Triumeq® 300mg+600mg+50mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Triumeq 300mg+600mg+50mg
Lek Triumeq je indikovan za lečenje odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina i telesne mase najmanje 40 kg, inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV) (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pre započinjanja terapije lekom koji u svom sastavu sadrži abakavir, neophodno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata na nosioce HLA-B*5701 alela, bez obzira na rasno poreklo, (videti odeljak 4.4). Abakavir ne treba primenjivati kod pacijenata za koje je poznato da su nosioci HLA-B*5701 alela.
Terapiju mora da propiše lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Odrasle osobe i adolescenti (telesne mase od najmanje 40 kg)
Preporučena doza leka Triumeq kod odraslih osoba i adolescenata je jedna tableta jednom dnevno.
Lek Triumeq ne bi smeli da koriste odrasli ni adolescenti čija je telesna masa manja od 40 kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva leka, te se doza ne može smanjivati.
Lek Triumeq je tableta sa fiksnom kombinacijom doza i ne bi trebalo da bude propisana pacijentima kojima je potrebno prilagođavanje doze. Dolutegravir, abakavir ili lamivudin dostupni su kao pojedinačni lekovi u slučajevima kada je neophodno obustavljanje ili prilagođavanje doze jedne od aktivnih supstanci. U ovim slučajevima lekar treba da koristi pojedinačne informacije o ovim lekovima.
Propuštene doze
Ako je pacijent propustio da uzme dozu leka Triumeq, treba da uzme lek Triumeq što je pre moguće, pod uslovom da vreme za narednu dozu nije u roku od 4 sata. Ako je vreme za narednu dozu u roku od 4 sata, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, nego samo da nastavi prema rasporedu uzimanja leka.
Stariji pacijenti
Postoje ograničeni podaci o upotrebi dolutegravira, abakavira i lamivudina kod pacijenata starosti 65 i više godina. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primena različite doze leka u odnosu na onu koja se daje mlađim odraslim pacijentima (videti odeljak 5.2). Savetuje se poseban oprez u navedenoj starosnoj grupi zbog promena povezanih sa starenjem, kao što su smanjenje bubrežne funkcije i promene hematoloških parametara.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nisu dostupni klinički podaci za pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se upotreba leka Triumeq ne preporučuje osim ukoliko se proceni da je neophodna. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6), uključujući praćenje koncentracije abakavira u plazmi, ukoliko je izvodljivo (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Još uvek nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Triumeq kod dece mlađe od 12 godina života. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece.
Način primene
Oralna upotreba.
Lek Triumeq se može primenjivati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Videti odeljke 4.4 i 4.8.
Istovremena primena sa lekovima uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući fampridin, i ne samo njega (takođe poznat kao dalfampridin; videti Odeljak 4.5).
Prenošenje HIV infekcije
Iako je dokazano da efektivna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.
Reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8)
I abakavir i dolutegravir su povezani sa rizikom od pojave reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.8), koja ima neke zajedničke karakteristike, poput groznice (povišene telesne temperature) i/ili osipa sa drugim simptomima koji ukazuju na zahvaćenost više organa. Klinički nije moguće utvrditi da li je reakcije preosetljivosti na lek Triumeq izazvao abakavir ili dolutegravir. Reakcije preosetljivosti primećene su češće sa abakavirom, od kojih su neke bile opasne po život, a u retkim slučajevima imale i smrtni ishod, kada nisu bile lečene na odgovarajući način. Rizik od pojave reakcije preosetljivosti na abakavir je visok kod pacijenata sa pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosetljivosti na abakavir prijavljene su sa niskom učestalošću kod pacijenata koji ne nose ovaj alel.
Stoga, uvek je potrebno pridržavati se sledećeg:
-
Status HLA-B*5701 mora se uvek dokumentovati pre početka terapije.
-
Lečenje lekom Triumeq ne treba nikada započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosetljivosti na abakavir tokom prethodnog lečenja režimom koji je sadržao abakavir.
-
Terapija lekom Triumeq mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu HLA-B*5701 alela, ako se posumnja na reakciju preosetljivosti. Odlaganje prekida terapije lekom Triumeq nakon pojave preosetljivosti može uzrokovati neposrednu i po život opasnu reakciju. Treba kontrolisati kliničko stanje uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin.
-
Nakon prekida terapije lekom Triumeq zbog suspektne reakcije preosetljivosti, lek Triumeq ili bilo koji drugi lek koji sadrži abakavir ili dolutegravir ne smeju se nikada više ponovo davati.
-
Ponovno otpočinjanje terapije lekovima koji sadrže abakavir, nakon suspektne reakcije preosetljivosti na abakavir, može dovesti do brzog povratka simptoma u roku od nekoliko sati. Ovo ponavljanje je obično ozbiljnije od početne pojave, i može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.
-
Kako bi se izbeglo ponovno uzimanje abakavira i dolutegravira, pacijenti koji su imali suspektnu reakciju preosetljivosti, moraju da dobiju instrukcije kako da odlože preostale tablete leka Triumeq.
Klinički opis reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti prijavljene su kod < 1% pacijenata koji su primali dolutegravir u kliničkim studijama, i karakteriše ih osip, opšti simptomi, a ponekad i disfunkcija organa, uključujući teške reakcije jetre.
Reakcije preosetljivosti na abakavir su dobro opisane u kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju leka. Simptomi se obično javljuju u prvih šest nedelja (medijana vremena do nastupa 11 dana) od započinjanja terapije abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo koje vreme u toku terapije.
Skoro sve reakcije preosetljivosti na abakavir će uključivati groznicu i/ili osip. Drugi znaci i simptomi koji su posmatrani kao deo reakcija preosetljivosti na abakavir opisani su detaljno u odeljku 4.8 (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosetljivosti kao respiratorne bolesti (upale pluća, bronhitisa, faringitisa), ili gastroenteritisa. Simptomi povezani sa tom reakcijom preosetljivosti pogoršavaju se sa nastavkom terapije i mogu ugroziti život. Ovi simptomi obično se povlače nakon prestanka lečenja abakavirom.
Retko, pacijenti kod kojih je obustavljena terapija abakavirom iz drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcije preosetljivosti, takođe su imali po život opasne reakcije unutar nekoliko sati nakon ponovnog uključivanja abakavira (vidi odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija). Ponovno lečenje abakavirom kod takvih pacijenata mora se obaviti u uslovima gde je medicinska pomoć lako dostupna.
Telesna masa i metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o efektu lečenja, dok za povećanje telesne mase nema čvrstog dokaza povezanog sa bilo kojim posebnim lečenjem. Praćenje vrednosti lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.
Oboljenja jetre
Bezbednost i efikasnost primene leka Triumeq nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim osnovnim oboljenjima jetre. Ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, postoji povišena učestalost pojave poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije, tako da bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa zahtevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida primene terapije.
