CALQUENCE® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - CALQUENCE 100mg
Lek CALQUENCE je u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom indikovan za lečenje prethodno nelečenih odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).
Lek CALQUENCE je u monoterapiji indikovan za lečenje odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.
Lečenje ovim lekom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova protiv kancera. Doziranje
Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju obinutuzumaba videti informacije o propisivanju leka obinutuzumab.
Interval između primene dve doze iznosi približno 12 sati.
Lečenje lekom CALQUENCE treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze
Neželjene reakcije
Preporuke za podešavanje doze leka CALQUENCE u slučaju neželjenih reakcija ≥ stepena 3 navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporuke u vezi s podešavanjem doze u slučaju neželjenih reakcija*
| Neželjena reakcija | Pojava neželjenereakcije | Modifikacija doze(početna doza = 100 mg približno svakih 12 sati) |
| Trombocitopenija stepena 3 praćena krvarenjem, trombocitopenija stepena 4 ilineutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 danaNehematološke toksičnosti stepena 3 ili većeg | Prva i druga | Privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCE Nakon što se toksičnost ublaži do stepena 1 ili početnognivoa, lečenje lekom CALQUENCE može se nastaviti u doziod 100 mg približno svakih 12 sati |
| Treća | Prekinuti lečenje lekom CALQUENCENakon što se toksičnost ublaži do stepena 1 ili početnog nivoa, lečenje lekom CALQUENCE može se nastaviti uz smanjenu učestalost primene, tj.100 mg dnevno | |
| Četvrta | Trajno obustaviti lečenje lekom CALQUENCE |
*Stepen neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
Interakcije
Preporuke za primenu leka CALQUENCE zajedno s inhibitorima ili induktorima CYP3A navedene su u Tabeli 2 (videti odeljak 4.5).
Tabela 2. Upotreba sa inhibitorima ili induktorima CYP3A
| Istovremeno primenjen lek | Preporuke za primenu leka CALQUENCE | |
| Inhibitori CYP3A | Snažan inhibitor CYP3A | Izbegavati istovremenu primenu.Ako će se ovi inhibitori koristiti kratkoročno (kao što su antiinfektivi do sedam dana), treba privremeno prekinuti primenu leka CALQUENCE. |
| Umeren inhibitor CYP3A | Nema podešavanja doze. Pacijente koji uzimaju umerene inhibitoreCYP3A treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija. | |
| Slab inhibitor CYP3A | Nema podešavanja doze. | |
| InduktoriCYP3A | Snažan induktor CYP3A | Izbegavati istovremenu primenu. |
Tablete akalabrutiniba se mogu koristiti istovremeno sa sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba za koje se pokazala smanjena resorpcija kada se daju sa sredstvima za smanjenje kiseline (videti odeljak 4.5).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu leka CALQUENCE za više od 3 sata, treba ga uputiti da sledeću dozu uzme u uobičajeno vreme. Ne sme se uzeti dvostruka doza leka CALQUENCE kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Specijalne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta ≥ 65 godina starosti) (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja leka CALQUENCE lečeni su pacijenti s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično pratiti vrednost kreatinina u serumu. Lek CALQUENCE se kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) sme primenjivati samo ako korist nadmašuje rizik lečenja i te pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Nema podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ni pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili vrednost ukupnog bilirubina između 1,5–3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti [GGN] uz bilo koju vrednost AST). Međutim, pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Primena leka CALQUENCE ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili vrednost ukupnog bilirubina > 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) (videti odeljak 5.2).
Teška bolest srca
Pacijenti s teškom kardiovaskularnom bolešću nisu mogli da učestvuju u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE još nisu utvrđene kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek CALQUENCE namenjen je za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom u približno isto vreme svakog dana, a mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 4.5). Tablete ne treba žvakati, usitnjavati, rastvarati niti deliti.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Krvarenje
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležena su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni ishod. Ti događaji su zabeleženi i kod pacijenata sa trombocitopenijom i kod pacijenata bez trombocitopenije. Krvarenja su sveukupno predstavljala manje teške događaje koji su uključivali nastanak modrica i petehija (videti
odeljak 4.8).
Mehanizam događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju antitrombotike. kad je njihova istovremena primena medicinski neophodna antitrombotike treba koristiti uz oprez i razmotriti dodatno praćenje zbog mogućih znakova krvarenja. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno s lekom CALQUENCE.
Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida primene leka CALQUENCE tokom najmanje 3 dana pre i posle hirurške intervencije.
Infekcije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez neutropenije stepena 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija zabeležena kod 1,9% svih pacijenata. Zabeležene su infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) i herpes zoster virusa, aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (videti odeljak 4.8).
