LUMINEL® 10mg oralna disperzibilna tableta

Lek LUMINEL je indikovan za lečenje shizofrenije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih.

Lek LUMINEL je indikovan za lečenje umerenih do teških maničnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnimm poremećajem tip I, te za prevenciju nove manične epizode kod odraslih pacijenata kod kojih koji se predominantno javljaju manične epizode i koji su u maničnoj fazi odgovarali na lečenje s aripiprazolom (videti odeljak 5.1.).

Lek LUMINEL je indikovan za lečenje umerenih do teških maničnih epizoda kod adolescenata uzrasta od 13 godina i starijih, sa bipolarnim poremećajem tip I, u trajanju do 12 nedelja (videti odeljak 5.1.).

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza za lek LUMINEL je 10 mg/dan ili 15 mg/dan, s dozom održavanja od 15 mg/dan, a primenjuje se jedanput na dan, nezavisno od obroka. Lek LUMINEL je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije dokazana bolja efikasnost prilikom primene doza većih od 15 mg/dan, mada pojedini pacijenti mogu imati koristi od primene veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I: preporučena početna doza leka LUMINEL je 15 mg, a primenjuje se jedanput na dan, nezavisno od obroka, kao monoterapija ili kombinovana terapija (videti odeljak 5.1.). Neki pacijenti mogu imati koristi od primene veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Prevencija ponovnog javljanja (relapsa) maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tip I: za prevenciju relapsa maničnih epizoda kod pacijenata koji su primali aripiprazol kao monoterapiju ili u kombinovanoj terapiji, potrebno je nastaviti terapiju istim dozama. Prilagođavanja dnevne doze, uključujući i smanjivanje doze, treba razmotriti na osnovu kliničkog stanja pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih: preporučena doza leka LUMINEL je 10 mg/dan, a primenjuje se jedanput na dan, nezavisno od obroka. Lečenje treba započeti dozom od 2 mg (primenom oralnog rastvora aripiprazola od 1 mg/mL)* tokom prva dva dana, a zatim dozu titrirati do 5 mg tokom sledeća dva dana, do postizanja preporučene dnevne doze od 10 mg. Po potrebi, doza se može dalje povećavati u doznim režimima od 5 mg, pri čemu se ne sme prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (videti odeljak 5.1.). Lek LUMINEL je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije dokazana bolja efikasnost prilikom primene doza većih od 10 mg na dan, mada pojedini pacijenti mogu imati koristi od primene veće doze.

Lek LUMINEL se ne preporučuje za primenu kod pacijenata sa shizofrenijom mlađih od 15 godina, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.8. i 5.1.).

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I, kod adolescenata uzrasta od 13 godina i starijih: preporučena doza leka LUMINEL je 10 mg/dan, a primenjuje se jedanput na dan, nezavisno od obroka. Lečenje bi trebalo započeti s dozom od 2 mg (primenom oralnog rastvora aripiprazola od 1 mg/mL)* tokom prva dva dana, a zatim dozu titrirati do 5 mg tokom sledeća dva dana, do postizanja preporučene dnevne doze od 10 mg. Lečenje treba da traje samo onoliko koliko je potrebno da se simptomi stave pod kontrolu, a ne sme biti duže od 12 nedelja. Nije dokazana bolja efikasnost prilikom primene doza većih od 10 mg na dan, dok je dnevna doza od 30 mg povezana sa znatno većom incidencom značajnih neželjenih reakcija, uključujući i događaje povezane s ekstrapiramidalnim simptomima, pospanost, umor i povećanje telesne težine (videti odeljak 4.8.). Stoga, doze veće od 10 mg/dan treba primenjivati samo u izuzetnim slučajevima i uz strogi klinički

nadzor (videti odeljke 4.4, 4.8. i 5.1.). Kod mlađih pacijenata postoji povećan rizik od neželjenih događaja povezanih s primenom aripiprazola. Stoga se lek LUMINEL ne preporučuje za primenu kod pacijenata mlađih od 13 godina (videti odeljke 4.8. i 5.1.).