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti relevantne informacije o navedenim lekovima.
Lek Triumeq sadrži i lamivudin, koji deluje protiv hepatitisa B. Abakavir i dolutegravir nemaju takvo dejstvo. Lamivudin kao monoterapija se generalno ne smatra adekvatnom terapijom za lečenje hepatitisa B, jer je rizik za razvoj rezistencije na virus hepatitisa B visok. Ako se lek Triumeq koristi kod pacijenata koji su inficirani i hepatitisom B, u načelu je potreban dodatan antivirotik. Treba obratiti pažnju na smernice za terapiju.
Ako se kod pacijenata istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B, obustavi primena leka Triumeq, preporučuje se periodično praćenje funkcionalnih testova jetre i markera HBV replikacije, jer prekid primene lamivudina može za posledicu imati akutnu egzacerbaciju hepatitisa.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon početka primene KART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji
je uzročnik izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju. U okviru imunske reaktivacije takođe prijavljeni su autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon početka terapije.
Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunske rekonstitucije, primećeno je povećanje rezultata biohemijskih analiza funkcije jetre na početku terapije dolutegravirom. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. (Videti deo “Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C” prethodno naveden u ovom odeljku kao i odeljak 4.8).
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu oštetiti funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najviše izraženo sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima, što se uglavnom odnosi na tretmane sa režimima koji sadrže zidovudin. Glavne neželjene reakcije koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene reakcije su često bile prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani pojedini neurološki poremećaji sa kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Do sada nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za stanje svakog deteta izloženog in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.
Infarkt miokarda
Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primene abakavira. Pacijenti koji su praćeni su uglavnom lečeni antiretrovirusnim lekovima. Podaci iz kliničkih studija pokazali su ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu isključiti malo povećanje rizika. Sveukupno su dostupni podaci iz opservacionih kohorti i randomizovanih ispitivanja pokazali određen nivo nedoslednosti, tako da se uzročna povezanost između terapije abakavirom i rizika od infarkta miokarda ne može ni potvrditi niti opovrgnuti. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećanje rizika. Prilikom propisivanja leka Triumeq, potrebno je preuzeti mere kako bi se pokušalo smanjiti sve faktore na koje se može uticati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete bolove i probadanje u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost.
Oportunističke infekcije
Pacijente je potrebno upozoriti da lek Triumeq ili bilo koji drugi antiretrovirusni lek ne leči HIV infekciju i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.
Rezistencija na lekove
Pošto su preporučene doze dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze, ne preporučuje se upotreba leka Triumeq kod pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze.
Interakcije sa drugim lekovima
Kako je preporučena doza dolutegravir 50 mg dva puta dnevno kada se daje istovremeno sa etavirinom (bez inhibitora proteaze sa buster dozom), efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom, tipranavirom/ritonavirom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i kantarionom, primena leka Triumeq ne preporučuje se za pacijente koji uzimaju ove lekove (videti odeljak 4.5).
Lek Triumeq ne treba primenjivati istovremeno sa antacidima koji sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se lek Triumeq primeni 2 sata pre ili 6 sati nakon ovih lekova (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se da se lek Triumeq primeni 2 sata pre ili 6 sati nakon uzimanja suplemenata ili multivitamina koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum (videti odeljak 4.5).
Dolutegravir može povećati koncentracije metformina. Neophodno razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se započinje ili prekida istovremena upotreba dolutegravira i metformina, kako bi se održala glikemijska kontrola (videti odeljak 4.5). Metformin se metaboliše putem bubrega i stoga je neophodno praćenje renalne funkcije kada se upotrebljava istovremeno sa dolutegravirom. Ova kombinacija može povećati rizik od laktične acidoze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (stadijum 3a, klirensa kreatinina [CrCl] 45-59 mL/min) i preporučuje se oprezan pristup. Potrebno je dobro razmotriti smanjenje doze metformina.
Ne preporučuje se kombinacija lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.5).
Lek Triumeq ne treba uzimati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži dolutegravir, abakavir, lamivudin ili emtricitabin.
Lek Triumeq sadrži dolutegravir, abakavir i lamivudin i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lek Triumeq. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira, abakavira i lamivudina.
Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira, abakavira i lamivudina
Dolutegravir se najvećim delom eliminiše metabolizmom pomoću uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT) 1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije na rak dojke (BCRP). Istovremena primena leka Triumeq i drugih lekova koji inhibiraju UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Lekovi koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako umanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 1).
Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 1).
Abakavir se metaboliše pomoću enzima UGT(UGT2B7) i alkohol-dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmeniti istovremena primena induktora (npr. rifampicin, karbamazepin i fenitoin) ili inhibitora UGT enzima (npr. valproinska kiselina) ili jedinjenja koja se eliminišu pomoću alkohol-dehidrogenaze.
Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana OTC2 i transporterima za istiskivanje više lekova i toksina (MATE1 i MATE2-K). Trimetoprim (inhibitor pomenutih transportera) povećava koncentraciju lamivudina u plazmi, međutim, povećanje nije klinički značajno (videti Tabelu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1 međutim, koncentracije lamivudina su slične sa ili bez istovremen primene dolutegravira, što je utvrđeno na osnovu analize unakrsnih studija u kojima se navodi da dolutegravir nema uticaja na ekspoziciju lamivudina in vivo. Lamivudin je takođe supstrat za transporter hepatičkog preuzimanja OCT1. S obzirom na to da hepatička eliminacija ima manju ulogu u klirensu lamivudina, interakcije lekova koje su posledica inhibicije OCT1 nemaju klinički značaj.
S obzirom na visoku apsolutnu bioraspoloživost abakavira i lamivudina, (videti odeljak 5.2), iako su abakavir i lamivudin supstrati za BCRP i P-gp in vitro, inhibitori ovih efluksnih transportera će sa malom verovatnoćom imati kinički značajan uticaj na koncentracije abakavira ili lamivudina.
Dejstvo dolutegravira, abakavira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lekova
In vivo dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za dodatne informacije videti odeljak 5.2).
Dolutegravir je in vitro inhibirao renalne transportere OCT2 i MATE-1. In vivo, kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 10-14% (udeo sekrecije zavisi od OCT2 i MATE1 transporta. In vivo dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1).
In vitro dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT)1) i OAT3. S obzirom na nedostatak uticaja na in vivo farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat za OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u uslovima in vivo. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.
In vitro podaci pokazuju da je abakavir ima potencijal da inhibira CYP1A1 i pokazuje ograničeni potencijal da inhibira metabolizam gde je medijator CYP3A4. Abakavir je inhibitor MATE1; kliničke posledice nisu poznate.
In vitro podaci pokazuju da je lamivudin OCT1 i OCT2 inhibitor; kliničke posledice nisu poznate.
Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 1.
