NovoEight® 1000i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
Nema podataka.
prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
NOVO NORDISK A/S
NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD

Pakovanja

prašak i rastvarač za rastvor za injekciju; 1000i.j.; bočica sa praškom i napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, 1x4mL
B
51.738,60 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
500 i.j.
0069003
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lečenje i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Lek NovoEight se može koristiti u svim uzrastima.

Doziranje i način primene

Lečenje treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije.

Praćenje terapije

Tokom lečenja, preporučuje se odgovarajuće određivanje nivoa faktora VIII, kako bi se mogla odrediti doza koju treba primeniti i učestalost ponavljanja injekcija. Pojedinačni pacijenti mogu različito da odgovore na faktor VIII, pokazujući razlike u poluvremenima eliminacije i oporavcima (eng. recovery). Može biti potrebno prilagođavanje doze zasnovane na telesnoj masi kod pacijenata sa premalom ili prekomernom telesnom masom. U farmakokinetičkoj studiji sa pojedinačnom dozom kod odraslih pacijenata, maksimalna izloženost (Cmax) i ukupna izloženost (PIK) su se povećale sa povećanjem indeksa telesne mase (eng. body mass index, BMI), što ukazuje na to da može biti potrebno prilagođavanje doze. Može biti potrebno povećanje doze za pacijente premale telesne mase (BMI <18,5 kg/m2), dok može biti potrebno smanjenje doze za pacijente prekomerne telesne mase (BMI ≥30 kg/m2), ali ne postoji dovoljno podataka da bi se preporučilo specifično prilagođavanje doze, videti odeljak 5.2.

Naročito u slučaju većih hirurških intervencija, neizostavno je potrebno precizno praćenje supstitucione terapije posredstvom analize koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Kada se za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi pacijenata koristi in vitro jednostepeni test koagulacije zasnovan na tromboplastinskom vremenu (eng. activated partial thromboplastin time, aPTT), na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno uticati i tip aPTT reagensa i referentni standard koji su korišćeni u testu. Takođe, mogu da postoje značajna odstupanja između rezultata testova koji su dobijeni jednostepenim testom koagulacije zasnovanog na aPTT-u i rezultata dobijenih hromogenim testom prema Evropskoj farmakopeji. Ovo je naročito važno prilikom promene laboratorije i/ili reagenasa koji se koriste u testu.

Doziranje

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od ozbiljnosti nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja, kao i od kliničkog stanja pacijenta.

Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su u skladu sa važećim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za lekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u procentima (u odnosu na normalan nivo u humanoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom mL normalne humane plazme.

Terapija po potrebi

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom saznanju da 1 internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dL. Potrebna doza se određuje prema sledećoj formuli:

Potreban broj jedinica = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dL).

Količina koju treba primeniti i učestalost primene uvek treba da budu usklađeni sa kliničkom efikasnošću u svakom individualnom slučaju.

U slučaju hemoragijskih događaja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme biti niža od navedenog nivoa aktivnosti u plazmi (izraženog u % normalnog nivoa ili u i.j./dL) u odgovarajućem periodu. Sledeća tabela se može koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i kod hirurških intervencija:

Tabela 1 Vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i kod hirurških intervencija

Stepen hemoragije/Vrsta hirurše intervencije Potreban nivo faktora VIII (%) (i.j./dL) Učestalost doziranja (sati)/ Trajanje terapije (dani)

Hemoragija

Rana hemartroza, krvarenje u mišićima ili krvarenje u usnoj duplji

Obimnija hemartroza, krvarenje u mišićima ili hematom

Životno ugrožavajuće hemoragije



20-40


30-60


60-100

Ponavljati svakih 12 do 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne zaustavi epizoda krvarenja na koju upućuje bol, ili dok ne dođe do zaceljenja.

Ponavljati infuziju svakih 12-24 sata tokom 3-4 dana ili duže, do prestanka bola i akutne onesposobljenosti.

Ponavljati infuziju svakih 8-24 sata do otklanjanja opasnosti.