*Napomena: Odgovarajuću dozu kod adolescenata na početku terapije (2 mg/dan tokom 2 dana) sa lekom LUMINEL tablete nije moguće postići. Odgovarajući farmaceutski oblik leka LUMINEL (npr. oralni rastvor od 1 mg/mL) nije dostupan. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba primenjivati drugi odgovarajući lek sa istom aktivnom supstancom.

Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem: bezbednost i efikasnost primene leka LUMINEL kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina još uvek nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1., međutim nije moguće dati preporuku za doziranje.

Tikovi povezani sa Touretteovim poremećajem: bezbednost i efikasnost primene leka LUMINEL kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina još uvek nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1., međutim nije moguće dati preporuku za doziranje.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje. Kod ovih pacijenata, treba pažljivo dozirati lek. Međutim, maksimalnu dnevnu dozu od 30 mg treba primenjivati s oprezom kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2.).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.

Starije osobe

Nije utvrđena efikasnost i bezbednost aripiprazola u lečenju shizofrenije ili maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tip I kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih. Zbog veće osetljivosti ove populacije, potrebno je razmotriti primenu manje početne doze kada to klinički faktori nalažu (videti odeljak 4.4.).

Pol

Nije potrebno prilagođivanje doze kod ženskih pacijenata, pri poređenju s muškim pacijentima (videti odeljak 5.2.).

Pušači

S obzirom na metabolički put aripiprazola, nije potrebno prilagođavanje doze kod pušača (videti odeljak 4.5.).

Podešavanja doze zbog interakcija

Kada se istovremeno s aripiprazolom primenjuju snažni CYP3A4 ili CYP2D6 inhibitori, dozu aripiprazola treba smanjiti. Kada se primena inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 prekine u sklopu kombinovane terapije, doza aripiprazola mora se povećati (videti odeljak 4.5.).

Kada se istovremeno s aripiprazolom primenjuju jaki CYP3A4 induktori, doza aripiprazola mora se povećati. Kada se primena CYP3A4 induktora prekine u sklopu kombinovane terapije, doza aripiprazola mora se smanjiti na preporučenu dozu (videti odeljak 4.5.).

Način primene

Lek LUMINEL je namenjen za oralnu primenu.

Oralnu disperzibilnu tabletu treba staviti u usta na jezik, gde će se brzo razgraditi (rastvoriti) u pljuvački. Može se uzimati sa ili bez tečnosti. Intaktnu oralnu disperzibilnu tabletu teško je izvaditi (ukloniti) iz usta celu. S obzirom da je oralna disperzibilna tableta krhka, treba je primeniti odmah nakon otvaranja blistera. Alternativno, oralnu disperzibilnu tabletu moguće je rastvoriti u vodi, te tako dobijenu suspenziju popiti.

Oralne disperzibilne tablete mogu se koristiti kao zamena za aripiprazol tablete kod pacijenata koji imaju poteškoće s gutanjem aripiprazol tableta (videti odeljak 5.2.).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tokom lečenja antipsihoticima, može biti potrebno od nekoliko dana do nekoliko sedmica za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom tog perioda.

Suicidalno ponašanje

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim oboljenjima i poremećajima raspoloženja, a u nekim slučajevima je prijavljena ubrzo nakon započinjanja lečenja ili promene terapije antipsihoticima, uključujući i lečenje aripiprazolom (videti odeljak 4.8.). Visokorizične pacijente je potrebno strogo nadzirati tokom lečenja antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol treba primenjivati s oprezom kod pacijenata s poznatom kardiovaskularnom bolešću (istorija infarkta miokarda ili ishemične bolesti srca, srčane insuficijencije ili poremećaja provodljivosti), kod pacijenata s cerebrovaskularnom bolešću ili sa stanjima koja su predispozicija za pojavu hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i lečenje atihipertenzivima) ili hipertenzije, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju. Uz primenu antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti lečeni s antipsihoticima često već imaju stečene faktore rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE moraju se utvrditi pre ili tokom lečenja s aripiprazolom, te poduzeti preventivne mere.