Tabela interakcija
Interakcije između dolutegravira, abakavira, lamivudina i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”). Tabela nije sveobuhvatna, ali je reprezentativna za ispitivane klase.
Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima
| Lekovi prema terapijskim oblastima | InterakcijaPromena geometrijske srednje vrednosti (%) | Preporuke u vezi sa istovremenom primenom |
| Antivirusni lekovi za lečenje HIV-1 | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Etravirin bez buster inhibitora proteaze/Dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Etravirin ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Etravirin bez buster inhibitora proteaza smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. S obzirom na to da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji uzimaju etravirin bez buster inhibitora proteaze, lek Triumeq se ne preporučuje kod pacijentata koji uzimaju etravirin bez istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom, darunavirom/ritonavirom ililopinavirom/ritonavirom (videti u nastavku tabele). |
| Lopinavir+ritonavir+etraviri n/dolutegravir | Dolutegravir ↔PIK ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%Lopinavir ↔Ritonavir ↔Etravirin ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Darunavir+ritonavir+etraviri n/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36%Darunavir ↔Ritonavir ↔Etravirin ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Efavirenz/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Efavirenz ↔ (prethodne kontrole) (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | S obzirom da je preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa efavirenzom iznosi 50 mg dva puta dnevno, ne preporučuje se istovremena primena efavirenza sa lekom Triumeq (videti odeljak 4.4). |
| Nevirapin/dolutegravir | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje | Istovremena primena sa nevirapinom može smanjitikoncentracije dolutegravira u |
| izloženosti, slično uočeno prilikom primene efavirenza) | plazmi zbog indukcije enzima i nije ispitana. Dejstvo nevirapina na izloženost dolutegraviru verovatno je slično ili manje nego kod efavirenza. S obzirom na to da je preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa nevirapinom iznosi 50 mg dva puta dnevno, ne preporučuje se njihovaistovremena primena. | |
| Rilpivirin | Dolutegravir ↔PIK ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22% Rilpivirin ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| TenofovirEmtricitabin, didanosin, stavudin, zidovudin | Dolutegravir ↔PIK ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔Interakcija nije ispitana | Nije potrebno prilagođavati dozu, kada se lek Triumeq kombinuje sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.Ne preporučuje se primena leka Triumeq u kombinaciji sa lekovima koji sadrže emtricitabin pošto su lamivudin (u leku Triumeq) i emtricitabin analozi citidina (tj. postoji rizik od unutarćelijskih interakcija,(videti odeljak 4.4)) |
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir/dolutegravir | Dolutegravir ↑PIK ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Atazanavir ↔ (prethodne kontrole) (inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Atazanavir+ritonavir/ dolutegravir | Dolutegravir ↑PIK ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Atazanavir ↔Ritonavir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Tipranavir+ritonavir/ dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%Tipranavir ↔Ritonavir ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | S obzirom da je preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg dva puta dnevno, ne preporučuje se istovremena primena tipranavira/ritonavira sa lekom Triumeq. |
| Fosamprenavir + ritonavir/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%Fosamprenavir ↔Ritonavir ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Fosamprenavir/ritonavir smanjuju koncentracije dolutegravira, ali na osnovu ograničenih podataka, nisu doveli do smanjenja efikasnosti u studijama faze III.Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lopinavir + ritonavir/ DolutegravirLopinavir + ritonavir/ Abakavir | Dolutegravir ↔PIK ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6%Lopinavir ↔Ritonavir ↔Abakavir AUC ↓ 32% | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Darunavir + ritonavir/ dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 22%Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38%Darunavir ↔Ritonavir ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Ostali antivirusni lekovi | ||
| Daklatasvir/dolutegravir | Dolutegravir ↔PIK ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45% Deklatasvir ↔ | Deklatasvir ne menja koncentracije dolutegravira u plazmi do klinički relevantnog stepena. Dolutegravir ne menja koncentracije deklatasvira u plazmi.Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antiinfektivni lekovi | ||
| Trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nije potrebno prilagođavati dozuleka Triumeq osim kod |
| Trimetoprim/sulfametoksazo l (kotrimoksazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jednom dnevno tokom 5 dana/300 mg u pojedinačnoj dozi) | Lamivudin:PIK ↑43%Cmax ↑7%Trimetoprim:PIK ↔Sulfametoksazol:PIK↔(inhibicija organskog katjonskog transporta) | pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). |
| Antibakterijski lekovi | ||
| Rifampicin/dolutegravir | Dolutegravir↓ PIK↓ 54%Cmax↓ 43%Cτ ↓ 72%(Indukcija UGT1A1 i CYP3A enzima) | Budući da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kada se primenjuje istovremeno sa rifampicinom, istovremena primena rifampicinasa lekom Triumeq se ne preporučuje. |
| Rifabutin | Dolutegravir ↔PIK ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30%(Indukcija UGT1A1 i CYP3A enzima) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Budući da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kada se primenjuje istovremeno sa karbamazepinom, ne preporučuje se primena lekaTriumeq kod pacijenata koji koji koriste karbamazepam |
| Fenobarbiton/Dolutegravir Fenitoin/Dolutegravir Okskarbazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓(nije ispitivano, očekuje se smanjenje zbog indukcije UGT1A1 i CYP3A enzima, očekuje se slično smanjenje u izloženosti kao što je primećeno kod karbamazepina) | Budući da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kada se primenjuje istovremeno sa ovim induktorima metabolizma, ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata koji koriste ove induktoremetabolizma. |
| Antihistaminici (antagonisti histaminskih H2 receptora) | ||
| Ranitidin | Interakcija nije ispitana.Nije verovatna klinički značajna interakcija. | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Cimetidin | Interakcija nije ispitana. | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Nije verovatna klinički značajnainterakcija. | ||
| Citotoksični lekovi | ||
| Kladribin/lamivudin | Interakcija nije ispitana.In vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju kladribina, što dovodi do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti kladribina u slučaju primene kombinovane terapije u kliničkim uslovima. Pojedini klinički nalazi takođe podržavaju mogućuinterakciju između lamivudina i kladribina | Ne preporučuje istovremena primena leka Triumeq i kladribina (videti odeljak 4.4). |
| Opioidi | ||
| Metadon/abakavir (40 do 90 mg jednomdnevno tokom perioda od 14 dana/ 600 mg pojedinačne doze, potom 600 mg dva puta dnevno tokom periodaod 14 dana) | Abakavir: PIK ↔Cmax ↓35% Metadon: CL/F ↑22% | Kod većine pacijenata malo je verovatno da će biti potrebe za prilagođavanjem doze metadona; povremeno može biti potrebna ponovna titracija doze metadona. |
| Retinoidi | ||
| Jedinjenja retinoida (npr. izotretinoin) | Interakcija nije ispitanaMoguća interakcija uzrokovana zajedničkim putem eliminacijeposredstvom alkoholne dehidrogenaze (komponenta abakavir) | Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi bilo moguće preporučiti prilagođavanje doze. |
