
| 2,9 m насупрот 2,7 m | 5,2 m насупрот 5,1 m | |||||
| p=0,0197 | p=0,2942 | |||||
a приказане вредности су за гефитиниб у поређењу са плацебом
b “m” представља медијану у месецима. Бројеви у угластим заградама представљају 95%-тни интервал поузданости за HR
c свеукупни стратификовани log-rank тест; другачије речено cox модел пропорционалних ризика
d азијатско порекло не обухвата пацијенте индијског порекла и односи се на расно порекло групе пацијената, а необавезно на њихово место рођења
N број рандомизованих пацијената
NC није израчунато за однос ризика за укупно преживљавање јер је премали број догађаја NR није достигнуто
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Студија IFUM је мултицентрична студија спроведена са једном групом пацијената беле расе (n=106) са немикроцелуларним карциномом плућа и активирајућом, сензибилизирајућом EGFR мутацијом, како би се потврдило да је активност гефитиниба иста код пацијената беле и жуте расе.
Према оцени истраживача стопа објективног одговора (ОRR) је била 70%, а медијана времена до прогресије болести (енгл. progression-free survival, PFS) је износила 9,7 месеци. Ови подаци одговарају резултатима добијеним у IPASS студији.
Статус EGFR мутације и клиничке карактеристике
У мултиваријантној анализи 786 пацијената беле расе у оквиру студија са гефитинибом*, показано је да су клиничке карактеристике да особа никада није пушила, да има хистологију аденокарцинома и да је женског пола, независни предсказатељи позитивног статуса ЕGFR мутације (видети Табелу 7). Пацијенти азијског порекла такође имају повећану учесталост тумора позитивних на мутацију ЕGFR.
Табела 7 Сажетак мултиваријантне логистичке регресионе анализе у којој се идентификују фактори који су независно предвидели присуство мутација на ЕGFR код 786 пацијената беле расе*
| Фактори који су предвидели присуство мутација на EGFR | p-вредност | Вероватноћа мутације на ЕGFR | Позитивна предиктивна вредност (9.5% укупне популације је позитивно на мутацију EGFR (M+)) |
| Пушачки статус | <0,0001 | 6,5 пута већа код особа које никада нису пушилe у односу на особе које сунекада пушилe | 28/70 (40%) особа које никад нису пушиле су M+47/716 (7%) особа које су некада пушиле су M+ |
| Хистологија | <0.0001 | 4.4 пута већа код аденокарцинома уодносу на неаденокарциноме | 63/396 (16%) пацијената са хистологијом аденокарцинома су M+12/390 (3%) пацијената без хистологије аденокарцинома су M+ |
| Пол | 0.0397 | 1.7 пута већа код женанего код мушкараца | 40/235 (17%) жена су M+35/551 (6%) мушкараца су М+ |
*на основу података из студија: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
Ресорпција
Након оралне примене, ресорпција гефитиниба је умерено спора па се максималне концентрације гефитиниба у плазми обично постижу 3 до 7 сати након примене. Средња апсолутна биолошка расположивост износи 59% код онколошких пацијената. Храна не мења значајно изложеност гефитинибу. У једној студији код здравих добровољаца код којих је вредност желудачног pH био одржаван изнад pH 5, изложеност гефитинибу смањена је за 47%, вероватно услед слабије растворљивости гефитиниба у желуцу (видети одељке 4.4 и 4.5).
Дистрибуција
Средњи волумен дистрибуције гефитиниба у стању равнотеже износи 1400 L што указује на обимну дистрибуцију у ткивима. Везивање за протеине плазме износи приближно 90%. Гефитиниб се везује за албумин у серуму и за алфа 1-кисели гликопротеин.
In vitro подаци указују да је гефитиниб супстрат мембранског транспортног протеина Pgp.
Биотрансформација
In vitro подаци указују да су CYP3A4 и CYP2D6 главни изоензими цитохрома P450 укључени у оксидативни метаболизам гефитиниба.
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничени потенцијал да инхибира CYP2D6. Гефитиниб не показује ефекте индукције ензима у студијама на животињама, нити значајну инхибицију (in vitro) било ког другог ензима цитохрома P450.