Produženje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidenca produženja QT intervala bila je usporediva s onom uz placebo. Aripiprazol treba primenjivati s oprezom kod pacijenata s porodičnom istorijom produženja QT intervala (videti odeljak 4.8.).

Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima koja su trajala jednu godinu ili kraće, toku lečenja s aripiprazolom retko je bila zabeležena pojava diskinezije koja zahtevala urgentno lečenje. Ako se u pacijenta koji se leče aripiprazolom jave znaci i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid primene leka (videti odeljak 4.8.). Ovi simptomi mogu se s vremenom pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida lečenja.

Ostali ekstrapiramidalni simptomi

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola, primećeni su akatizija i parkinsonizam. Ako se znaci i simptomi ekstrapiramidalnih poremećaja jave kod pacijenta koji primenjuje aripiprazol, trebalo bi razmotriti smanjenje doze i pažljivo kliničko praćenje.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno životno ugrožavajući skup simptoma povezanih s primenom antipsihotika. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su retki slučajevi NMS-a tokom lečenja s aripiprazolom. Kliničke manifestacije NMS-a su: hiperpireksija, rigidnost mišića, izmenjen mentalni status i znaci nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili poremećaj krvnog pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znaci mogu uključivati povećanu vrednost kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu insuficijenciju bubrega. Međutim, povećana vrednost kreatin fosfokinaze i rabdomiolize bile su prijavljene i u slučajevima koji nisu bili nužno povezani s NMS-om. Ako pacijent razvije znakove i simptome koji upućuju na NMS ili ima neobjašnjivo visoku telesnu temperaturu, bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući i aripiprazol.

Napadi konvulzija

U kliničkim ispitivanjima bili su prijavljeni povremeni slučajevi napada konvulzija za vreme lečenja s aripiprazolom. Stoga, aripiprazol treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa istorijom konvulzivnog poremećaja ili kod pacijenata koji imaju stanja koja su praćena napadima konvulzijama (videti odeljak 4.8.).

Stariji pacijenti s psihozom koja je povezana s demencijom

Povećan mortalitet

U tri placebom kontrolisana ispitivanja aripiprazola (n= 938; prosečna starost 82,4 godine; raspon 56 do 99 godina) kod starijih pacijenata s psihozom vezanom uz Alzheimerovu bolest, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su povećan rizik od smrti, u poređenju s pacijentima koji su primali placebo. Stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih aripiprazolom iznosila je 3,5%, u poređenju sa 1,7% u onih koji su primali placebo. Iako su uzroci smrti bili različiti, većina smrtnih slučajeva bila je kardiovaskularne (npr. insuficijencija srca, iznenadna smrt) ili infektivne prirode (npr. pneumonija) (videti odeljak 4.8.).

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U istim ispitivanjima, cerebrovaskularne neželjene reakcije (npr. moždani udar, tranzitorni ishemični atak), uključujući i smrtne slučajeve, prijavljene su kod pacijenata (prosečna starost: 84 godine; raspon 78 do 88 godina). U ovim studijama, ukupno u 1,3% pacijenata lečenih s aripiprazolom prijavljene su cerebrovaskularne neželjene reakcije, u poređenju s 0,6% pacijenata koji su primali placebo. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od ovih ispitivanja ispitivanju fiksne doze, zabilježena je značajna povezanost između odgovora na primenjenu doze i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija kod pacijenata lečenih s aripiprazolom (videti odeljak 4.8.).

Aripiprazol nije indikovan za lečenje psihoze povezane s demencijom. Hiperglikemija i dijabetes melitus

Kod pacijenata lečenih s atipičnim antipsihoticima, uključujući i aripiprazol, prijavljivana je hiperglikemija, u nekim slučajevima vrlo izražena i povezana s ketoacidozom, hiperosmolarnom komom ili smrću. Faktori rizika koji mogu biti predispozicija za pojavu teških komplikacija uključuju gojaznost i porodičnu istoriju dijabetesa. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom, nije bilo značajnih razlika u stopama javljanja neželjenih reakcija povezanih s hiperglikemijom (uključujući i dijabetes) ili u poremećenim laboratorijskim vrednostima glikemije, u poređenju s placebom. Nisu dostupne precizne procene rizika od neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom kod pacijenata lečenih aripiprazolom ili drugim atipičnim antipsihoticima, koje bi omogućile direktna upoređivanja. Pacijenti lečeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući i aripiprazol, moraju se pratiti radi moguće pojave znakova ili simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijenti s dijabetes melitusom ili s faktorima rizika za dijabetes melitus moraju se redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (videti odeljak 4.8.).