| Ostali lekovi | ||
| Alkohol | ||
| Etanol/dolutegravir Etanol/lamivudinEtanol/abakavir(0,7 g/kg u pojedinačnoj dozi/600 mg u pojedinačnoj dozi) | Interakcija nije ispitana.(inhibicija alkoholne dehidrogenaze)Abakavir: PIK ↑41%Etanol: PIK ↔(inhibicija alkoholne dehidrogenaze) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Sorbitol | ||
| Rastvor sorbitola (3,2 g, 10,2g, 13,4 g)/lamivudin | Pojedinačna doza lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvoraLamivudin:PIK↓ 14%, 32%; 36%Cmax ↓ 28%, 52%; 55%. | Kada je moguće, izbegavati hroničnu istovremenu primenu leka Triumeq sa lekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol,maltitol). U slučajevima kada se |
| navedena hronična istovremena primena ne može izbeći, potrebno je uzeti u obzir češćepraćenje nivoa HIV-1 virusa | ||
| Antagonisti kalijumovih kanala | ||
| Fampridin (takođe poznat kao dalfampridin)/Dolutegravir | Fampridin↑ | Istovremena primena dolutegravira ima potencijal da izazove napade usled povećane koncentracije fampridina u plazmi putem inhibicije OCT2 transportera; istovremena primena nije ispitivana.Kontraindikovana je istovremena primena fampridina sa lekom Triumeq (viditeOdeljak 4.3) |
| Antacidi i suplementi | ||
| Antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum/ dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 74%Cmax ↓ 72%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | Antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum je potrebno primeniti u većem vremenskom intervalu u odnosu na primenu leka Triumeq (najmanje 2 sata nakon ili 6 satipre) |
| Suplementi kalcijuma/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | Suplemente ili multivitaminske preparate koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum je potrebno primenjivati u većem vremenskom intervalu u odnosu na primenu leka Triumeq (najmanje 2 sata nakon ili 6 sati pre). |
| Suplementi gvožđa/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | |
| Multivitaminski preparati (koji sadrže kalcijum, gvožđe imagnezijum)/dolutegravir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32% | |
| Kortikosteroidi | ||
| Prednizon | Dolutegravir ↔PIK ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antidijabetici | ||
| Metformin/dolutegravir | Metformin ↑Dolutegravir ↔Kada se primenjuje istovremeno sa | Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se započinje ili prekida |
| dolutegravirom 50mg QD: MetforminPIK ↑ 79%Cmax ↑ 66%Kada se primenjuje istovremeno sa dolutegravirom 50 mg BID: MetforminPIK ↑ 145%Cmax ↑ 111% | istovremena primena dolutegravira i metformina, kako bi se održala kontrola glikemije. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kada se primenjuje istovremeno sa dolutegravirom, zbog povećanog rizika od laktične acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog povećane koncentracije metformina (videtiodeljak 4.4) | |
| Biljni preparati | ||
| Kantarion/dolutegravir | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitana; očekuje se smanjenje koncentracije usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekuje se slično smanjenje u izloženosti kao što je primećeno kodkarbamazepina) | Budući da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kada se primenjuje istovremeno sa kantarionom, ne preporučuje se primena leka Triumeq kod pacijenata koji koji koriste kantarion |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)/dolutegravir | Efekti dolutegravir ↔EE ↔PIK ↑ 3%Cmax ↓ 1%Efekti NGMN ↔PIK ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Dolutegravir nije ispoljavao farmakodinamsko dejstvo na luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH) i progesteron. Nije neophodno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primeni sa lekomTriumeq. |
| Antihipertenzivi | ||
| Riociguat/abakavir | Riociguat ↑In vitro, abakavir inhibira CYP1A1. Istovremena primena pojedinačne doze riociguata (0,5 mg) kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (600 mg/50 mg/300 mg jednom dnevno) dovela je do približno trostruko većeg PIK-a riociguata (0-∞) u poređenju sa PIK-om riociguata (0-∞) prijavljenimkod zdravih ispitanika. | Može biti potrebna korekcija doze riociguata. Pogledajte preporuke za doziranje u informacijama o propisivanju riocoguata. |
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu (engl. Women of childbearing potential, WOCBP) bi trebalo posavetovati o potencijalnom riziku od nastanka defekta neuralne cevi prouzrokovanog dolutegravirom (jedna od komponenti leka Triumeq, videti tekst u nastavku), uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mera kontracepcije.
Ukoliko žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i rizicima nastavka lečenja lekom Triumeq.
Trudnoća
Iskustvo tokom studije praćenja ishoda trudnoća u Bocvani pokazuje mali porast defekata neralne cevi; prijavljeno je 7 slučajeva defekta neuralne cevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vreme začeća u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cevi u grupi od 19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile izložene terapiji koja ne sadrži dolutegravir u vreme začeća.
Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji varira od 0,5-1 slučaja na 1000 rođene dece (0,05-0,1%). Najveći broj defekata neuralne cevi se javlja u okviru prve 4 nedelje embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedelja nakon poslednje menstruacije). Ako se trudnoća potvrdi u prvom trimestru dok pacijentkinja uzima lek Triumeq, potrebno je obrazložiti pacijentkinji koristi i rizike nastavka terapije lekom Triumeq naspram korišćenja neke druge antiretroviralne terapije, uzimajući u obzir gestacijsku starost i kritičan vremenski period za razvoj defekta neuralne cevi.
Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje su bile izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za procenu rizika od oštećenja neralne cevi.
Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti životinja, nije identifikovan razvoj neželjenih efekata, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3.). Pokazano je da dolutegravir prolazi kroz placentu kod životinja.
Više od 1000 praćenja ishoda trudnoća koje su bile izložene dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o povećanom riziku od feto/ neonatalne toksičnosti. Lek Triumeq se može primenjivati u drugom i trećem trimestru trudnoće samo kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Što se tiče lamivudina, velika količina podataka (više od 5200 ishoda iz prvog trimestra) ukazuje da nema malformativne toksičnosti. Umerena količina podataka (više od 1200 ishoda iz prvog trimestra) pokazala je da nema malformativne toksičnosti za abakavir.
Abakavir i lamivudin mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da je abakavir karcinogen na animalnim modelima (videti odeljak 5.3). Klinički značaj navedenih nalaza nije poznat.
Poremećaj funkcije mitohondrija
Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi in vitro i in vivo uzrokuju različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijalne disfunkcije kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u humano mleko u malim količinama. Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i decu.
Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova. Abakavir se takođe izlučuje u humano mleko.
Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma niske (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojčad navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene abakavira i lamivudina kod dece mlađe od 3 meseca.
Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovima ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na fertilitet muškaraca ili žena. Studije na životinjama nisu pokazale dejstvo dolutegravira, abakavira ili lamivudina na fertilitet mužijaka ili ženki (videti odeljak 5.3).
Pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava leka Triumeq.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije čija se povezanost sa primenom dolutegravira i abakavira/lamivudina smatra mogućom ili verovatnom, bile su mučnina (12%), nesanica (7%), vrtoglavica (6%) i glavobolja (6%).
Mnoge neželjene reakcije navedene u tabeli, koja sledi, javljaju se često (mučnina, povraćanje, dijareja, groznica, letargija, osip) kod pacijenata sa preosetljivošću na abakavir. Stoga, pacijente sa bilo kojim od ovih simptoma treba pažljivo ispitati na prisustvo ove preosetljivosti (videti odeljak 4.4). Veoma retki slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson sindroma ili toksične epidermalne nekrolize opisani u slučajevima gde preosetljivost na abakavir nije mogla biti isključena. U takvim slučajevima trebalo bi trajno isključiti primenu lekova koji sadrže abakavir.
Najteži neželjeni događaj, koji je verovatno povezan sa terapijom dolutegravirom i kombinacijom abakavir/lamivudin, zapaženi kod pojedinačnih pacijenata, bila je reakcija preosetljivosti koja je uključivala osip i teške posledice po jetru (videti odeljak 4.4 i Opis određenih neželjenih reakcija u ovom odeljku).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom aktivnih supstanci leka Triumeq iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva su navedene u Tabeli 2 prema klasifikaciji sistema organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa kombinacijom dolutegravir + abakavir/lamivudin u analizi objedinjenih podataka iz: faze IIb do faze IIIb kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja; i neželjenih reakcija na terapiju dolutegravirom, abakavirom i lamivudinom iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva, kada se koristi sa drugim antiretrovirusnim lekovima.
| Učestalost | Neželjena dejstva |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Povremeno | neutropenija1, anemija1, trombocitopenija1 |
| Veoma retko | čista aplazija eritrocita1 |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Često | preosetljivost (videti odeljak 4.4) |
| Povremeno | sindrom imunske rekonstitucije (videti odeljak 4.4) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Često | anoreksija1 |
| Povremeno | hipertrigliceridemija, hiperglikemija |
| Veoma retko | laktatna acidoza1 |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Veoma često | insomnija |
| Često | neuobičajeni snovi, depresija, anksioznost1, košmari, poremećaji spavanja |
| Povremeno | suicidne misli ili pokušaj suicida (posebno kodpacijenata koji su ranije bolovali od depresije ili psihijatrijskih poremećaja) |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | glavobolja |
| Često | vrtoglavica, somnolencija, letargija1 |
| Povremeno | periferna neuropatija1, parastezija1 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često | kašalj1, nazalni simptomi1 |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | mučnina, dijareja |
| Često | povraćanje, flatulencija, bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, osećaj nelagodnosti uabdomenu, gastroezofagealni refluks, dispepsija |
| Retko | pankreatitis1 |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Često | povišene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
| Povremeno | hepatitis |
| Retko | akutna insufiucijencija jetre1, povišene vrednosti bilirubina2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | osip, pruritus, alopecija1 |
| Veoma retko | multiformni eritem1, Stevens-Johnson sindrom1 itoksična epidermalna nekroliza1 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Često | artralgija1, mišićni poremećaji1 (uključujućimijalgiju1) |
| Retko | rambdomioliza1 |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | zamor |
| Često | astenija, groznica1, opšta slabost1 |
| Ispitivanja: | |
| Često | povišena vrednost CPK |
| Retko | povišene vrednosti amilaze u serumu1 |
| 1Ovo neželjeno dejstvo je identifikovano u kliničkim ispitivanjima ili postmarketinškim iskustvima zadolutegravir, abakavir ili lamivudin, kada su ovi korišćeni sa drugim antiretrovirusnim lekovima ili postmarketinškim iskustvom za Triumeq.2U kombinaciji sa povišenim transaminazama | |
Opis određenih neželjenih dejstava
Reakcije preosetljivosti
I abakavir i dolutegravir su povezani sa rizikom od reakcija preosetljivosti (engl. hypersensitivity reactions, HSR), koje su češće zapažene sa abakavirom. Reakcija preosetljivosti uočena je za svaki od ovih lekova (opisanih u nastavku) koji imaju neke zajedničke karakteristike kao što su groznica (povišena telesna temperatura) i/ili osip, kao i druge simptome koji ukazuju na zahvaćenost više organa. Vreme do nastupa reakcija je obično 10-14 dana i za reakcije povezane sa primenom abakavira i za one povezane sa primenom dolutegravira, iako do reakcija na abakavir može doći u bilo koje vreme u toku terapije. Terapija lekom Triumeq mora biti obustavljena bez odlaganja ako na osnovu kliničkih nalaza ne može biti isključena reakcija preosetljivosti, i nikada se više ne sme ponovo započeti terapija lekom Triumeq ili drugim lekovima koji sadrže abakavir ili dolutegravir. Pogledajte odeljak 4.4 za dodatne detalje o lečenju pacijenta u slučaju sumnje na reakciju preosetljivosti na lek Triumeq.
Preosetljivost na dolutegravir
Simptomi su uključivali osip, opšte simptome, a ponekad i disfunkciju organa, uključujući teške reakcije jetre.
Preosetljivost na abakavir
Znaci i simptomi ove reakcije preosetljivosti navedeni su u nastavku. Oni su identifikovani ili iz kliničke studije ili iz postmarketinškog praćenja. One koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosetljivosti obeležene su boldovanim tekstom.
Skoro svi pacijenti kod kojih se jave reakcije preosetljivosti imaće groznicu (povišenu telesnu temperaturu) i/ili osp (obično ili makulopapularan ili urtikariju) kao deo sindroma, međutim reakcije su se dogodile i bez osipa ili groznice. Drugi ključni simptomi uključuju: gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija i opšta slabost.
| Koža | Osip (obično ili makulopapularni ili urtikarija) |
| Gastrointestinalni trakt | Mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu,ulceracije u ustima |
| Respiratorni trakt | Dispnea, kašalj, bol u grlu, respiratorni distressindrom, respiratorna insuficijencija |
| Ostalo | Groznica (povišena telesna temperatura), letargija, slabost, edem, limfadenopatija, hipotenzija, konjunktivitis, anafilaksa |
| Neorološki/psihijatrijski | Glavoblja, parestezije |
| Hematološki | Limfopenija |
| Jetra/pankreas | Povišene vrednosti testova funkcije jetre, hepatitis,insuficija jetre |
| Mišićno-skeletni | Mialgija, retko mioliza, artralgija, povišene vrednostikreatinin fosfokinaze |
| Urološki | Povišene vrednosti kreatinina, bubrežnainsuficijencija |
Simptomi vezani za reakciju preosetljivosti pogoršavaju se sa nastavkom terapije i mogu biti opasni po život, a u retkim slučajevima mogu biti i fatalni.