Hirurške intervencije

Manje hirurške intervencije, uključujući vađenje zuba

30-60 Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok ne dođe do zaceljenja.
Veće hirurške intervencije 80-100
(pre i nakon intervencije)
Ponavljati infuziju svakih 8-24 sata do odgovarajućeg zaceljenja rane, a zatim nastaviti lečenje tokom još najmanje 7 dana kako bi se aktivnost faktora VIII održala između 30% i 60% (i.j./dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškim oblikom hemofilije A. Uobičajene preporučene doze iznose 20-40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase svaki drugi dan ili 20-50 i.j. faktora VIII po kg telesne mase 3 puta nedeljno. Kod odraslih i adolescenata (>12 godina), može da se primeni režim manje učestalosti (40-60 i.j./kg svaki treći dan ili dva puta nedeljno). U nekim slučajevima, posebno kod mlađih pacijenata, mogu biti potrebni kraći intervali između doziranja ili primena većih doza.

Hirurška intervencija

Iskustvo sa hirurškim intervencijama kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno.

Stariji pacijenti

Nema iskustva sa pacijentima > 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata mlađih od 12 godina, preporučuju se doze od 25-50 i.j. faktora VIII po kg telesne mase svakog drugog dana ili 25-60 i.j. faktora VIII po kg telesne mase 3 puta nedeljno. Za pedijatrijske pacijente uzrasta iznad 12 godina preporučene doze su iste kao za odrasle pacijente.

Način primene

Intravenska upotreba.

Preporučena brzina infuzije leka NovoEight je 1-2 mL/min. Brzinu infuzije treba odrediti na osnovu nivoa podnošljivosti pacijenta.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

Posebna upozorenja

Praćenje

Kako bi se olakšalo praćenje bioloških lekova, treba jasno evidentirati ime i serijski broj primenjenog leka.

Preosetljivost

Prilikom primene leka NovoEight moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lek sadrži proteine hrčka u tragovima, koji kod nekih pacijenata mogu izazvati alergijske reakcije. Ako se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima se mora savetovati da odmah prestanu sa primenom leka i da se obrate svom lekaru. Pacijent mora biti upoznat sa ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, šištanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka potrebno je sprovesti standardno lečenje za šok. Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u lečenju osoba sa

hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina određuje se u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme korišćenjem modifikovanog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je sa ozbiljnošću oboljenja, kao i izloženošću faktoru VIII, a rizik je najveći unutar prvih 50 dana izloženosti mada je rizik prisutan tokom života iako je pojava rizika tada ređa.

Klinički značaj razvoja inhibitora će zavisiti od titra inhibitora, pri čemu je u slučaju niskog titra rizik od nedovoljnog kliničkog odgovora manji nego u slučaju visokog titra inhibitora.

Generalno, sve pacijente lečene lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo pratiti odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima na razvoj inhibitora. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje ne može da se kontroliše primenom odgovarajuće doze, potrebno je izvršiti testiranje radi utvrđivanja prisustva inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa visokim nivoima inhibitora, lečenje faktorom VIII može biti neefikasno pa treba razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje ovih pacijenata treba da bude pod nadzorom lekara koji imaju iskustva sa lečenjem hemofilije uz inhibitore faktora VIII.

Kardiovaskularni događaj

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom VIII može da uveća kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom

Ako je potrebna primena medicinskog sredstva za centralni venski pristup, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim pristupom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu kateterizacije.

Posebno se preporučuje da se prilikom svakog davanja leka NovoEight pacijentu vodi evidencija o imenu i broju serije leka kako bi se održala veza između pacijenta i serije leka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na decu.

Napomena o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži 30,5 mg natrijuma po rekonstituisanoj bočici, što je ekvivalentno 1,5% maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma kod odraslih osoba po preporuci SZO.

Interakcije

Nisu prijavljene interakcije lekova koagulacije humanog faktora VIII (rDNK) sa drugim lekovima.

Trudnoća i dojenje

Nisu sprovedene reproduktivne studije kod životinja sa lekom NovoEight. S obzirom na to da se hemofilija A retko javlja kod žena, iskustva sa primenom faktora VIII tokom trudnoće i dojenja nisu dostupna. Iz tog razloga, faktor VIII se sme primenjivati tokom trudnoće i laktacije samo ako je to jasno indikovano.

