Sandimmun® 50mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su prethodno primali druge imunosupresive.

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije koštane srži i matičnih ćelija. Prevencija ili terapija bolesti „kalem protiv domaćina” (engl. graft-versus-host disease, GVHD).

Doziranje

Raspon datih doza za oralnu primenu je namenjen da služi samo kao smernica.

Lek Sandimmun treba da propiše samo lekar koji ima iskustva u primeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa, ili lekar koji blisko sarađuje sa njim.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Preporučena doza leka Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju je približno jedna trećina odgovarajuće oralne doze i preporučuje se da pacijenti što pre pređu na oralnu terapiju.

Inicijalnu oralnu dozu lekova Sandimmun* ili Sandimmun Neoral treba započeti u okviru 12 sati pre zakazane hirurške intervencije u dozi od 10 do 15 mg/kg primenjena u 2 pojedinačne doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedelje posle hirurške intervencije, a zatim je postepeno smanjivati

u skladu sa koncentracijom u krvi prilagođeno lokalnim protokolima za imunosupresiju, do postizanja preporučene doze održavanja od oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lek Sandimmun* ili Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa kortikosteroidima ili u sklopu terapije od tri ili četiri leka), mogu se koristiti manje doze (npr. doza od 3 do 6 mg/kg podeljeno u 2 pojedinačne doze za početnu terapiju).

Transplantacija koštane srži

Početnu dozu treba dati jedan dan pre transplantacije. U tu svrhu se u većini slučajeva koristi lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju. Preporučena doza za intravensku primenu iznosi od 3 do 5 mg/kg na dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi u periodu nakon transplantacije u trajanju do 2 nedelje pre nego što se pređe na oralnu terapiju održavanja lekom Sandimmun* ili Sandimmun Neoral u dnevnoj dozi od približno 12,5 mg/kg primenjenoj u 2 podeljene doze.

Terapiju održavanja trebalo bi nastaviti najmanje 3 meseca (a po mogućnosti 6 meseci) pre nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godinu dana nakon transplantacije.

Ako se za započinjanje terapije koriste oralni oblici leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral, preporučena doza je 12,5 do 15 mg/kg na dan data u 2 podeljene doze, počevši jedan dan pre transplantacije.

Veće doze oralnih oblika leka Sandimmun* ili Sandimmun Neoral ili primena leka Sandimmun putem intravenske terapije mogu biti neophodne u slučaju prisustva gastrointestinalnih poremećaja, koji mogu smanjiti resorpciju leka.

GVHD se javlja kod nekih pacijenata nakon ukidanja terapije ciklosporinom, ali obično povoljno reaguje na ponovno uvođenje terapije. U tim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da bi se potom prešlo na dnevnu oralnu dozu održavanja koja je prethodno bila zadovoljavajuća. Male doze leka Sandimmun treba koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

*U Republici Srbiji nisu registrovane oralne formulacije leka Sandimmun. Specifične populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Sve indikacije

Ciklosporin podleže minimalnoj bubrežnoj eliminaciji i oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na njegovu farmakokinetiku (videti odeljak 5.2). Međutim, s obzirom na njegov nefrotoksični potencijal (videti odeljak 4.8), preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ciklosporin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Približno 2 do 3 puta povećana izloženost ciklosporinu može se primetiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Da bi se održale koncentracije leka u krvi u preporučenom ciljnom opsegu, smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2) i preporučuje se da se koncentracije ciklosporina u krvi prate dok se ne postignu stabilni nivoi.

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od jedne godine i stariju. U nekoliko studija, pedijatrijski pacijenti su zahtevali i podnosili doze ciklosporina po kilogramu telesne mase koje su veće od onih koje se primenjuju kod odraslih.

Upotreba leka Sandimmun kod dece za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim za nefrotski sindrom se ne može preporučiti (videti odeljak 4.4).

Primena u starijoj populaciji (65 godina i stariji)

Iskustva sa lekom Sandimmun kod starijih su ograničena.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa ciklosporinom, pacijenti starosti 65 i više godina imali su veću šansu da razviju sistolnu hipertenziju tokom terapije i da nakon 3-4 meseca terapije imaju povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 50% od početne vrednosti.