Ponovno uključivanje abakavira u terapiju nakon reakcije preosetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u roku od nekoliko sati. Ovo ponavljanje reakcije preosetljivosti je obično teže od prve pojave, i može obuhvatiti po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične reakcije su se takođe često dogodile nakon ponovnog uključivanja abakavira kod pacijenata koji su pre obustavljanja terapije imali samo jedan od ključnih simptoma preosetljivosti (vidite prethodno navedeno) i u veoma retkim slučajevima viđena je i kod pacijenata koji su ponovo primali terapiju bez prethodnih simptoma reakcije preosetljivosti (tj. pacijenata za koje se prethodno smatralo da podnose abakavir).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i time povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza
Slučajevi osteonekroze su, posebno kod pacijenata kod kojih je poznato da postoje faktori rizika, uznapredovala HIV bolest ili dugotrajno izlaganje terapiji KART. Učestalost ovoga nije poznata (vidi odeljak 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim prijavljeno vreme do nastupa oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).
Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza
Povećanja koncentracija kreatinina u serumu javila su se u toku prve nedelje primene terapije dolutegravirom i održavale su se u toku 96 nedelja. U SINGLE studiji, nakon 96 nedelja primene terapije uočena je srednja promena od 12,6 mikromola/L u odnosu na početnu vrednost. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim, jer nisu posledica promene u brzini glomerularne filtracije.
Takođe je zabeleženo asimptomatsko povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. Creatine phosphokinase, CPK), uglavnom povezano sa vežbanjem.
Istovremena infekcija hepatitisom B ili C
U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta viši od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C bezbednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju hepatitisom B i/ili C, iako su učestalosti poremećaja vrednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci iz kliničkih studija o efektima leka Triumeq kod pedijatrijske populacije. Pojedinačne komponente su ispitivane kod adolescenata (12 do 17 godina).
Na osnovu postojanja ograničenih podataka sa dolutegravirom, kao pojedinačnim molekulom, korišćen u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje adolescenata (12 do 17 godina), nije bilo dodatnih neželjenih reakcija osim onih primećenih u odrasloj popilaciji.
Pojedinačni proizvodi abakavira i lamivudina su ispitivani odvojeno, i kao osnova dvojne kombinovane nukleozidne antiretrovirusne terapije za lečenje pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV virusom koji prethodno nisu lečeni ART-terapijom kao i onih koji su već lečeni ART-terapijom (podaci o upotrebi abakavira i lamivudina kod beba mlađih od tri meseca su ograničeni). Nisu zapažene dodatne vrste neželjenih reakcija izvan onih tipičnih za odraslu populaciju.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu zabeleženi simptomi i znaci nakon akutnog predoziranja sa dolutegravirom, abakavirom ili lamivudinom, osim onih koji su već navedeni kao neželjena dejstva.
Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude klinički indikovano ili u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja lekom Triumeq. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijentu je potrebno primeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući monitoring, ukoliko je neophodno. Obzirom da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u lečenju predoziranja bi se mogla primeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. S obzirom da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da će značajno biti uklonjen primenom dijalize.
Farmakološki podaci - Triumeq 300mg+600mg+50mg
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije
ATC šifra: J05AR13 Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka transfera lanca u okviru integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji predstavlja ključni korak u ciklusu replikacije HIV virusa.
Abakavir i lamivudin su potentni selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2. I lamivudin i abakavir se sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih aktivnih metabolita 5'-trifosfata (TP), koji su aktivna jedinjenja produženog intracelularnog poluživota, što opravdava terapijski režim primene jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Lamivudin-TP (analog citidina) i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) jesu supstrati za reverznu transkriptazu HIV (RT) i njeni kompetitivni inhibitori. Međutim, njihova glavna antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u lanac DNK virusa, što za posledicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK polimeraze ćelija domaćina.
Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost in vitro
Dokazano je da dolutegravir, abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa HIV-a u velikom broju tipova ćelija, uključujući transformisane T ćelije, i linije izvedene iz monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih mononuklearnih ćelija (PMBCs) periferne krvnih i monocita/makrofaga. Koncentracija leka potrebna za efikasno smanjenje replikacije virusa za 50% (IC50 - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisi od virusa i tipa ćelija domaćina.
IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 nanoM, a kod MT-4 ćelija kretao se u opsegu od 0,7-2 nanoM. Slične vrednosti IC50 zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u okviru grupe od 24 izolata HIV-1 virusa podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 nanoM (opseg: 0,02-2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 virusa iznosila je 0,18 nanoM (opseg: 0,09-0,61).
Srednja vrednost IC50 za abakavir protiv laboratorijskih sojeva HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 iznosila je od 1,4 do 5,8 mikroM. Medijana ili srednja vrednost IC50 za lamivudin protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 iznosila je od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost IC50 protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) iznosila je od 1,57 do 7,5 mikroM za abakavir i od 0,16 do 0,51 mikroM za lamivudin.
IC50 vrednosti abakavira protiv HIV-1 podtipova grupe M (A-G) iznosile su od 0,002 do 1,179 mikroM, protiv grupe O od 0,022 do 1,21 mikroM, kao i protiv izolata HIV-2, od 0,024 do 0,49 mikroM. Za lamivudin, vrednosti IC50 protiv HIV-1 podtipova (A-G) kretale su se od 0,001 do 0,170 mikroM, protiv grupe O od 0,030 do 0,160 mikroM i protiv izolata HIV-2 od 0,002 do 0,120 mikroM u mononuklearnim ćelijama periferne krvi.
HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osetljivi na abakavir (promena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promena IC50 < 3,0 puta), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa višestrukim izmenama od 2,9 i 3,4 za abakavir. Grupa O izolata dobijenih od pacijenata kojima prethodno nije primenjena antivirusna terapija, kod kojih je ispitana aktivnost lamivudina je bila visoko senzitivna.
Kombinacija abakavira i lamivudina je pokazala antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi prema izolatima koji nisu pripadali podgrupi B i HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao za izolate podtipa B.
Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima
Nisu uočena antagonistička dejstva u uslovima in vitro kod primene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih lekova (ispitivani lekovi: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir i raltegravira). Dodatno, ribavirin nije ispoljio dejstvo na aktivnost dolutegravira.
Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi ćelija nije antagonizovana kada se koristi u kombinaciji sa inhibitorima reverzne transkriptaze nukleozida (inhibitori NRTIs), didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom, zalcitabinom ili zidovudinom, inhibitorom ne-nukleozidne, reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom, ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.
Nije zapaženo antagonističko dejstvo lamivudina i drugih antiretrovirusnih lekova in vitro (testirani lekovi: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin i zidovudin).