Upravljanje vozilom

Lek NovoEight ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mestu infuzije, osećaj hladnoće, crvenilo lica, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, utrnulost, povraćanje, šištanje pri disanju) primećene su retko, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok).

Veoma retko je primećen razvoj antitela na proteine hrčka i sa tim povezane reakcije preosetljivosti.

Kod pacijenata sa hemofilijom A mogu se razviti neutrališuća antitela (inhibitori) na faktor VIII, uključujući i na lek NovoEight. Ako se takvi inhibitori razviju, ovo stanje se manifestuje kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima je preporučeno da se kontaktira specijalizovani centar za lečenje hemofilije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela prikazana u daljem tekstu je usklađena sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučenim terminima).

Učestalost ispoljavanja definisana je u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2 Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija na lek u kliničkim ispitivanjima

Sistem organa Učestalosta kod prethodno lečenih Učestalosta kod pacijenata koji nisu Neželjena reakcija
pacijenata, odnosno koji su prethodno primenjivali lek (eng. Previously Treated Patients - PTPs) prethodno primali terapiju (eng. Previously Untreated Patients - PUPs)
Poremećaji krvi limfnog sistema i Povremeno b Veoma često b Inhibicija faktora VIII
Psihijatrijski poremećaji Povremeno Nesanica
Poremećaji nervnog sistema Povremeno Glavobolja, vrtoglavica, osećaj peckanja
Kardiološki poremećaji Povremeno Sinusna tahikardija, akutni infarkt miokarda
Vaskularni poremećaji Povremeno Hipertenzija, limfedem, hiperemija
Često Rumenilo, površni tromboflebitis
Poremećaji kože potkožnog tkiva i Često Osip, eritematozni osip
Povremeno Osip, lihenoidna keratoza, osećaj peckanja po koži
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno Ukočenost mišića i kostiju, artropatija, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima
Često Hemartroza, mišićno krvarenje
Respiratorni, torakalni medijastinalni poremećaji i Često Kašalj
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Često Reakcije na mestu ubrizgavanjac
Često Pireksija, eritema na mestu kateterizacije
Povremeno Umor, osećaj vrućine, periferni edem, pireksija
Ispitivanja Često Povećane vrednosti enzima jetred
Često Pozitivna anti faktor VIII antitela
Povremeno Ubrzan srčani ritam
Gastrointesinalni poremećaji Često Povraćanje
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Često Primenjena pogrešna doza
Često Reakcija na infuziju
Povremeno Kontuzija
Problemi sa lekom Često Tromboza u uređaju

a Izračunato na osnovu ukupnog broja jedinstvenih pacijenata u svim kliničkim studijama (301), od kojih su 242 bili pacijenti koji su prethodno lečeni (eng. Previously Treated Patients - PTPs) i 60 pacijenti koji nisu prethodno primali terapiju (eng. Previously Untreated Patients - PUPs) .

b Učestalost je zasnovana na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koji uključuju pacijente sa teškim oblikom hemofilije A.

c Reakcije na mestu injekcije uključuju eritem, ekstravazaciju i pruritus na mestu ubrizgavanja.

d Povećane vrednosti enzima jetre uključuju alanin aminotransferazu, aspartat aminotransferazu, gama- glutamiltransferazu i bilirubin.

Opis određenih neželjenih reakcija

Tokom svih kliničkih ispitivanja leka NovoEight kod prethodno lečenih pacijenata, prijavljeno je ukupno 35 neželjenih reakcija kod 23 od 242 pacijenata izloženih leku NovoEight. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su reakcije na mestu ubrizgavanja, pogrešna primenjena doza i poviećane vrednosti enzima jetre. Od 35 neželjenih reakcija, 2 su prijavljene kod 1 od 31 pacijenta mlađeg od 6 godina, nijedna neželjena reakcija nije prijavljena kod pacijenata uzrasta od 6 do ≤12 godina, jedan događaj kod 1 od 24 pacijenta (12 do < 18 godina) i 32 neželjenih reakcija prijavljeno je kod 21 od 155 odraslih pacijenata (≥18 godina).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima, u kojima su učestvovala 63 prethodno lečena pedijatrijska pacijenta uzrasta od 0 do 12 godina i 24 adolescenta uzrasta od 12 do 18 godina sa teškim oblikom hemofilije A, nije primećena razlika u bezbednosnom profilu leka NovoEight između pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