Reaktivacija virusa
Kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa
B. Pre početka lečenja lekom CALQUENCE treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, pre početka lečenja potrebno je konsultovati specijalistu za lečenje bolesti jetre, a stanje pacijenta pratiti i lečiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.
Nakon primene leka CALQUENCE kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa smrtnim ishodom. Lekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće dijagnostičke procene i privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCE dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje, treba razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene neurološke analize.
Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim lečenjem pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i po potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.
Citopenije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom lečenja su se razvile citopenije stepena 3 ili 4, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (videti odeljak 4.8).
Drugi primarni maligniteti
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeleženi su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike karcinoma. Kanceri kože su često prijavljivani. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kancera kože i savetovati im da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.8).
Atrijalna fibrilacija
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su atrijalna fibrilacija/fluktuacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma atrijalne fibrilacije i fluktuacije (npr. palpitacija, vrtoglavica, sinkope, bolovi u grudnom košu, dispneja) i po potrebi uraditi EKG (videti odeljke 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja lekom CALQUENCE razvije atrijalna fibrilacija treba izvršiti detaljnu procenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata s velikom riziku od tromboembolijske bolesti treba razmotriti strogo kontrolisano lečenje antikoagulansima i zamenu leka CALQUENCE.
Drugi lekovi
Istovremena primena leka CALQUENCE sa snažnim inhibitorima CYP3A može povećati izloženost akalabrutinibu, a time i rizik od toksičnosti. S druge strane, istovremena primena induktora CYP3A može smanjiti izloženost akalabrutinibu, što za posledicu ima rizik od nedostatka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr. za lečenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti. Ako se primenjuje umeren inhibitor CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.
Lek CALQUENCE sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit primarno se metabolišu posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u plazmi
CYP3A/P-gp inhibitori
Istovremena primena sa snažnim inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom perioda od 5 dana) povećala je Cmax i PIK akalabrutiniba 3,9 puta odnosno 5,0 puta kod zdravih ispitanika (N = 17).
Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primenjivati kratkoročno, lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A (flukonazol od 400 mg kao jedna doza ili isavukonazol od 200 mg kao ponovljena doza tokom 5 dana) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja vrednosti Cmax i PIK akalabrutiniba za 1,4 puta do 2 puta, dok su Cmax i PIK aktivnog metabolita ACP-5862 bile smanjene od 0,65 puta do 0,88 puta u odnosu na monoterapiju akalabrutinibom. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se akalabrutinib primenjuje u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u plazmi
CYP3A induktori
Kod zdravih ispitanika (N = 24) istovremena primena snažnog induktora CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana) smanjila je Cmax akalabrutiniba za 68%, a vrednost PIK za 77%.
Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima aktivnosti CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbegavati istovremeno lečenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidivih smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.
Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline
Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici akalabrutiniba kada je tableta akalabrutiniba od 100 mg korišćena istovremeno sa inhibitorom protonske pumpe (rabeprazol 20 mg dva puta dnevno 3 dana). Tablete akalabrutiniba se mogu primenjivati istovremeno sa sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba za koje se pokazala smanjena resorpcija kada se daju sa sredstvima za smanjenje kiseline.
Aktivne supstance kojima lek CALQUENCE može da promeni koncentracije u plazmi
CYP3A supstrati
Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se isključiti mogućnost da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crevima i da može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osetljivim na crevni metabolizam putem enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni akalabrutiniba sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primenjuju peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).
Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2. Istovremena primena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim lekovima.
Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na sisteme prenosa lekova
Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primenjenim supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crevima (videti odeljak 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u probavnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona, poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon akalabrutiniba.
ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primenjenim supstratima MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (videti odeljak 5.2). Pacijente koji uz lek CALQUENCE uzimaju i lekove čija raspoloživost zavisi od MATE1 (npr. metformin) treba pratiti zbog mogućih znakova promenjene podnošljivosti usled povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku.
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek CALQUENCE.
Trudnoća
Nema podataka o primeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Prema nalazima iz ispitivanja na životinjama, izlaganje akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod pacova je primećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primena na gravidnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda (videti odeljak 5.3).
Lek CALQUENCE ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kad kliničko stanje žene zahteva lečenje akalabrutinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na proizvodnju mleka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojiljama se savetuje da ne doje tokom lečenja i još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu leka CALQUENCE na plodnost kod ljudi. U pretkliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova nisu primećena štetna dejstva na parametre plodnosti (videti odeljak 5.3).
Lek CALQUENCE nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom lečenja akalabrutinibom prijavljeni su umor i vrtoglavica, pa pacijentima koji primete te simptome treba savetovati da ne upravljaju vozilima i niti rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.