Dejstvo humanog seruma
U 100%-tnom ljudskom serumu, srednja vrednost promene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, sa posledičnim prilagođavanjem vrednosti IC90 za proteine od 0,064 mikrograma/mL. Studije vezivanja za proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama samo slabo do umereno vezuje (~49%) za proteine ljudske plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskim dozama i pokazuje nizak stepen vezivanja za proteine plazme (manje od 36%).
Rezistencija
Rezistencija in vitro: (dolutegravir)
Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Prilikom primene laboratorijskog soja HIVIII u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su se polako, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F. Navedene mutacije nisu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku kliničkih ispitivanja primenjen dolutegravir. Primenom soja NL432, izdvojene su mutacije E92Q (engl. fold change 3, FC 3) i G193E (takođe FC 3). Ove mutacije izdvojene su kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su lečeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna mutacija dolutegravira).
U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B, primećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedelje, nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu izolovana je supstitucija R263K na integrazi, a supstitucija G118R u dva izolata. U kliničkom programu prijavljena je mutacija R263K kod dva pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena mutacija nije imala uticaja na osetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osetljivost izolata sa ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u programu faze III.
Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u eksperimentima na izolatima sa
ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (osim Q148) dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane sa primenom inhibitora integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osetljivost na dolutegravir ostaje na istom ili sličnom nivou kao osetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa sa mutacijom Q148 primećen je porast vrednosti promene za dolutegravir kako raste broj sekundarnih mutacija. Navedeno dejstvo mutacija Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije zapažena dalja selekcija rezistencije (vrednost promene (engl. fold change, FC) nepromenjena od približno 1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), zabeležen je niz sekundarnih mutacija sa posedičnim porastom vrednosti FC >10.
Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji pokazatelj ishoda.
Osetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primenjen raltegravir. Vrednost promene (FC) za dolutegravir iznosila je < 10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.
Rezistencija in vivo: (dolutegravir)
Kod prethodno nelečenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja faze IIb i faze III primenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabeležen razvoj rezistencije na klasu inhibitora integraze ili na grupu NRTI lekova (n = 896, period praćenja tokom 48-96 nedelja).
Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspehom, ali kojima nisu primenjivani lekovi iz klase inhibitora integraze (studija SAILING), kod 4/354 pacijenata su zapažene supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze (period praćenja 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, primenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu prethodno primenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe bila izolovana in vitro (videti prethodni tekst).
Rezistencija in vitro i in vivo: (abakavir i lamivudin)
Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir izdvojeni su in vitro i in vivo i povezuju se sa specifičnim promenama genotipa u RT regionu kodona (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Tokom in vitro abakavir selekcije mutacija M184V se javila prva i rezultovala je u dvostrukom povećanju IC50, ispod abakavir kliničke granične vrednosti od 4,5 FC. Nastavljena pasaža uz povećanje koncentracija leka imala je za posledicu selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT mutacije 74V/115Y/184V. Dve mutacije su omogućile 7-struke do 8-struke promene u osetljivosti na abakavir i bile su potrebne kombinacije tri mutacije, kako bi obezbedile veću promenu osetljivosti od 8-struke.
Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak promene amino-kiseline M184I ili M184V, u blizini aktivnog mesta virusne RT. Ova promena se javlja i kod in vitro i kod HIV-1 inficiranih pacijenata koji se leče antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. M184V mutanti pokazuju značajno smanjenu osetljivost na lamivudin i smanjen kapacitet virusne replikacije in vitro. M184V je povezan sa dvostrukim povećanjem rezistencije na abakavir, ali ne utiče na kliničku rezistenciju na abakavir.
Izolati rezistentni na abakavir mogu takođe pokazati smanjenu osetljivost na lamivudin. Kombinacija abakavir/lamivudin je pokazala smanjenu osetljivost na viruse sa supstitucijom K65R sa ili bez M184V/I supstitucijom, ili na viruse sa L74V plus M184V/I supstitucijom.
Unakrsna rezistencija između dolutegravira ili abakavira ili lamivudina i antiretrovirusnih lekova iz drugih grupa, npr IP-a ili NNRTI-ja nije verovatna.
Dejstva na elektrokardiogram
Nisu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primeni doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nisu rađene slične studije ni sa abakavirom ni sa lamivudinom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost leka Triumeq kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nisu lečeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz nekoliko kliničkih ispitivanja. Analiza je uključivala dva randomizovana, internacionalna, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana ispitivanja, SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), internacionalno, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje FLAMINGO (ING114915), i randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje neinferiornosti ARIA (ING117172).
Kliničko ispitivanje STRIIVING (201147) je bilo randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti uz prelazak na drugu terapiju, sprovedeno na virusološki suprimiranim ispitanicima u čijoj istoriji bolesti nije zabeležena rezistencija ni na jednu klasu lekova.
U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja 833 ispitanika randomizovano je u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakavira-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksna doza efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 35 godina, 16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nisu bili bele rase, 7% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.