U studijama kod pacijenata koji nisu prethodno primali terapiju, uzrasta od 0 do 6 godina, ukupno je prijavljeno 46 neželjenih reakcija kod 33 od 60 pacijenata koji su primali lek NovoEight. Najčešće prijavljena neželjena reakcija je bila inhibicija Faktor VIII, pogledati odeljak 4.4. Visok rizik genetske mutacije je primećen kod 92,3% od ukupog broja pacijenata i kod 93,8% visok titar potvrđenih inhibitora. Nijedan drugi faktor nije bio u značajnoj meri povezan sa razvojem inhibitora.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja rekombinantnim faktorom koagulacije VIII.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici; faktor koagulacije krvi ATC šifra: B02BD02 Mehanizam delovanja

Lek NovoEight sadrži turoktokog alfa, humani faktor koagulacije VIII (rDNK), sa skraćenim B-domenom.

Ovaj glikoprotein ima istu strukturu kao i aktivirani humani faktor VIII, i post-translacione promene slične onima kod molekula dobijenog iz plazme. Utvrđeno je da je mesto sulfatacije tirozina prisutno na Tyr1680 (prirodna puna dužina), koje je važno za vezivanje za von Willebrand-ov faktor, potpuno sulfatirano u molekulu turoktokoga alfa. Nakon primene infuzije kod pacijenta sa hemofilijom, faktor VIII se vezuje za endogeni von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta. Kompleks faktor VIII/von Willebrand-ov faktor sastoji se od dva molekula (faktora VIII i von Willebrand-ovog faktora) različitih fizioloških funkcija. Aktivirani faktor VIII deluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX i na taj način ubrzava prevođenje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X prevodi protrombin u trombin. Trombin zatim vrši prevođenje

fibrinogena u fibrin i tako je omogućeno stvaranje krvnog ugruška. Hemofilija A je polno povezan nasledni poremećaj koagulacije krvi usled smanjenih nivoa faktora VIII:C, i uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutrašnje organe koje može nastati spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške traume. Primenom supstitucione terapije povećava se nivo faktora VIII u plazmi, čime se omogućava privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti krvarenju.

Potrebno je spomenuti da godišnja stopa krvarenja (eng. Annualised bleeding rate, ABR) nije komparatabilna između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Klinička efikasnost

Sprovedena su četiri multicentrična, otvorena, nekontrolisana ispitivanja u cilju evaluacije bezbednosti i efikasnosti leka NovoEight u prevenciji i lečenju krvarenja i tokom operacije pacijenata sa teškim oblikom hemofilije A (aktivnost FVIII ≤ 1%). Od toga su tri ispitivanja sprovedena kod prethodno lečenih pacijenata, a četvrto kod prethodno nelečenih pacijenata. U ispitivanja je bilo uključeno 298 pacijenata koji su bili izloženi leku; 175 adolescenata ili odraslih pacijenata bez inhibitora starosti od 12 i više godina (≥ 150 dana izloženosti), 63 prethodno lečena pedijatrijska pacijenta bez inhibitora mlađa od 12 godina (≥ 50 dana izloženosti) i 60 prethodno nelečena pacijenta uzrasta mlađeg od 6 godina.

188 od 238 prethodno lečena pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku ispitivanja bezbednosti. Pokazalo se da je lečenje lekom NovoEight bezbedno i da se primenom ovog leka postiže željeni hemostatski i preventivni efekat. Od 3293 prijavljenih krvarenja primećenih kod 298 pacijenata, 2902 (88,1%) slučaja krvarenja rešena su primenom 1-2 infuzije leka NovoEight.