Preosetljivost

Aripiprazol može izazvati reakcije preosetljivosti za koje su karakteristični alergijski simptomi (videti odeljak 4.8.).

Povećanje telesne mase

Povećanje telesne mase uobičajeno je kod pacijenata sa shizofrenijom i kod pacijenata s bipolarnom manijom, zbog postojanja pridruženih bolesti, primene antipsihotika za koje se zna da uzrokuju povećanje telesne mase, nezdravog stila života, i ono može dovesti do teških komplikacija. Povećanje telesne mase među pacijentima kojima je bio propisan aripiprazol, prijavljivano je u periodu nakon stavljanja leka u promet. Kada je prisutno, obično je to kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika

poput istorije dijabetesa, poremećaja štitne žlezde ili adenoma hipofize. U kliničkim ispitivanjima nije pokazano da aripiprazol izaziva klnički značajno povećanje telesne mase kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1.). U kliničkim ispitivanjima adolescentnih pacijenata s bipolarnom manijom, pokazalo se da je aripiprazol povezan s povećanjem telesne mase nakon 4 nedelje lečenja. Povećanje telesne mase treba pratiti kod adolescentnih pacijenata s bipolarnom manijom. Ako je povećanje telesne mase klinički značajno, treba razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.8.).

Disfagija

Poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezuju se s primenom antipsihotika, uključujući i aripiprazol. Aripiprazol treba oprezno primenjivati kod pacijenata s rizikom od aspiracione pneumonije.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole impulsa

Tokom lečenja s aripiprazolom, pacijenti mogu imati povećane nagone, posebno za kockanjem, te nemogućnost da kontrolišu te nagone. Ostali nagoni koji su bili zabeleženi uključuju: povećan seksualni nagon, kompulzivnu kupovinu, prejedanje ili kompulzivno jedenje, te druga impulzivna i kompulzivna ponašanja. Važno je da lekar koji propisuje aripiprazol dobije informaciju od pacijenata ili njihovih negovatelja, posebno o tome da li je tokom lečenja aripiprazolom došlo do razvoja novih ili povećanih nagona za kockanjem, za seks, kompulzivnu kupovinu, prejedanje ili kompulzivno jedenje ili drugih nagona. Treba napomenuti da simptomi poremećaja kontrole impulsa mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; međutim, u nekim slučajevima je zabeleženo da su se ovi nagoni povukli kada je doza bila smanjena ili kada je primena leka bila prekinuta. Poremećaji kontrole impulsa, ako se ne prepoznaju, mogu naškoditi pacijentu i drugima. Potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid primene leka ako se kod pacijenta razviju ovakvi nagoni tokom lečenja s aripiprazolom (videti odeljak 4.8.).

Laktoza

Lek LUMINEL oralne disperzibilne tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije na galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Aspartam

Lek LUMINEL oralne disperzibilne tablete sadrži aspartam (E951) koji je izvor fenilalanina. Može biti štetan kod osoba sa fenilketonurijom.

Benzilalkohol

LUMINEL, 10 mg, oralne disperzibilne tablete:

Ovaj lek sadrži 0,0036 mg benzilalkohola u jednoj oralno disperzibilnoj tableti.