Izbor doze za starije pacijente generalno treba određivati uz oprez, a obično se počinje od najmanjih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega i srca i drugih istovremenih oboljenja kao i istovremenu primenu drugih lekova i povećanu podložnost infekcijama.

Način primene Intravenska primena.

Vrste boca prikladnih za rastvor za infuziju navedene su u odeljku 6.2.

Zbog rizika od anafilakse (videti odeljak 4.4), lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju treba da se primenjuje samo pacijentima sa transplantatom koji ne mogu uzimati lek oralno (npr. ubrzo nakon hirurške intervencije) ili kod kojih bi resorpcija oralnih oblika mogla biti narušena tokom epizoda poremećaja gastrointestinalnog sistema. U takvim slučajevima preporučuje se prelaz na oralnu upotrebu čim se za to steknu uslovi tj kada to bude izvodljivo. Još jedna dobro utvrđena primena koncentrata za rastvor za infuziju odnosi se na početno lečenje pacijenata koji se podvrgavaju presađivanju koštane srži.

Koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je razblažiti u odnosu 1:20 do 1:100 sa normalnim fiziološkim rastvorom ili 5% glukozom pa dati kao sporu intravensku infuziju tokom 2 do 6 sati.

Nakon što se ampula otvori, sadržaj treba odmah upotrebiti. Razblaženi rastvori za infuziju moraju se baciti nakon 24 sata.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja lekom ili njegove primene

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na ciklosporin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Kombinacija sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) (videti odeljak 4.5).

Kombinacija sa lekovima koji su supstrati efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina ili proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i za koje su povećane koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima, npr. bosentan, dabigatran-eteksilat i aliskiren (videti odeljak 4.5).

Medicinski nadzor

Lek Sandimmun treba da propisuju samo lekari koji imaju iskustva u terapiji imunosupresivima i koji mogu da omoguće adekvatno praćenje, uključujući redovan kompletan lekarski pregled, merenje krvnog pritiska i kontrolu laboratorijskih parametara bezbednosti. Pacijente sa transplantatom koji dobijaju ovaj lek treba lečiti u ustanovama sa adekvatnom laboratorijskom i pomoćnom medicinskom opremom. Lekar odgovoran za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije za praćenje pacijenta.

Ricinusovo ulje polioksil (35) (sin. ricinusovo ulje, polioksietilovano (35)) i anafilaktoidne reakcije

Lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju sadrži ricinusovo ulje polioksil (35) (sin. ricinusovo ulje, polioksietilovano (35)), za koje je prijavljeno da nakon intravenske primene izaziva anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije mogu biti praćene simptomima crvenila lica i gornjeg dela toraksa i nekardiogenog plućnog edema, uz akutnu respiratornu krizu, dispneu, teško disanje, promene krvnog pritiska i tahikardiju. Zbog toga je neophodan poseban oprez kod pacijenata koji su intravenskom injekcijom ili infuzijom ranije primali lekove koji sadrže ricinusovo ulje, polioksiletilovano (npr. lek koji sadrži Cremophor^® EL) i kod pacijenata sa alergijskim predispozicijama. Dakle, pacijenti koji primaju lek Sandimmun koncentrat za rastvor za

infuziju treba da budu pod stalnim nadzorom barem prvih 30 minuta nakon započinjanja primene infuzije, a nakon toga u čestim vremenskim intervalima. Ukoliko se javi anafilaksa, treba prekinuti infuziju. Pored kreveta treba držati vodeni rastvor adrenalina u odnosu 1:1000 i izvor kiseonika. Profilaktičko davanje antihistaminika (H¹ + H² blokatori) pre primanja Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju takođe je uspešno korišćeno radi prevencije pojave anafilaktoidne reakcije.

Limfomi i drugi maligniteti

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa upotrebom specifičnih lekova.

Zato sa oprezom treba primenjivati terapijski režim koji sadrži više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pošto to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.