Sažetak bezbednosnog profila
Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), umor (21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su infekcija (17,6%), leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).
Od 223 pacijenta lečena lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%), dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija (31,8%), kašalj (30,5%), umor
(30,5%), artralgija (26,9%), mučnina (26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće prijavljivane (≥ 5%) neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su leukopenija (30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i anemija (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE za lečenje hematoloških maligniteta. Medijana trajanja lečenja lekom CALQUENCE u objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 meseca.
Neželjene reakcije na lekove navedene su prema klasi sistema organa (SOC) u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa neželjene reakcije su razvrstane prema
učestalosti, tako da se prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u monoterapiji (n = 1040)
| MedDRA klasa sistema organa | MedDRA termin | Ukupna učestalost (svi stepeni CTCAE) | Učestalost 3. ili višeg stepena CTCAE† |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg dela respiratornogtrakta | Veoma često (22%) | 0,8% |
| Sinuzitis | Veoma često (10,7%) | 0,3% | |
| Pneumonija | Često (8,7%) | 5,1% | |
| Infekcija urinarnog trakta | Često (8,5%) | 1,5% | |
| Nazofaringitis | Često (7,4%) | 0% | |
| Bronhitis | Često (7,6%) | 0,3% | |
| Infekcije virusom herpesa† | Često (5,9%) | 0,7% | |
| Infekcije gljivicama roda Aspergillus† | Povremena (0,5%) | 0,4% | |
| Reaktivacija virusa hepatitis B | Povremena (0,1%) | 0,1% | |
| Benigne, maligne i neodređene neoplazme | Drugi primarni malignitet† Nemelanomski malignitet kože† Drugi primarni malignitet osimnemelanomskog maligniteta kože† | Veoma česta (12,2%)Česta (6,6%)Česta (6,5%) | 4,1%0,5%3,8% |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija† | Veoma česta (15,7%) | 14,2% |
| Anemija† | Veoma česta (13,8%) | 7,8% | |
| Trombocitopenija† | Česta (8,9%) | 4,8% | |
| Limfocitoza | Povremena (0,3%) | 0,2% | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Sindrom lize tumora± | Povremena (0,5%) | 0,4% |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Veoma česta (37,8%) | 1,1% |
| Vrtoglavica | Veoma česta (13,4%) | 0,2% | |
| Srčani poremećaji | Atrijalna fibrilacija/treperenje† | Česta (4,4%) | 1,3% |
| Vaskularni poremećaji | Pojava modrica† Kontuzija Petehije Ekhimoze | Veoma česta (34,1%)Veoma česta (21,7%)Veoma česta (10,7%)Česta (6,3%) | 0%0%0%0% |
| Krvarenje/hematom† Gastrointestinalno krvarenje Intrakranijalno krvarenje | Veoma česta (12,6%)Česta (2,3%)Česta (1%) | 1,8%0,6%0,5% | |
| Hipertenzija† | Često (7,6%) | 3,5% | |
| Epistaksa | Česta (7%) | 0,3% | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma česta (36,7%) | 2,6% |
| Mučnina | Veoma česta (21,7%) | 1,2% | |
| Zatvor | Veoma česta (14,5%) | 0,1% | |
| Povraćanje | Veoma česta (13,3%) | 0,9% | |
| Bol u trbuhu† | Veoma česta (12,5%) | 1% | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Osip† | Veoma česta (20,3%) | 0,6% |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Mišićno-koštana bol† | Veoma česta (33,1%) | 1,5% |
| Artralgija | Veoma česta (19,1%) | 0,7% | |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | Umor | Veoma česta (21,3%) | 1,7% |
| Astenija | Česta (5,3%) | 0,8% | |
| Ispitivanja¶(nalazi na osnovu rezultata testova) | Smanjenje vrednosti hemoglobina§ | Veoma česta (42,6%) | 10,1% |
| Smanjen apsolutni broj neutrofila§ | Veoma česta (41,8%) | 20,7% | |
| Smanjen broj trombocita§ | Veoma česta (31,1%) | 6,9% |
* Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.± Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§ Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.