LUMINEL, 15 mg, oralne disperzibilne tablete:

Ovaj lek sadrži 0,0054 mg benzilalkohola u jednoj oralno disperzibilnoj tableti. Benzilalkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Velike količine benzilalkohola treba koristiti sa oprezom i samo u slučajevima kada je to apsolutno neophodno zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza), posebno kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Natrijum

Lek LUMINEL oralne disperzibilne tablete sadrže natrijum. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po orodisperzibilnoj tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Pacijenti sa hiperkinetskim sindromom sa poremećajem pažnje (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)

Uprkos visokoj učestalosti komorbiditeta bipolarnog poremećaja tip I i ADHD-a, dostupno je vrlo malopodataka o bezbednosti istovremene primene aripiprazola i stimulansa; stoga je potreban izniman oprez kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno.

Padovi

Aripiprazol može uzrokovati pospanost, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova. Oprez je potreban kod lečenja pacijenata sa većim rizikom, treba razmotriti I primenu manje početne doze (npr. kod starijih ili oslabljenih pacijenata; videti odeljak 4.2).

Zbog svog antagonističkog delovanja na alfa-1 adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati dejstva pojedinih antihipertenziva.

S obzirom na primarna delovanja aripiprazole na CNS, potreban je oprez kada se aripiprazol primenjuje u kombinaciji sa alkoholom ili s drugim CNS lekovima i čije se neželjene reakcije, kao što je sedacija, preklapaju (videti odeljak 4.8.).

Potreban je oprez ako se aripiprazol primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da uzrokuju produženje QT intervala ili disbalans elektrolita.

Potencijal drugih lekova da utiču na aripiprazol

Famotidin, blokator želučane kiseline i H² antagonist, smanjuje brzinu resorpcije aripiprazola, ali se smatra da taj efekt nije klinički značajan. Aripiprazol se metaboliziše različitim putevima, koji uključuju CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i CYP1A enzime. Iz tog razloga, nije potrebno prilagođavanje doze kod pušača.

Hinidin i drugi CYP2D6 inhibitori

U kliničkom ispitivanju zdravih osoba, snažan CYP2D6 inhibitor (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (PIK) aripiprazola za 107%, dok je maksimalna koncentracija (C^max) ostala nepromenjena. Vrednosti PIK i C^max dehidro-aripiprazola, aktivnog metabolita, smanjeni su za 32%, odnosno za 47%. Dozu aripiprazola treba smanjiti na otprilike jednu polovinu propisane doze, kada se on primenjuje istovremeno sa hinidinom. Može se očekivati da i ostali jaki inhibitori CYP2D6, poput fluoksetina i paroksetina, imaju slične efekte, pa je potrebno sprovesti slična smanjenja doza.

Ketokonazol i drugi CYP3A4 inhibitori

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, snažni inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je PIK aripiprazola za 63% i C^max za 37%. PIK dehidroaripiprazola povećao se za 77%, a C^max za 43%. Kod slabih CYP2D6 metabolizatora, istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 može rezultirati većim plazmatskim koncentracijama aripiprazola, u poređenju s CYP2D6 izraženim metabolizatorima. Kada se razmatra istovremena primena ketokonazola ili drugih snažnih CYP3A4 inhibitora sa aripiprazolom, moguće koristi lečenja trebale bi prevazilaziti potencijalne rizike za pacijenta. Kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa ketokonazolom, dozu aripiprazola treba smanjiti na otprilike jednu polovinu propisane doze. Slični efekti mogu se očekivati i kod drugih snažnih inhibitora CYP3A4, poput itrakonazola i inhibitora HIV proteaze, pa je potrebno sprovesti slična smanjenja doza (videti odeljak 4.2.). Nakon prekida primene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola treba povećati na nivo kakav je bio pre započinjanja istovremene terapije. Kad se slabi CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) inhibitori primenjuju istovremeno sa aripiprazolom, može se očekivati umereno povećanje koncentracija aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi CYP3A4 induktori