Imajući u vidu potencijalni rizik za pojavu maligniteta kože, pacijente lečene lekom Sandimmun, posebno one sa psorijazom ili atopijskim dermatitisom, treba upozoriti da izbegavaju neumereno izlaganje suncu bez zaštite i da ne treba da budu istovremeno izloženi ultraljubičastom B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivi, i ciklosporin dovodi do predispozicije pacijenata za nastanak infekcija izazvanih raznim bakterijama, gljivicama, parazitima i virusima, često sa oportunističkim patogenima.

Aktivacija latentnih poliomavirus infekcija koje mogu dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (engl. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), posebno do BK virusne nefropatije (engl. BK virus nepropathy, BKVN), ili progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencelopathy, PML) povezane sa JC virusom, primećene su kod pacijenata koji su primali ciklosporin. Ova stanja su često povezana sa velikim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa imunosupresijom kod kojih se jave pogoršanje funkcije bubrega ili neurološki simptomi. Prijavljeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Treba primeniti efikasne preventivne i terapijske mere, naročito kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj terapiji sa više imunosupresiva.

Nefrotoksičnost

Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje koncentracije kreatinina i uree u serumu, može se javiti tokom terapije lekom Sandimmun. Ove funkcionalne promene su dozno zavisne i na početku su reverzibilne, pa obično odgovaraju na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom dugotrajnog lečenja mogu javiti strukturne promene u bubrezima (npr. intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, mora razlikovati od promena nastalih usled hroničnog odbacivanja organa. Zbog toga je potrebno često praćenje funkcije bubrega u skladu sa lokalnim vodičima za određenu indikaciju (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Lek Sandimmun takođe može da izazove i dozno zavisna, reverzibilna povećanja koncentracije bilirubina u serumu i enzima jetre (videti odeljak 4.8). Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (engl. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se procenjuje praćenje testova funkcije jetre i pojava abnormalnih vrednosti koje mogu zahtevati smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba pratiti sa posebnom pažnjom.

Praćenje koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.2)

Kada se lek Sandimmun primenjuje kod pacijenata sa transplantatom, rutinsko praćenje koncentracije ciklosporina u krvi je važna bezbednosna mera. Za merenje koncentracije ciklosporina u punoj krvi poželjno je korišćenje specifičnog monoklonskog antitela (merenje osnovnog leka); može se koristiti i metoda tečne hromatografije pod visokim pritiskom (engl. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja takođe meri osnovni lek. Ukoliko se koristi plazma ili serum, treba se pridržavati standardnog protokola separacije (vreme i temperatura). Za početno praćenje pacijenata sa transplantiranom jetrom treba koristiti ili specifično monoklonsko antitelo ili treba izvršiti paralelna merenja korišćenjem specifičnog monoklonskog antitela i nespecifičnog monoklonskog antitela, kako bi se obezbedila doza koja pruža adekvatnu imunosupresiju.

Hipertenzija

Tokom terapije lekom Sandimmun potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska. Ukoliko se javi hipertenzija, mora se uvesti odgovarajuća antihipertenzivna terapija. Prednost treba dati antihipertenzivnim lekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipin (videti odeljak 4.5).

Povećanje koncentracije lipida u krvi

Pošto je pokazano da lek Sandimmun izaziva reverzibilno blago povećanje koncentracije lipida u krvi, preporučuje se određivanje lipida pre započinjanja terapije i nakon prvog meseca od primene terapije. U slučaju da se javi povećana koncentracija lipida, treba razmotriti smanjenje unosa masnoća hranom i ukoliko je odgovarajuće, smanjenje doze.

Hiperkalemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Oprez je potreban i kad se ciklosporin daje zajedno sa lekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), antagonisti receptora angiotenzina II) ili medicinskim proizvodima koji sadrže kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom. U ovim situacijama se savetuje kontrola koncentracije kalijuma.

Hipomagnezemija

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, naročito u peritransplantacionom periodu. Zbog toga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola koncentracije magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova. Ukoliko se proceni da je neophodno, treba uzeti magnezijum u vidu suplementa.