Tabela 4. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji (n = 223)
| MedDRA klasa sistema organa | MedDRA termin | Ukupna učestalost (svi stepeni CTCAE) | Učestalost 3. ili višeg stepena CTCAE |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg delarespiratornog trakta | Veoma često (31,4%) | 1,8% |
| Sinuzitis | Veoma često (15,2%) | 0,4% | |
| Nazofaringitis | Veoma često (13,5%) | 0,4% | |
| Infekcija urinarnog trakta | Veoma često (13%) | 0,9% | |
| Pneumonija | Veoma često (10,8%) | 5,4% | |
| Bronhitis | Često (9,9%) | 0% |
| Infekcije virusom herpesa† | Često (6,7%) | 1,3% | |
| Progresivna multifokalnaleukoencefalopatija | Povremeno (0,4%) | 0,4% | |
| Reaktivacija virusa hepatitis B | Povremeno (0,9%) | 0,1% | |
| Infekcije gljivicama rodaAspergillus† | Veoma retko (0%) | 0% | |
| Benigne, maligne i neodređene neoplazme | Drugi primarni malignitet† Nemelanomski malignitet kože†Drugi primarni malignitet osim nemelanomskog malignitetakože† | Veoma često (13%)Često (7,6%)Često (6,3%) | 4,0%0,4%3,6% |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija† | Veoma često (31,8%) | 30% |
| Trombocitopenija† | Veoma često (13,9%) | 9% | |
| Anemija† | Veoma često (11,7%) | 5,8% | |
| Limfocitoza | Povremeno (0,4%) | 0,4% | |
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Sindrom lize tumora± | Povremeno (1,8%) | 1,3% |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Veoma često (43%) | 0,9% |
| Vrtoglavica | Veoma često (23,8%) | 0% | |
| Srčani poremećaji | Atrijalna fibrilacija/fluktuacija† | Često (3,1%) | 0,9% |
| Vaskularni poremećaji | Pojava modrica† Kontuzija Petehije Ekhimoze | Veoma često (38,6%)Veoma često (27,4%)Veoma česta (11,2%)Često (3,1%) | 0%0%0%0% |
| Krvarenje/hematom† Gastrointestinalno krvarenje Intrakranijalno krvarenje | Veoma često (17,5%)Često (3,6%)Povremeno (0,9%) | 1,3%0,9%0% | |
| Hipertenzija† | Veoma često (13,5%) | 3,6% | |
| Epistaksa | Često (8,5%) | 0% | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma često (43,9%) | 4,5% |
| Mučnina | Veoma često (26,9%) | 0% | |
| Konstipacija | Veoma često (20,2%) | 0% | |
| Povraćanje | Veoma često (19,3%) | 0,9% | |
| Bol u trbuhu† | Veoma često (14,8%) | 1,3% | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip† | Veoma često (30,9%) | 1,8% |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Mišićno-koštana bol† | Veoma često (44,8%) | 2,2% |
| Artralgija | Veoma često (26,9%) | 1,3% |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | Umor | Veoma često (30,5%) | 1,8% |
| Astenija | Često (7,6%) | 0,4% | |
| Ispitivanja¶(nalazi na osnovu rezultata testova) | Smanjen apsolutni broj neutrofila§ | Veoma često (57,4%) | 35% |
| Smanjen broj trombocita§ | Veoma često (46,2%) | 10,8% | |
| Smanjenje vrednosti hemoglobina§ | Veoma često (43,9%) | 9% |
* Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za karcinom (NCI CTCAE).
† Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.
± Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§ Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija
Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom, kod 9,3% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 4,2% pacijenata. One su najčešće uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.
Od 223 pacijenta lečenih lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji, kod 10,8% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 6,7% pacijenata. One su najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.
Stariji pacijenti
Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE u monoterapiji, njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti
≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.
Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - CALQUENCE 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK), ATC šifra: L01EL02.
Mehanizam dejstva
Akalabrutinib je selektivan inhibitor Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama, signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i hemotaksu.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit, ACP-5862, kovalentnom vezom se vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mesta.
Farmakodinamska dejstva
Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK aktivnih mesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK tokom celog preporučenog intervala doziranja.
Elektrofiziologija srca
Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval ocenjivalo se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slepom, detaljnom ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lek CALQUENCE nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj meri (na primer nisu dostignute vrednosti od 10 ms ili manje) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.3).
Klinička efikasnost i bezbednost
Pacijenti sa prethodno nelečenom HLL
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod prethodno nelečene HLL procenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE plus obinutuzumab, lek CALQUENCE u monoterapiji ili obinutuzumab plus hlorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do 65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima, njih 27,9% imalo je CrCl <60 mL/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, 16,1% je imalo medijanu CIRS-G skora od 8. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju
antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 u jednu od 3 grupe kako bi uzimali lek
-
Lek CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE +G): lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa, pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab je primenjivan od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana), a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.
-
Lek CALQUENCE u monoterapiji: lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva
puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
-
Obinutuzumab plus hlorambucil (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil primenjivani su tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana), a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 2–6. ciklusa lečenja. Hlorambucil je primenjivan u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1–6. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i geografskom regionu (Severna Amerika i Zapadna Evropa u odnosu na ostale). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala GClb prešlo je na lek CALQUENCE u monoterapiji. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.
Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno nelečenim HLL (ELEVATE-TN)
| Karakteristika | lek CALQUENCEplus obinutuzumabN = 179 | Monoterapija lekom CALQUENCE N = 179 | Obinutuzumab plus hlorambucil(n = 177) |
| Starost, godine; medijana (raspon) | 70 (41 – 88) | 70 (44 – 87) | 71 (46 – 91) |
| Muškarci; % | 62 | 62 | 59,9 |
| Pripadnici bele rase; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| Funkcionalni status ECOG 0–1; % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| Medijana vremena od dijagnoze (meseci) | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Velika tumorska masa uz limfne čvorove≥ 5 cm, % | 25,7 | 38 | 31,1 |
| Citogenetska kategorija/FISH; % Delecija 17pDelecija 11q TP53 mutacija Nemutiran IGHVSložen kariotip (≥ 3 aberacije) | 9,517,311,757,516,2 | 8,917,310,666,517,3 | 918,611,965,518,1 |
| Stadijum bolesti prema Rai klasifikaciji;% | |||
| 0I IIIII IV | 1.730,220,126,821,2 | 026,824,627,920,7 | 0,628,227,122,621,5 |
Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE +G u odnosu na onu koja je uzimala GClb prema oceni nezavisnog odbora za ocenu (engl. Independent Review Committee, IRC) na osnovu
kriterijuma Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia,IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Uz medijanu od 28,3 meseca praćenja, rezultati za PFS prema oceni IRC ukazali su na 90% statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za prethodno nelečene pacijente sa HLL u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE+G u poređenju sa grupom koja je primala GClb. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 6.
Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN)
| Lek CALQUENCEplus obinutuzumab N = 179 | Monoterapija lekom CALQUENCEN = 179 | Obinutuzumab plus hlorambucil(n = 177) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti* | |||
| Broj događaja (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PD, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Smrtni slučajevi (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Medijana (95% CI),meseci | NR | NR (34,2; NR) | 22,6 (20,2; 27,6) |
| HR† (95% CI) | 0,10 (0,06; 0,17) | 0,20 (0,13; 0,30) | - |
| P-vrednost | <0,0001 | <0,0001 | - |
| 24-mesečna procena, %(95% CI) | 92,7 (87,4; 95,8) | 87,3 (80,9; 91,7) | 46,7 (38,5; 54,6) |
| Ukupno preživljavanjea | |||
| Smrtni slučajevi (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Hazard ratio (95% CI) † | 0,47 (0,21; 1,06) | 0,60 (0,28; 1,27) | - |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR) | |||
| ORR, n (%)(95% CI) | 168 (93,9)(89,3; 96,5) | 153 (85,5)(79,6; 89,9) | 139 (78,5)(71,9; 83,9) |
| P-vrednost | <0,0001 | 0,0763 | - |
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR (engl. not reached)= nije postignuto; CR (engl. complete response)= potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor.
* Prema proceni IRC
† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika
a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa.
Rezultati za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u odnosu na obinutuzumab plus hlorambucil iznosio je 0,08 [95% CI \(0,04; 0,15)] odnosno 0,13 [95% CI \(0,08; 0,21)].
Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)
| Monoterapija lekom CALQUENCE | Lek CALQUENCE +G | |||||
| N | Stopa | 95% CI | N | Stopa | 95% CI | |
| rizika | rizika | |||||
| Sviispitanici | 179 | 0,20 | (0,13; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06; 0,17) |
| Del 17P DaNe | 19160 | 0,200,20 | (0,06; 0,64)(0,12; 0,31) | 21158 | 0,130,09 | (0,04, 0,46)(0,05, 0,17) |
| TP53mutacija DaNe | 19160 | 0,150,20 | (0,05; 0,46)(0,12; 0,32) | 21158 | 0,040,11 | (0,01; 0,22)(0,06; 0,20) |
| Del 17P odnosno TP53mutacija DaNe | 23156 | 0,230,19 | (0,09; 0,61)(0,11; 0,31) | 25154 | 0,100,10 | (0,03; 0,34)(0,05; 0,18) |
| IGHVmutacija Mutiran Nemutiran | 58119 | 0,690,11 | (0,31; 1,56)(0,07; 0,19) | 74103 | 0,150,08 | (0,04; 0,52)(0,04; 0,16) |
| Del 11q DaNe | 31148 | 0,070,26 | (0,02; 0,22)(0,16; 0,41) | 31148 | 0,090,10 | (0,03; 0,26)(0,05; 0,20) |
| Složen kariotip DaNe | 31117 | 0,100,27 | (0,03; 0,33)(0,16; 0,46) | 29126 | 0,090,11 | (0,03; 0,29)(0,05; 0,21) |
Što se tiče podataka o dugoročnoj primeni, medijana praćenja bila je 58,2 meseca za grupu koja je uzimala lek CALQUENCE +G, 58,1 mesec za grupu koja je uzimala lek CALQUENCE i 58,2 meseca za grupu koja je uzimala GClb. Medijana PFS koje je procenio istraživač nije postignuta za lek CALQUENCE +G i monoterapiju lekom CALQUENCE, dok je u grupi koja je primala GClb bila 27,8 meseci. U vreme najnovijeg preseka podataka, ukupno 72 pacijenta (40,7%) koji su originalno randomizovani da primaju GClb prešla su na monoterapiju lekom CALQUENCE. Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj grupi, uz ukupno 76 smrti: 18 (10,1%) u grupi koja je uzimala CALQUENCE +G, 30 (16,8%) u grupi koja je uzimala monoterapiju lekom CALQUENCE i 28 (15,8%) u grupi koja je uzimala GClb.