Гефитиниб се обимно метаболише код људи. Идентификовано је 5 метаболита у излучевинама и 8 метаболита у плазми. Главни идентификовани метаболит је О-десметил гефитиниб, који је 14 пута слабији од гефитиниба када се ради о инхибицији ћелијског раста стимулисаног EGFR-ом и нема инхибиторног деловања на раст туморских ћелија код мишева. Стога се сматра да није вероватно да он доприноси клиничкој активности гефитиниба.
In vitro је показано да се стварање О-десметил гефитиниба одвија преко CYP2D6. Улога CYP2D6 у метаболичком клиренсу гефитиниба испитивана је у клиничкој студији код здравих добровољаца код којих је генотипски утврђен CYP2D6 статус. Код спорих метаболизера није било стварања мерљивих нивоа О-десметил гефитиниба. Распон изложености гефитинибу који је постигнут и код брзих и код спорих метаболизера био је широк и са преклапањима, али је средња изложеност гефитинибу била двоструко већа у групи спорих метаболизера. Веће просечне изложености које су се могле постићи код појединаца са неактивним CYP2D6 могу бити клинички значајне, јер су нежељена дејства повезана са дозом и изложеношћу.
Елиминација
Гефитиниб се углавном излучује у облику метаболита путем столице, а елиминација гефитиниба и његових метаболита путем бубрега износи мање од 4% примењене дозе.
Укупни клиренс гефитиниба из плазме износи приближно 500 mL/min, а средње полувреме елиминације је 41 сат код пацијената са канцером. Примена гефитиниба једном дневно резултира aкумулацијом од 2 до 8 пута, а изложеност у стању равнотеже се постиже после 7 до 10 доза. У стању равнотеже, концентрације у плазми се обично одржавају у оквиру 2 до 3 пута већег опсега током 24-сатног дозног интервала.
Посебне популације
У популационим фармакокинетичким анализама података код оболелих од канцера, није утврђена повезаност између предвиђене најниже концентрације у стању равнотеже и пацијентове старости, телесне масе, пола, етничког порекла или клиренса креатинина (преко 20 mL/min).
Оштећење функције јетре
У једној отвореној студији фазе I у којој се испитивала примена појединачне дозе гефитиниба од 250 mg код пацијената са благим, умереним или тешким оштећењем функције јетре услед цирозе (према Child-Pugh класификацији), забележена је повећана изложеност у свим групама, у поређењу са здравим испитаницима у контролној групи. Код пацијената са умереним и тешким оштећењем функције јетре забележено је повећање изложености гефитинибу за просечно 3,1 пута. Ниједан од ових пацијената није имао канцер, сви су имали цирозу, а неки хепатитис. Ово повећање изложености може да буде клинички значајно, јер су нежељени догађаји повезани са дозом и изложеношћу гефитинибу.
Гефитиниб је процењиван и у једном клиничком испитивању спроведеном код 41 пацијената са солидним туморима и нормалном функцијом јетре, или умереним или тешким оштећењем функције јетре због метастаза на јетри (класификација према основним класама заједничких критеријума токсичности (Common Toxicity Criteria) за АSТ, алкалну фосфатазу и билирубин).
Показано је да након примене дневне дозе од 250 mg гефитиниба, време до постизања стања равнотеже, укупни клиренс из плазме (CmaxSS) и изложеност у стању равнотеже (ПИК24SS) су били слични за групе са нормалном и умерено оштећеном функцијом јетре. Подаци о 4 пацијента са
тешким оштећењем функције јетре због метастаза у јетри указују да је код ових пацијената изложеност у стању равнотеже слична као код пацијената са нормалном функцијом јетре.
Farmaceutski podaci - Phrompo 250mg
Језгро таблете Натријум-лаурилсулфат Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Повидон
Кроскармелоза-натријум Магнезијум-стеарат
Филм облога Opadry:
Поливинилалкохол Макрогол 4000 Талк
Гвожђе (III)-оксид, црвени (E172) Гвожђе (III)-оксид, жути (E172) Гвожђе (III)-оксид, црни (E172)
Унутрашње паковање je OPA/Al/PVC-Al блистер дељив на појединачне дозе.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера дељива на појединачне дозе са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета; 3 х (10 х 1)) и Упутство за лек.