Hiperurikemija

Oprez je potreban u lečenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Žive atenuisane vakcine

Delovanje vakcine može biti manje efikasno, ukoliko je pacijent na terapiji ciklosporinom. Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Interakcije

Treba biti oprezan kod istovremene primene ciklosporina sa lekovima koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi, preko inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.5).

Potrebno je pratiti nefrotoksičnost kada se započinje primena ciklosporina zajedno sa aktivnim supstancama koje povećavaju koncentraciju ciklosporina ili sa supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju (videti odeljak 4.5). Kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može biti potrebno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi kao i prilagođavanje doze ciklosporina.

Treba izbegavati istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera.

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene ciklosporina sa takvim lekovima ili je treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini). Kada se primenjuju istovremeno sa ciklosporinom, treba smanjiti dozu statina i istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Terapija statinima se mora privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući i insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Nakon istovremene primene ciklosporina i lerkanidipina, vrednosti PIK lerkanidipina povećavaju se tri puta i vrednost PIK ciklosporina se povećava za 21%. Zbog toga istovremenu primenu ciklosporina i lerkanidipina treba izbegavati. Primena ciklosporina 3 sata nakon primene lerkanidipina ne utiče na promenu vrednosti PIK lerkanidipina, ali vrednost PIK ciklosporina se povećava za 27%. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom i sa vremenskim intervalom od najmanje 3 sata.

Primena u pedijatrijskoj populaciji za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom

Osim u lečenju nefrotskog sindroma, nema adekvatnog iskustva sa primenom leka Sandimmun. Njegova primena kod dece mlađe od 16 godina za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim nefrotskog sindroma se ne može preporučiti.

Posebne pomoćne supstance: Ricinusovo ulje polioksil (35)

Lek Sandimmun sadrži ricinusovo ulje, polioksietilovano (35) koje može da izazove teške alergijske reakcije.

Posebne pomoćne supstance: Etanol

Lek Sandimmun sadrži 278 mg etanola u jednom mL što je ekvivalentno 34,4% v/v. Doza leka Sandimmun od 100 mg sadrži 556 mg etanola ekvivalentnog skoro 14 mL piva ili 6 mL vina. Male količine alkohola u ovom leku neće imati manifestno dejstvo.

Interakcije sa lekovima

Od mnogih lekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa ciklosporinom, u tekstu niže su navedeni oni čije su interakcije adekvatno potkrepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge lekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi ili punoj krvi obično preko inhibicije ili indukcije enzima koji učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima CYP3A4.

Ciklosporin je takođe inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Lekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: kod pacijenata sa transplantatom potrebna je česta kontrola koncentracije ciklosporina i ukoliko je neophodno, prilagođavanje doze ciklosporina, naročito tokom uvođenja ili obustavljanja istovremene terapije. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Sandimmun za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom odnos između koncentracije u krvi i kliničkih efekata nije tako dobro utvrđen. Ako se lekovi za koje se zna da povećavaju koncentraciju ciklosporina daju istovremeno, česte procene funkcije bubrega i pažljivo praćenje neželjenih dejstava povezanih sa primenom ciklosporina mogu biti korisniji od merenja koncentracije ciklosporina u krvi.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina

Očekuje se da svi induktori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina smanjuju koncentraciju ciklosporina. Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina su:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, sulfadimidin namenjen za intravensku primenu, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (kantarion), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) ne smeju se uzimati zajedno sa lekom Sandimmun zbog rizika od smanjenja koncentracije ciklosporina u krvi i time smanjenog dejstva (videti odeljak 4.3).

Rifampicin indukuje metabolizam ciklosporina u crevima i jetri. Tokom istovremene primene može biti potrebno povećanje doze ciklosporina 3 do 5 puta.

Oktreotid smanjuje resorpciju oralno uzetog ciklosporina tako da može biti neophodno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prelazak na intravensku primenu.

Lekovi koji povećavaju koncentraciju ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povećanja koncentracije ciklosporina. Primeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (velike doze), alopurinol, holna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: Eritromicin može da poveća izloženost ciklosporinu 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti. Prijavljeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporinu. Azitromicin povećava koncentraciju ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloženost ciklosporinu.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi 2 do 3 puta.