Tabela 8. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ELEVATE- TN)
| Lek CALQUENCEplus obinutuzumab N = 179 | Monoterapija lekom CALQUENCEN = 179 | Obinutuzumab plus hlorambucil(n = 177) | |
| Preživljavanje bezprogresije bolesti | |||
| Broj događaja (%) | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
| Smrtni slučajevi (%) | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| Medijana (95% CI),meseci | NR | NR (66,5; NR) | 27,8 (22,6; 33,2) |
| HR† (95% CI) | 0,11 (0,07; 0,16) | 0,21 (0,15; 0,30) | - |
| Ukupnopreživljavanje | |||
| Lek CALQUENCEplus obinutuzumab N = 179 | Monoterapija lekom CALQUENCEN = 179 | Obinutuzumab plus hlorambucil(n = 177) | |
| Smrtni slučajevi (%) | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| Hazard ratio (95% CI) † | 0,55 (0,30; 0,99) | 0,98 (0,58; 1,64) | - |
CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR = nije postignuto
* interval pouzdanosti od 95% na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.
†Procena zasnovana na stratifikovanom Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika za hazard ratio (95% CI) stratifikovanog statusom delecije 17p (da naspram ne)
Lek CALQUENCE +G
Lek CALQUENCE
GClb
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Slika 1. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN) (populacija predviđena za lečenje)
Vreme od randomizacije (meseci)
| Meseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 70 |
| LekCALQUENCE | 179 | 167 | 163 | 158 | 156 | 155 | 153 | 150 | 149 | 146 | 142 | 141 | 137 | 135 | 133 | 130 | 129 | 124 | 120 | 93 | 63 | 39 | 22 | 6 | 1 |
| Lek CALQUENCE+G | 179 | 175 | 170 | 168 | 164 | 163 | 160 | 157 | 156 | 156 | 153 | 152 | 151 | 146 | 144 | 141 | 140 | 138 | 133 | 99 | 65 | 39 | 27 | 7 | 1 |
| GClb | 177 | 163 | 156 | 153 | 139 | 125 | 110 | 100 | 86 | 82 | 67 | 66 | 56 | 49 | 44 | 40 | 38 | 31 | 30 | 20 | 13 | 8 | 7 | 2 | 0 |
Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod relapsne ili refraktorne HLL ocenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ASCEND) kod 310 pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore BCL-2 ili inhibitore B- ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili idelalisib plus rituksimab odnosno bendamustin plus rituksimab prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje jedne od sledećih terapija:
-
Lek CALQUENCE u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
-
Izbor istraživača:
-
Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s rituksimabom, koji je primenjen u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana prvog ciklusa, nakon čega se primenjuju 4 doze od 500 mg/m2 i.v. svake 2 nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8 infuzija
-
Bendamustin u dozi od 70 mg/m2 (1. i 2. dana svakog 28.-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2/500 mg/m2) 1. dana svakog 28.-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa
-
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i broju prethodnih terapija (1–3 u odnosu na ≥ 4). Nakon potvrđene progresije bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba plus rituksimaba ili bendamustina plus rituksimab prema izboru istraživača prešlo je na lek CALQUENCE. U tabeli 9 objedinjeno su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u studijskoj populaciji.