Nakon istovremene primene karbamazepina, jakog CYP3A4 induktora, i oralnog aripiprazola, kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrednost C^max aripiprazole bila je manja za 68%, a PIK-a 73%, u poređenju s onim kada je aripiprazol primenjivan sam u dozi od 30 mg. Slično tome, geometrijska srednja vrednost C^max dehidroaripiprazola nakon istovremene primene s karbamazepinom bile je manja za 69%, a za PIK-a za 71%, od vrednosti nađenih nakon lečenja samo aripiprazolom. Dozu aripiprazola trebalo bi udvostručiti kada se uz aripiprazol istovremeno primenjuje karbamazepin. Može se očekivati da istovremena primena aripiprazola i drugih jakih CYP3A4 induktora (poput rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitala, primidona, efavirenza, nevirapina i kantariona) ima slične efekte, pa je potrebno sprovesti i slična povećanja doza. Nakon prestanka primene jakih CYP3A4 induktora, dozu aripiprazola trebalo bi smanjiti na preporučenu dozu.

Valproat i litijum

Kada se valproat ili litijum primenjuju istovremeno sa aripiprazolom, nije bilo klinički značajne promene u koncentracijama aripiprazola. Stoga, nije potrebno prilagođavati dozu aripiprazola kada se istovremeno primenjuje valproat ili litijum.

Potencijal aripiprazola da utiče na druge lekove

U kliničkim studijama, doze aripiprazola od 10 mg/dan do 30 mg/dan nisu imale nikakav značajan uticaj na metabolizam supstrata CYP2D6 (odnos dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Pored toga, aripiprazol i dehidroaripiprazol nisu pokazali potencijal za menjanje CYP1A2-posredovanog metabolizma in vitro. Dakle, mala je verovatnoća da će posredstvom ovih enzima aripiprazol uzrokovati klinički značajne interakcije sa lekovima.

Kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa valproatom, litijumom ili lamotriginom, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama valproata, litijuma ili lamotrigina.

Serotoninski sindrom

Kod pacijenata lečenih aripiprazolom, prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znaci i simptomi ovog stanja posebno se mogu javiti u slučajevima istovremene primene sa drugim serotonergičkim lekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili sa lekovima za koje se zna da povećavaju koncentracije aripiprazola (videti odeljak 4.8.).

Trudnoća

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih ispitivanja o primeni aripiprazola kod trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije; međutim, uzročna povezanost tih anomalija sa aripiprazolom nije se mogla utvrditi. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama nije se mogla isključiti moguća razvojna toksičnost (videti odeljak 5.3.). Pacijentkinje moraju biti savetovane da obavijte svog lekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću za vreme lečenja aripiprazolom. Zbog nedovoljno informacija o bezbednosti primene kod ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, ovaj lek se ne sme koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik za fetus.

Kod novorođenčadi čije su majke bile izložene antipsihoticima tokom trećeg tromesečja trudnoće (uključujući i aripiprazol), postoji rizik od neželjenih reakcija uključujući i ekstrapiramidalne

simptome i/ili simptome ustezanja (apstinecije) koji mogu varirati po težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, pospanosti, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Shodno tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati (videti odeljak 4.8.).

Dojenje

Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili obustaviti primenu/suzdržati se od lečenja aripiprazolom, uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dete i dobrobit lečenja aripiprazolom za majku.

Plodnost

Aripiprazol nije delovao štetno na plodnost, na osnovu podataka iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti.

Aripiprazol ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašina usled mogućih posledica na nervni sistem i vid kao što su sedacija, pospanost, sinkopa, zamućen vid i diplopija (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u placebom kontrolisanim studijama bile su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javljala u više od 3% pacijenata lečenih s oralnim aripiprazolom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Incidenca neželjenih reakcija povezanih s lečenjem aripiprazolom, prikazane su tabelarno u nastavku teksta. Tabela se temelji na neželjenim događajima prijavljenim tokom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja leka u promet.

Sve neželjene reakcije pobrojane su prema klasama organskih sistema i učestalosti javljanja: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti temeljem dostupnih podataka). Unutar svake od ovih grupa učestalosti, neželjene reakcije navedene su prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih tokom upotrebe nakon stavljanja leka u promet ne može se odrediti, budući da su proizašle iz spontanih izveštaja. Posledično tome, učestalost tih neželjenih događaja klasificirana je kao „nepoznata“.