Istovremena primena sa telaprevirom dovodi do povećanja približno 4,64 puta normalizovane izloženosti dozi ciklosporina (PIK).

Amjodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istovremeno sa povećanjem kreatinina u serumu. Ova interakcija se može javiti dugo nakon obustavljanja amjodarona, zbog njegovog veoma dugog poluvremena eliminacije (oko 50 dana).

Prijavljeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za približno 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može da poveća koncentraciju ciklosporina u plazmi do 50%.

Imatinib može povećati izloženost ciklosporinu i vrednost C^max za oko 20%.

Kanabidiol (P-gp inhibitor): Bilo je prijava povećanih koncentracija u krvi drugih inhibitora kalcineurina prilikom istovremene upotrebe sa kanabidiolom. Do ove interakcije može doći usled inhibicije intestinalne efluksne pumpe P-glikoprotein, što dovodi do povećane bioraspoloživosti inhibitora kalcineurina.

Zbog toga ciklosporin i kanabidiol treba istovremeno primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ukoliko je potrebno, pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina kod primaoca transplanta. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Sandimmun za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina u krvi, uz prilagođavanje doze ako je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Interakcije sa hranom

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje grejpfruta i soka od grejpfruta povećava bioraspoloživost ciklosporina.

Kombinacije koje povećavaju rizik od nefrotoksičnosti

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim aktivnim supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrinske kiseline; (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan, antagonisti histaminskih H²- receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (videti odeljak 4.4).

Tokom istovremene primene leka koji može ispoljiti nefrotoksičnu sinergiju, treba pažljivo kontrolisati funkciju bubrega. Ako se javi značajno oštećenje funkcije bubrega, potrebno je smanjiti dozu istovremeno primenjivanog leka ili razmotriti alternativnu terapiju.

Istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa treba izbegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.4).

Uticaj direktno delujuće antivirusne (DAA engl. direct-acting antivirals) terapije

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu uticati promene funkcije jetre tokom DAA terapije, koje su povezane sa klirensom HCV virusa. Potrebno je obezbediti pažljivo praćenje i potencijalno prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana efikasnost.

Dejstva ciklosporina na druge lekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina (P-gp) i proteina transportera organskih anjona (engl. organic anion transporter protein, OATP). Istovremena primena lekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp ili OATP sa ciklosporinom može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Neki primeri su navedeni u nastavku:

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od ovih lekova koristi istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje kako bi se ranije uočila toksična dejstva lekova, nakon čega bi se smanjila doza leka ili obustavila njegova primena. Kada se statini primenjuju istovremeno sa ciklosporinom, treba smanjiti njihovu dozu a istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Promene izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom sažete su u Tabeli 1. Terapiju statinima treba privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize.

Tabela 1 Sažetak promena izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primenjuje istovremeno sa lerkanidipinom (videti odeljak 4.4).

Nakon istovremene primene ciklosporina i aliskirena, supstrata P-gp, vrednost C^max aliskirena se povećala za otprilike 2,5 puta, a vrednost PIK za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina se nije značajno promenio. Istovremena primena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena dabigatran-eteksilata se ne preporučuje zbog inhibitornog dejstva ciklosporina na P-gp (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nifedipina sa ciklosporinom može dovesti do povećane pojave hiperplazije gingive u poređenju sa povećanjem uočenim prilikom primene samo ciklosporina.

Utvrđeno je da istovremena primena diklofenaka i ciklosporina dovodi do značajnog povećanja bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posledicu reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najverovatnije je prouzrokovano smanjenjem njegovog izraženog efekta prvog prolaza. Ako se NSAIL sa slabim efektom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju istovremeno sa ciklosporinom, ne očekuje se povećanje njihove bioraspoloživosti.

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu je uočeno u studijama u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali samo manji uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primena ciklosporina značajno povećava koncentracije everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni lekova koji štede kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lekova koji sadrže kalijum budući da oni mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin može povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije.