Tabela 3 Potrošnja NovoEight i stope hemostatske uspešnosti kod prethodno nelečenih (eng. previously untreated patients, PUP) i prethodno lečenih pacijenata (eng. previously treated patients, PTP)
Mlađa deca (0 - < 6 godina) PUP Mlađa deca (0 - < 6 godina) PTP Starija deca (6 - < 12 godina) PTP Adolescenti (12 - < 18 godina) PTP Odrasli (≥ 18 godina) PTP Ukupno
Broj pacijenata 60 31 32 24 151 298
Doza primenjena za prevenciju po pacijentu (i.j./kg TM) Srednja vrednost (SD) Min ; Maks 45,2 (14,4) 4,5 ; 363,8 41,5 (8,1) 3,4 ; 196,3 38,4 (9,4) 3,2 ; 62,5 28,5 (9,3) 17,4 ; 73,9 28,5 (8,3) 12,0 ; 97,4 32,8 (10,9) 3,2 ; 363,8
Doza primenjena za 43,6 (15,2) 44,0 (12,6) 40,4 (10,5) 29,3 (10,3) 35,0 (12,3) 37,5 (13,4)
lečenje krvarenja (i.j./kg
TM)
Srednja vrednost (SD)
Min ; Maks 11,9 ; 21,4 ; 193,8 24,0 ; 71,4 12,4 ; 76,8 6,4 ; 104,0 6,4 ; 193,8
118,9
Stopa uspešnostia % 87,0% 92,2% 88,4% 85,1% 89,6% 88,9%

TM: telesna masa; SD: standardna devijacija

a Uspešnost je definisana ili kao „odlično“ ili kao „dobro“.

Ukupno je izvedeno 30 hirurških intervencija na 25 pacijenata, među kojima je bilo 26 većih i 4 manje intervencije.

Hemostaza je bila uspešna u svim hirurškim intervencijama i nije prijavljeno ni jedno neuspešno lečenje.

Podaci o indukciji imunske tolerancije (eng. Immune Tolerance Induction, ITI) su prikupljeni kod pacijenata sa hemofilijom A koji su razvili inhibitore faktora VIII. Tokom kliničkog ispitivanja kod prethodno nelečenih pacijenata, 21 pacijent je bio lečen sa indukcijom immunske tolerancije i 18 (86%) pacijenata je završilo indukciju imunske tolerancije sa negativnim rezultatom testa na inhibitore.

Farmakokinetika

Sva farmakokinetička ispitivanja sa lekom NovoEight sprovedena su nakon i.v. primene 50 i.j./kg leka NovoEight kod prethodno lečenih pacijenata sa teškim oblikom hemofilije A (FVIII ≤ 1%). Za analizu uzoraka plazme primenjivani su i jednostepeni test koagulacije i hromogeni test.

Učinak testa za NovoEight u testovima FVIII:C je procenjena i upoređena sa lekom koji sadrži rekombinantni FVIII pune dužine, a koji je dostupan na tržištu. Ispitivanje je pokazalo da su dobijeni rezultati bili uporedivi i dosledni za oba leka i da se lek NovoEight u plazmi može pouzdano izmeriti bez potrebe za posebnim standardom za merenje nivoa leka NovoEight.

Farmakokinetički parametri nakon primene pojedinačne doze leka NovoEight navedeni su u Tabeli 4 za jednostepeni test koagulacije i Tabeli 5 za hromogeni test.

Tabela 4 Farmakokinetički parametri nakon primene pojedinačne doze leka NovoEight (50 i.j/kg) prema godinama starosti- jednostepeni test koagulacije- srednja vrednost (SD)
Parametar 0 − < 6 godina 6 − < 12 godina ≥ 12 godina
n=14 n=14 n=33
Inkrementalni oporavak (eng. recovery) (i.j./dL)/(i.j./kg) 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4)
PIK ((i.j.*h)/dL) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577)
CL (mL/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09)
t½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65)
Vss (mL/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21)
Cmax (i.j./dL) 100 (58) 107 (35) 123 (41)
Srednje vreme zadržavanja (h) 9,63 (2,50) 9,91 (2,57) 14,19 (5,08)

Skraćenice: PIK= površina ispod krive vremenskog profila aktivnosti faktora VIII; CL= klirens; t½= terminalno poluvreme eliminacije; Vss= Volumen distribucije u stanju ravnoteže; Cmax= maksimalna aktivnost faktora VIII.