Tabela 9. Početne karakteristike pacijenata sa HLL (ASCEND)
| Karakteristika | Monoterapija lekom CALQUENCEN = 155 | Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimab prema izboru istraživačaN = 155 |
| Starost, godine; medijana (raspon) | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
| Muškarci; % | 69,7 | 64,5 |
| Pripadnici bele rase; % | 93,5 | 91,0 |
| Funkcionalni status ECOG; % | ||
| 0 | 37,4 | 35,5 |
| 1 | 50,3 | 51,0 |
| 2 | 12,3 | 13,5 |
| Medijana vremena od dijagnoze (meseci) | 85,3 | 79,0 |
| Velika tumorska masa uz limfne čvorove ≥ 5cm, % | 49,0 | 48,4 |
| Medijana broja prethodnih terapija za HLL(raspon) | 1 (1 – 8) | 2 (1 – 10) |
| Broj prethodnih terapija za HLL; % 123≥ 4 | 52,925,811,010,3 | 43,229,715,511,6 |
| Citogenetska kategorija/FISH; % | ||
| Delecija 17p | 18,1 | 13,5 |
| Delecija 11q | 25,2 | 28,4 |
| TP53 mutacija | 25,2 | 21,9 |
| Nemutiran IGHV | 76,1 | 80,6 |
| Složen kariotip (≥ 3 aberacije) | 32,3 | 29,7 |
| Stadijum bolesti prema Rai klasifikaciji; % | ||
| 0 | 1,3 | 2,6 |
| I | 25,2 | 20,6 |
| II | 31,6 | 34,8 |
| III | 13,5 | 11,6 |
| IV | 28,4 | 29,7 |
Primarni parametar praćenja bio je PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane praćenja od 16,1 meseca, PFS u grupi lečenoj lekom CALQUENCE ukazao je na
statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 10. Na slici 2 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS.
Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
| Monoterapija lekom CALQUENCEN = 155 | Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimab prema izboru istraživača N = 155 | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti* | ||
| Broj događaja (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Smrtni slučajevi (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 16,5 (14,0; 17,1) |
| HR† (95% CI) | 0,31 (0,20; 0,49) | |
| P-vrednost | <0,0001 | |
| 15-mesečna procena, % (95% CI) | 82,6 (75,0; 88,1) | 54,9 (45,4; 63,5) |
| Ukupno preživljavanjea | ||
| Smrtni slučajevi (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| Stopa rizika (95% CI) † | 0,84 (0,42; 1,66) | - |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95% CI) | 126 (81,3)(74,4; 86,6) | 117 (75,5)(68,1; 81,6) |
| P-vrednost | 0,2248 | - |
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| Trajanje odgovora (DoR) | ||
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 13,6 (11,9, NR) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. nodular partial response) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresivna bolest
-
Prema proceni IRC
a Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa. P < 0,6089 za OS.
** CRi i nPR imaju vrednost 0.
† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika
Lek CALQUENCE
Izbor istraživača
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Slika 2. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND) (populacija predviđena za lečenje)
Vreme od randomizacije (meseci)
Broj pacijenat a u rizik u Meseci 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 lekCALQUENCE 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 Izboristraživača 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 Rezultati za PFS uz lek CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bila je 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].
Tabela 11. Analiza PFS na osnovu procene Nezavisnog odbora za ocenu u podgrupama (studija ASCEND)
Monoterapija lekom CALQUENCE N Hazard ratio 95% CI Svi ispitanici 155 0,30 (0,19; 0,48) Del 17PDa Ne 28127 0,210,33 (0,07; 0,68) (0,21; 0,54) TP53 mutacija DaNe 39113 0,240,33 (0,11; 0,56) (0,20; 0,57) Del 17P ili TP53 mutacija DaNe 45108 0,210,36 (0,09; 0,48) (0,21; 0,61) IGHV mutacija Mutiran Nemutiran 33118 0,320,32 (0,11; 0,94) (0,19; 0,52) Del 11q Da Ne 39116 0,280,31 (0,11; 0,70) (0,19; 0,53) Složen kariotip DaNe 5097 0,320,23 (0,16; 0,63) (0,12; 0,44) U konačnoj analizi, sa medijanom praćenja od 46,5 meseci za lek CALQUENCE i 45,3 meseca za IR/BR, primećeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti po proceni istraživača od 72% za pacijente u grupi koja je primala lek CALQUENCE. Medijana PFS koje je procenio istraživač nije
postignuta u grupi lečenoj lekom CALQUENCE, dok je u onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 meseci. Rezultati efikasnosti prema oceni istraživača (INV) prikazani su u tabeli 12. Na slici 3 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS koje je procenio istraživač.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti prilikom konačne analize prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
Monoterapija lekom CALQUENCEN = 155 Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimab prema izboru istraživačaN = 155 Preživljavanje bez progresije bolesti* Broj događaja (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Smrtni slučajevi (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Medijana (95% CI), meseci NR 16,8 (14,1; 22,5) HR† (95% CI) 0,28 (0,20; 0,38) Ukupno preživljavanjea Smrtni slučajevi (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Stopa rizika (95% CI) † 0,69 (0,46; 1,04) - CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR = nije postignuto; PD (engl. progressive disease)
=progresivna bolest
-
Prema proceni INV
a Medijana ukupnog preživljavanja P = 0,0783 za ukupno preživljavanje.
† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika
Lek CALQUENCE Izbor istraživačaPreživljavanje bez progresije bolesti (%)
Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema proceni istraživača prilikom konačne analize kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
Vreme od randomizacije (meseci)
| Meseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 |
| Lek CALQUENCE | 155 | 151 | 143 | 139 | 133 | 128 | 121 | 117 | 111 | 110 | 100 | 94 | 85 | 80 | 79 | 52 | 21 | 4 | 0 |
| Izbor istraživača | 155 | 147 | 138 | 118 | 95 | 76 | 66 | 62 | 52 | 42 | 35 | 32 | 28 | 26 | 23 | 12 | 5 | 0 |
Rezultati za PFS na osnovu procene istraživača u konačnoj analizi za CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama, uključujući one sa visokorizičnim karakteristikama i bili su u skladu sa primarnom analizom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka CALQUENCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje HLL (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP- 5862 slična među pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primene preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrednost dnevne oblasti ispod krive koncentracije leka u stanju ravnoteže u plazmi tokom vremena (PIK24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) za akalabrutinib bile su 1679 nanograma•h/mL odnosno 438 nanograma/mL, a za ACP-5862 su bile 4166 nanograma•h/mL odnosno 446 nanograma/mL.
Pokazano je da su tablete leka CALQUENCE i kapsule leka CALQUENCE bioekvivalentne. Tablete leka CALQUENCE sadrže akalabrutinib-maleat, oblik soli akalabrutiniba koji pokazuje veću rastvorljivost pri većoj pH od baze akalabrutiniba, a to je aktivni sastojak kapsula leka CALQUENCE. Tablete leka CALQUENCE stoga imaju bolju resorpciju kada se kombinuju sa agensima za smanjenje kiselosti.
Resorpcija
Vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je 0,2–3,0 sata za akalabrutinib i 0,5–4,0 sata za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost leka CALQUENCE iznosila je 25%.
Uticaj hrane na akalabrutinib
Kod zdravih ispitanika primena jedne doze tablete akalabrutiniba od 100 mg uz visokokaloričan obrok s velikim udelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije uticala na srednju vrednost PIK u poređenju s primenom natašte. Odgovarajuća vrednost Cmax smanjila se za 54%, a vrednost Tmax produžila se za 1–2 sata.
Distribucija
Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4% za akalabrutinib i 98,8% za ACP-5862. Srednja vrednost odnosa koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je približno 34 L.
Biotransformacija/metabolizam
Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj meri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit leka u plazmi ACP-5862, koji se dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je geometrijska srednja vrednost izloženosti (PIK) približno 2–3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP.
Interakcija sa proteinima transporterima
Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp i BCRP. Međutim, nije verovatno da će istovremena primena s inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između lekova. Istovremena primena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegovu PIK 1,4 puta (N = 24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.
Ni akalabrutinib, ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crevima, dok ACP-5862 može da inhibira MATE1 (videti odeljak 4.5). Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon peroralne primene jedne doze tablete akalabrutiniba od 100 mg, geometrijska srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilla je 1,4 sata. Vrednost t1/2 njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bila je približno 6,6 sati.
Srednja vrednost prividnog klirensa nakon peroralne primene (CL/F) kod pacijenata s malignitetima B-ćelija iznosila je 134 l/h za akalabrutinib i 22 l/h za ACP-5862.
Nakon primene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [14C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u urinu, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmenjenog akalabrutiniba.
Specijalne populacije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, starost (> 18 godina), pol, rasa (pripadnici bele, crne rase) i telesna masa nisu imale klinički značajnih uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862).
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike leka CALQUENCE kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60–89 mL/min/1,73 m2 na osnovu procene MDRD) i 109 ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2) u odnosu na 192 ispitanika s očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Farmakokinetika akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manje od 29 mL/min/1,73 m2) ni kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega koje zahteva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina većim od 2,5 puta od GGN prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primene kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (PIK) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n = 6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod pacijenata s umerenim (n = 6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod pacijenata s teškim (n = 8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s očuvanom funkcijom jetre (n = 6). Kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre lek nije značajno uticao na markere značajne za sposobnost eliminacije lekova, pa je dejstvo umerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo potcenjeno. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n = 79) ili umerenim (n = 6) oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin 1,5–3 puta GGN uz bilo koju vrednost AST) u odnosu na ispitanike s očuvanom (n = 613) funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST u okviru GGN) (videti odeljak 4.2).