Opis odabranih neželjenih reakcija Odrasli

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su manju ukupnu incidencu EPS-a (25,8%), što uključuje i parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju, u poređenju s onima koji su bili lečeni haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, incidenca EPS-a bila je 19% kod pacijenata lečenih aripiprazolom, a 13,1% kod pacijenata koji su primali placebo. U jednom drugom dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo 26 nedelja, incidenca EPS-a bila je 14,8% kod pacijenata lečenih aripiprazolom, a 15,1% kod pacijenata lečenih olanzapinom.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I: u kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedelja, incidenca EPS-a bila je 23,5% kod pacijenata lečenih aripiprazolom, a 53,3% kod pacijenata lečenih haloperidolom. U jednom drugom ispitivanju u trajanju od od 12 nedelja, incidenca EPS-a bila je 26,6% kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 17,6% kod pacijenata lečenih litijumom. U dugotrajnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 nedelja, u sklopu jednog placebom kontrolisanog ispitivanja, incidenca EPS-a bila je 18,2% kod pacijenata lečenih aripiprazolom, a 15,7% kod pacijenata koji su primali placebo.

Akatizija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, incidenca akatizije kod bipolarnih pacijenata bila je 12,1% uz aripiprazol i 3,2% uz placebo. Kod pacijenata sa shizofrenijom, incidenca akatizije bila je 6,2% uz aripiprazol i 3,0% uz placebo.

Distonija

Efekt grupe lekova: simptomi distonije, produžene neuobičajene kontrakcije mišićnih grupa, mogu se javiti kod podložnih pojedinaca tokom prvih nekoliko dana lečenja. Simptomi distonije uključuju: spazam mišića vrata (što ponekad napreduje do stezanja u području grla), otežano gutanje, otežano disanje i/ili protruziju jezika. Mada se ti simptomi mogu javiti i pri malim dozama, češći su i i težem obliku se javljaju kod primene većih doza prve generacije antipsihotika. Povećan rizik od akutne distonije primećen je kod muškaraca i kod mlađih starosnih grupa.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima odobrenih indikacija i u postmarketinškom periodu, uz aripiprazol uočeni su i porast i pad vrednosti serumskog prolaktina u odnosu na početnu vrednost (videti odeljak 5.1.).

Laboratorijski parametri

Poređenja između aripiprazola i placeba u odnosima pacijenata kod kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promene u rutinskim laboratorijskim pretragama i parametrima lipida (videti odeljak 5.1.), nisu otkrile nikakve medicinski važne razlike. Povećanja vrednosti CPK (kreatin fosfokinaza), obično prolazna i asimptomatska, uočena su kod 3,5% pacijenata lečenih aripiprazolom, u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primili placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih

U kratkotrajnom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u kojem su učestvovala 302 adolescenta (13 do 17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta neželjenih reakcija bile su slične onima kod odraslih, osim što su sledeće reakcije prijavljivane češće kod adolescenata koji su primali aripiprazol nego kod odraslih koji su primali aripiprazol (i češće nego uz placebo): somnolencija/sedacija i ekstrapiramidalni poremećaj bili su prijavljivani veoma često (≥1/10), dok su suva usta, pojačan apetit i ortostatska hipotenzija bili prijavljivani često (≥1/100, <1/10). Bezbednosni profil u 26-nedeljnom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan bezbednosnom profilu uočenom u kratkotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju.

Bezbednosni profil ispitivan u dugotrajnoj, dvostruko-slepoj placebom kontrolisanoj studiji također je bio sličan, osim što su sledeće reakcije prijavljivane češće nego kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali placebo: smanjena telesna masa, povećan insulin u krvi, aritmija i leukopenija bili su prijavljivani često (≥ 1/100, < 1/10).