Istovremena primena bosentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a dolazi i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istovremena primena ciklosporina sa bosentanom se ne preporučuje (videti gore navedeni pododeljak „Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina” i odeljak 4.3).

Primena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (približno 10%).

Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) je uočena kod onkoloških pacijenata pri istovremenoj intravenskoj primeni antraciklinskih antibiotika i veoma velikih doza ciklosporina.

Tokom lečenja ciklosporinom, vakcinacija bi mogla biti manje efikasna, a primenu živih atenuisanih vakcina treba izbegavati.

Interakcije koje dovode do smanjenja koncentracije drugih lekova

Istovremena primena ciklosporina i mikofenolat-natrijuma ili mikofenolatmofetila kod pacijenata sa transplantatima može smanjiti prosečnu izloženost mikofenolnoj kiselini za 20-50% u poređenju sa drugim imunosupresivima. Ovu informaciju treba uzeti u obzir naročito u slučaju prekida ili obustave terapije ciklosporinom.

Istovremena primena pojedinačne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg) sa pojedinačnom dozom eltrombopaga (50 mg) je smanjila vrednost PIKinf eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i vrednost C^max za 25% do 39%. Prilagođavanje doze eltrombopaga za primenu je usklađeno tokom terapije na osnovu broja

trombocita pacijenta. Broj trombocita je potrebno pratiti najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. Doze eltrombopaga se mogu povećavati na osnovu broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ili dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica koje su primenjivale ciklosporin. Postoji umerena količina podataka o primeni ciklosporina kod trudnih pacijentkinja iz postmarketinškog iskustva, uključujući registre transplantacija i publikovanu literaturu sa većinom dostupnih slučajeva primalaca transplantata. Trudnice koje primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i terapijske režime koje sadrže ciklosporin, su u riziku od prevremenog porođaja (<37 nedelje).

Studije embrio-fetalnog razvoja (EFD, engl. embriyo-fetal development) kod pacova i kunića sa ciklosporinom su pokazale embriofetalnu toksičnost pri dozama ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD, engl. maximum recommended human dose) na osnovu površine tela (BSA, engl. body surface area) (videti odeljak 5.3). Lek Sandimmun ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama leka Sandimmun takođe treba uzeti u obzir kod trudnica (videti odeljak 4.4).

Podaci objavljeni iz Nacionalnog registra trudnoća transplantiranih pacijentkinja (NTPR, engl. National Transplantation Pregnancy Registry), opisuju ishode trudnoća kod pacijentkinja kojima su transplantirani bubreg (482), jetra (97) i srce (43) i koje su primale ciklosporin. Podaci ukazuju na uspešne ishode trudnoće sa stopom živorođene dece od 76% kod transplantacije bubrega, 76,9% kod transplantacije jetre i 64% kod transplantacije srca. Prevremeni porođaji (pre 37 nedelje) su prijavljivani kod 52% pacijentkinja sa transplantacijom bubrega, 35% pacijentkinja sa transplantacijom jetre i 35% pacijentkinja sa transplantacijom srca.

Prijavljena stopa pobačaja i velikih urođenih defekata je uporediva sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji. Potencijalni direktni efekat ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili dijabetes kod majke se ne može isključiti uzimajući u obzir ograničenost svojstvenu registrima i postmarketinškom bezbednosnom prijavljivanju.

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod dece koja su bila izložena delovanju ciklosporina in utero, do uzrasta od približno 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni pritisak kod dece su bili normalni.

Dojenje

Ciklosporin prelazi u majčino mleko. Majke koje primaju terapiju lekom Sandimmun ne treba da doje zbog potencijala leka Sandimmun da uzrokuje ozbiljne neželjene reakcije kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Treba odlučiti da li će se majka uzdržati od dojenja ili od uzimanja leka, uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i važnost primene leka za majku.

Ograničeni podaci su pokazali da je odnos koncentracije ciklosporina u mleku i krvi majke bio u opsegu od 0,17 do 1,4. Na osnovu unosa mleka kod odojčadi, najveća procenjena doza ciklosporina koju je unelo dete tokom dojenja bila je približno 2% doze prilagođene telesnoj masi majke.