Tabela 5 Parametri farmakokinetike nakon primene pojedinačne doze leka NovoEight (50 i.j/kg) prema godinama starosti- hromogeni test- srednja vrednost (SD)
Parametar 0 − < 6 godina 6 − < 12 godina ≥ 12 godina
n=14 n=14 n=33
Inkrementalni oporavak recovery (i.j./dL)/(i.j./kg) 2,2 (0,6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6)
PIK ((i.j.*h)/mL) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773)
CL (mL/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94)
t½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86)
Vss (mL/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24)
Cmax (i.j./dL) 112 (31) 125 (27) 163 (50)
Srednje vreme zadržavanja (h) 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77)

Skraćenice: PIK= površina ispod krive vremenskog profila aktivnosti faktora VIII; CL= klirens; t½= terminalno poluvreme eliminacije; Vss= Volumen distribucije u stanju ravnoteže; Cmax= maksimalna aktivnost faktora VIII.

Farmakokinetički parametri su bili uporedivi između pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina. Primećena je određena varijabilnost farmakokinetičkih parametara leka NovoEight između pedijatrijskih pacijenata i odraslih pacijenata. Veći

CL i kraće t½ primećeni kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima sa hemofilijom A delom bi mogli biti posledica poznate činjenice da je volumen plazme po kilogramu telesne mase veći kod mlađih pacijenata.

Farmakokinetičko ispitivanje nakon primene pojedinačne doze (50 i.j./kg) je sprovedeno kod 35 pacijenta sa hemofilijom (≥18 godina starosti) različitih BMI kategorija. Maksimalna izloženost (Cmax) i ukupna izloženost (PIK) su se povećale sa povećavanjem BMI, što ukazuje na to da može biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta premale telesne mase (BMI <18,5 kg/m2), i kod pacijenata prekomerne telesne mase (BMI ≥30 kg/m2), videti odeljak 4.2.

Tabela 6 Farmakokinetički parametri nakon primene pojedinačne doze leka NovoEight (50 i.j./kg) prema BMI klasamaa - jednostepeni test koagulacije- srednja vrednost (SD)
Farmakokinetički parametar Premala telesna masa N=5 Normalna telesna masa N=7 Prekomerna telesna masa N=8 Gojaznost klase I N=7 Gojaznost klase II/III N=7
Inkrementalni oporavak (eng. recovery) (i.j./dL)/(i.j./kg) 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3)
PIK ((i.j*h)/dL) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590)
CL (mL/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63)
t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7)
Vss (mL/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6)
Cmax (i.j./dL) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32)
Srednje vreme zadržavanja (h) 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7)

a BMI grupe: Premala telesna masa: BMI <18,5 kg/m2, Normalna telesna masa: BMI 18,5-24,9 kg/m2, Prekomerna telesna masa: BMI 25-29,9 kg/m2, Gojaznost klase I: BMI 30-34,9 kg/m2, Gojaznost klase II/III: BMI ≥35 kg/m2.

bNa osnovu samo 6 pacijenata.

Tabela 7 Farmakokinetički parametri nakon primene pojedinačne doze leka NovoEight (50 i.j./kg) prema BMI klasamaa - hromogeni test- srednja vrednost (SD)
Farmakokinetički parametar Premala telesna masa N=5 Normalna telesna masa N=7 Prekomerna telesna masa N=9 Gojaznost klase I N=7 Gojaznost klase II/III N=7
Inkrementalni recovery (i.j./dL)/(i.j./kg) 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5)
AUC ((i.j*h)/dL) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730)
CL (mL/h/kg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52)
t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5)
Vss (mL/kg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0)
Cmax (i.j./dL) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32)
Srednje vreme zadržavanja (h) 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7)

a BMI grupe: Premala telesna masa: BMI <18,5 kg/m2, Normalna telesna masa: BMI 18,5-24,9 kg/m2, Prekomerna telesna masa: BMI 25-29,9 kg/m2, Gojaznost klase I: BMI 30-34,9 kg/m2, Gojaznost klase II/III: BMI ≥35 kg/m2.


Paralele