U celokupnoj ispitivanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (uzrasta 13 do 17 godina), koji su primali lek u trajanju do 2 godine, incidenca male vrednosti serumskog prolaktina kod devojaka (<3 nanogram/mL) bila je 29,5%, a kod mladića (<2 nanograma/mL) 48,3%. U populaciji adolescenata (uzrasta 13 do 17 godina) sa shizofrenijom, izloženih aripiprazolu u dozi od 5 do 30 mg i u trajanju do 72 meseca, incidenca male vrednosti prolaktina u serumu kod devojaka (<3 ng/mL) iznosila je 25,6%, a kod mladića (<2 nanograma/mL) 45,0%.

Tokom dva dugotrajna ispitivanja adolescenata (uzrasta 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i kod pacijenata s bipolarnim poremećajem, koji su bili lečeni s aripiprazolom, incidenca male vrednosti prolaktina u serumu kod devojaka (<3 nanograma/mL) i mladića (<2 nanograma/mL) iznosila je 37,0%, odnosno 59,4%.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tip I, kod adolescenata uzrasta od 13 godina i starijih

Učestalost i vrsta neželjenih delovanja kod adolescenata s bipolarnim poremećajem tip I, bile su slične onima kod odraslih, osim za sledeće reakcije: veoma često (≥1/10) - somnolencija (23,0%), ekstrapiramidalni poremećaj (18,4%), akatizija (16,0%) i umor (11,8%); često (≥1/100, <1/10) - bol u gornjem delu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećana telesna težina, povećan apetit, trzanje mišića i diskinezija.

Sledeće neželjene reakcije bile su u mogućoj povezanosti sa dozom: ekstrapiramidalni poremećaj (incidenca je bila 9,1% za dozu od 10 mg, 28,8% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo) i akatizija (incidenca je bila 12,1% za dozu od 10 mg, 20,3% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo).

Srednje promene telesne mase kod adolescenata s bipolarnim poremećajem tip I, iznosile su 2,4 kg za aripirazol i 0,2 kg za placebo u 12. nedelji, odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. nedelji.

U pedijatrijskoj populaciji, somnolencija i umor češće su primećivani kod pacijenata s bipolarnim poremećajem, nego kod pacijenata sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji s bipolarnim poremećajem (uzrast 10 do 17 godina) koja je leku bila izložena tokom najviše 30 nedelja, incidenca male vrednosti prolaktina u serumu iznosila je 28,0% kod devojčica (<3 nanograma/mL), a 53,3% kod dečaka (<2 nanograma/mL).

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole impulsa

Patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulzivna kupovina, ili kompulzivno prejedanje, mogu se javiti kod pacijenata koji se leče s aripiprazolom (videti odeljak 4.4.).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja leka u promet, kod odraslih pacijenata su utvrđena slučajna ili namerna akutna predoziranja samim aripiprazolom, uz doze koje su prema proceni iznosile do 1260 mg, i to bez smrtnih ishoda. Uočeni potencijalno medicinski važni znaci i simptomi uključivali su letargiju, povišen krvni pritisak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i dijareju. Uz to, bilo je i prijava slučajnog predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) kod dece, ali bez smrtnih ishoda. Prijavljeni potencijalno medicinski ozbiljni znaci i simptomi uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svesti i ekstrapiramidalne simptome.

Terapija predoziranja

Terapija predoziranja treba da bude usmerena na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju, kao i terapiju simptoma. Treba uzeti u obzir i mogućnost predoziranja većim brojem lekova. Stoga, potrebno je odmah početi sa praćenjem rada kardiovaskularnog sistema i uključiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje, kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na trovanje aripiprazolom, treba nastaviti sa pažljivim medicinskim nadzorom i praćenjem, sve do oporavka pacijenta.

Aktivni ugalj (50 g) primenjen jedan sat nakon ingestije aripiprazola, smanjio je C^max aripiprazola za otprilike 41%, a vrednosti PIK za otprilike 51%, što sugeriše da bi aktivni ugalj mogao biti efikasan u lečenju predoziranja.

Hemodijaliza

Iako nema podataka o efikasnosti hemodijalize u lečenju predoziranja aripiprazolom, nije verovatno da bi hemodijaliza mogla biti korisna u terapiji predoziranja jer se aripiprazol u velikoj meri vezuje za plazmatske proteine.