Sadržaj etanola u leku Sandimmun takođe treba uzeti u obzir kod žena koje doje (videti odeljak 4.4). Plodnost

Postoje ograničeni podaci o dejstvu leka Sandimmun na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3). Nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do 15mg/kg/dan (ispod MRHD na osnovu BSA) (videti odeljak 5.3).

Lek Sandimmun može da izazove neurološke i poremećaje vida (videti odeljak 4.8). Lek Sandimmun može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potreban je oprez kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Sandimmun na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Glavne neželjene reakcije koje su bile primećene u kliničkim ispitivanjima i povezane sa primenom ciklosporina uključuju disfunkciju bubrega, tremor, hirzutizam, hipertenziju, dijareju, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoga neželjena dejstva povezana sa terapijom ciklosporinom su dozno zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava kod raznih indikacija je u osnovi isti; međutim, postoje razlike u incidenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata lečenih zbog drugih indikacija, što je posledica većih početnih doza i dužih terapija održavanja potrebnih posle transplantacije.

Nakon intravenske primene primećene su anafilaktoidne reakcije (videti odeljak 4.4). Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (videti odeljak 4.4). Mogu se javiti i lokalne i generalizovane infekcije. Postojeće infekcije se takođe mogu pogoršati i reaktiviranje poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (engl. polyomavirus associated nephropathy, PVAN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) povezane sa JC virusom. Prijavljeni su teški i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, posebno kože. Učestalost pojave maligniteta raste sa intenzitetom i trajanjem terapije (videti odeljak 4.4).

Neka od malignih oboljenja mogu imati smrtni ishod. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih istraživanja

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja (Tabela 2) navedene su prema klasifikaciji sistema organa MedDRA. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema težini, od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasniva se na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije iz kliničkih studija

* Neželjeni događaji zabeleženi nakon stavljanja leka u promet pri čemu je učestalost neželjenih reakcija nepoznata zbog neutvrđene veličine populacije.

# Oštećenje sluha je zabeleženo nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sa velikim koncentracijama ciklosporina.

Ostale neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva

Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (engl. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.4).

Akutna i hronična nefrotoksičnost

Pacijenti koji primaju terapije inhibitorima kalcineurina (engl. calcineurin inhibitor, CNI), uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili hronične nefrotoksičnosti. Postoje izveštaji iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet povezani sa primenom leka Sandimmun. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabeleženi su poremećaji homeostaze jona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabeležene hronične morfološke promene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijalnu fibrozu (videti odeljak 4.4).

Bol u donjim ekstremitetima

Prijavljeni su izolovani slučajevi bola u donjim ekstremitetima povezani sa primenom ciklosporina. Bol u donjim ekstremitetima je takođe zabeležen i kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (engl. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS).

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od 1 godine i stariju koja su uzimala doze ciklosporina čiji je bezbednosni profil uporediv sa onim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Oralna LD⁵⁰ ciklosporina kod miševa iznosi 2329 mg/kg, kod pacova 1480 mg/kg i kod kunića > 1000 mg/kg. Intravenska LD⁵⁰ kod miševa iznosi 148 mg/kg, kod pacova 104 mg/kg i kod kunića 46 mg/kg.

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem ciklosporinom. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) su tolerisane sa relativno malim kliničkim posledicama, kao što su povraćanje, pospanost, glavobolja, tahikardija, i kod nekoliko pacijenata, umereno teško, reverzibilno oštećenje funkcije bubrega. Ipak, ozbiljni simptomi intoksikacije su prijavljeni kod slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom kod nedonoščadi.

Terapija

U svim slučajevima predoziranja, treba pratiti preporuku za opšte suportivne mere i primeniti simptomatsku terapiju. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca mogu biti od koristi u prvih nekoliko sati posle oralnog uzimanja. Ciklosporin se ne može ukloniti dijalizom u nekoj većoj meri, niti se dobro uklanja hemoperfuzijom aktivnim ugljem.