Primarni cilj i ostali ishodi nakon 48 nedelja (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3. Virusološki ishodi u okviru randomizovanog ispitivanja SINGLE u 48 nedelja (snapshot algoritam
< 50 kopija/mL)
| 48 nedelja | ||
| Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC jednom dnevno N=414 | EFV/TDF/FTC jednom dnevno N=419 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mL | 88% | 81% |
| Razlika između lečenja* | 7,4% (95% CI: 2,5%; 12,3%) | |
| Izostanak virusološkog odgovora† | 5% | 6% |
| Nema virusološkihpodataka u prozoru 48. nedelje | 7% | 13% |
| Razlozi | ||
| Obustavljenastudija/ispitivani lek zbog neželjenog dejstva ili smrti‡ | 2% | 10% |
| Obustavljena studija/ispitivani lek iz drugihrazloga§ | 5% | 3% |
| Nedostaju podaci u perioduprozora, ali studija se nastavila | 0 | <1% |
| HIV-1 RNK<50 kopija/mL prema ključnim kovarijantama | ||
| Broj virusnih kopija na početku lečenja (kopija/mL) | n/N (%) | n/N (%) |
| ≤100000>100000 | 253/280 (90%)111/134 (83%) | 238/288 (83%)100/131 (76%) |
| CD4+ na početku lečenja(ćelije/mm3) | ||
| < 200200 do <350≥350 | 45/57 (79%)143/163 (88%)176/194 (91%) | 48/62 (77%)126/159 (79%)164/198 (83%) |
| Pol | ||
| Muški Ženski | 307/347 (88%)57/67 (85%) | 291/356 (82%)47/63 (75%) |
| Rasa | ||
| BelaAfro-američka/afrička/ostale Nasledni faktor/ostalo | 255/284 (90%)109/130 (84%) | 238/285 (84%)99/133 (74%) |
| Starost (godine) | ||
| < 50≥50 | 319/361 (88%)45/53 (85%) | 302/375 (81%)36/44 (82%) |
| * Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.† Uključuje subjekte koji su prekinuli pre 48 nedelje zbog nedostatka ili gubitka efikasnosti i subjekte koji su imali ≥50 kopija u48. nedelji prozora.‡ Uključuje subjekte koji su prekinuli zbog neželjenih događaja ili smrt u bilo koje vreme počev od 1. dana do 48. nedelje prozora analize ako to nije dalo nikakve virusološke rezultate o terapiji tokom prozora analize.§ Uključuje razloge kao što su saglasnost za povlačenje, gubitak iz praćenja, preseljenja, odstupanja od protokola. Napomene: ABC/3TC= abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg u obliku fiksne dozne kombinacije Kivexa/Epzicom (FDC)EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproksil 245 mg, emtricitabin 200 mg u obliku kombinacije fiksnih doza Atripla. | ||
U primarnoj 48. nedeljnoj analizi, udeo pacijenata sa virusološkom supresijom u grupi koja je primala dolutegravir + ABC/3TC, bio je superiorniji u odnosu na grupu koja je primala EFV/TDF/ FTC, p=0,003, ista terapijska razlika je zapažena kod subjekata definisanih na osnovu početnog HIV RNK nivoa (< ili > 100000 kopija/mL). Medijana vremena do supresije virusa bila je kraća sa ABC/3TC + DTG (28 u odnosu na 84 dana, p< 0,0001). Prilagođena srednja vrednost promene broja CD4+ T ćelija u odnosu na početne vrednosti bila je 267 ćelija u odnosu na 208 ćelija/mm3, (p<0,001). I vreme do supresije virusa i promena u odnosu na osnovne analize su unapred određene i prilagođene na mnogostrukost. U 96 nedelja, odgovor je bio 80% u odnosu na 72%. Razlika u ishodu ostala je statistički značajna (p=0,006). Statistički viši odgovor na DTG + ABC/3TC izveden je iz više stope povlačenja zbog neželjenih događaja u EFV/TDF/FTC grupi, nezavisno od stratuma virusnog opterećenja. Ukupna razlika u lečenju u 96. nedelji važila je za pacijente sa visokim i niskim referentnim vrednostima virusnog opterećenja. U 144. nedelji u otvorenoj fazi SINGLE ispitivanja, održana je virusološka supresija, DTG+ABC/3TC grupa (71%) je bila superiornija od EFV/TDF/FTC grupe (63%), razlika je bila 8,3% (2,0, 14,6).
U SPRING-2, 822 pacijenta lečeno je ili dolutegravirom, 50 mg jednom dnevno, ili raltegravirom 400 mg dva puta dnevno (slepo lečenje), u kombinaciji sa fiksnom dozom ABC/3TC (oko 40%) ili TDF/FTC (oko 60%), koja se davalo otvoreno. Početne demografske vrednosti i ishodi prikazana su u Tabeli 4. Dolutegravir
nije bio inferiorniji u odnosu na raltegravir, uključujući i podgrupu pacijenata koji su prethodno primali režim abakavir/ lamivudin.
Tabela 4: Demografija i virusološki ishodi randomizovane terapije SPRING-2 (snapshot algoritam)
| DTG 50 mgjednom dnevno+ 2 NRTI N=411 | RAL 400mgDva puta dnevno+ 2 NRTI N=411 | |
| Demografske karakteristike | ||
| Medijana starosti (godina) | 37 | 35 |
| Žene | 15% | 14% |
| Ispitanici koji nisu bele rase | 16% | 14% |
| Hepatitis B i/ili C | 13% | 11% |
| CDC klasa C | 2% | 2% |
| ABC/3TC kičma | 41% | 40% |
| Rezultati efikasnosti u 48. nedelji | ||
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 88% | 85% |
| Razlike između lečenja* | 2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%) | |
| Bez virusološkog odgovora† | 5% | 8% |
| Nema virusoloških podataka u prozoru 48 nedelja | 7% | 7% |
| Razlozi | ||
| Obustavljena studija/ispitivani lek zbog neželjenihdogađaja ili smrt‡ | 2% | 1% |
| Obustavljena studija/ispitivani lek iz drugih razloga § | 5% | 6% |
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL kod pacijenata koji primajuABC/3TP | 86% | 87% |
| Rezultati efikasnosti u 96. nedelji | ||
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 81% | 76% |
| Razlika u terapiji* | 4,5% (95% CI:-1,1%, 10,0%) | |
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL za one koji primaju ABC/3TC | 74% | 76% |
| * Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.†Uključuje subjekte koji su prekinuli pre 48 nedelje zbog nedostatka ili gubitka efikasnosti i subjekte koji su imali > 50 kopija u48. nedelji prozora.‡ Uključuje subjekte koji su prekinuli zbog neželjenih događaja ili smrt u bilo koje vreme počev od 1. dana do 48. nedelje prozora analize ako to nije dalo nikakve virusološke rezultate o terapiji tokom prozora analize.§ Uključuje razloge kao što su saglasnost za povlačenje, gubitak iz praćenja i povlačenje pristanka. Napomene: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir. | ||
U FLAMINGO studiji, 485 pacijenata primalo je dolutegravir, 50 mg jednom dnevno ili kombinaciju darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg jednom dnevno, kako sa ABC/3TC (oko 33%) ili TDF/FTC (oko 67%). Sve terapijske opcije su primenjivane po tipu otvorenog ispitivanja. Glavne demografske vrednosti i ishodi prikazani su u Tabeli 5.
Tabela 5: Demografija i virusološki ishodi u 48 nedelji randomizovane terapije FLAMMINGO (snapshot algoritma)
| DTG 50 mgjednom dnevno+ 2 NRTI N=242 | DRV+RTv800 mg+100 mg jednom dnevno 2 NRTIN=242 | |
| Demografske karakteristike | ||
| Medijana starosti (godina) | 34 | 34 |
| Žene | 13% | 17% |
| Ispitanici koji nisu bele rase | 28% | 27% |
| Hepatitis B i/ili C | 11% | 8% |
| CDC klasa C | 4% | 2% |
| Osnovno lečenje kombinacijom ABC/3TC | 33% | 33% |
| Rezultati efikasnosti u 48. nedelji | ||
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 90% | 83% |
| Razlike između lečenja* | 7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%) | |
| Bez virusološkog odgovora† | 6% | 7% |
| Nema virusoloških podataka u prozoru 48 nedelja | 4% | 10% |
| Razlozi | ||
| Obustavljena studija/ispitivani lek zbog neželjenih događajaili smrt‡ | 1% | 4% |
| Obustavljena studija/ispitivani lek iz drugih razloga § | 2% | 5% |
| Nedostaju podaci u periodu prozora, ali studija se nastavila | <1% | 2% |
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL za jedan koji primaju ABC/3TP | 90% | 85% |
| Medijana vremena do virusne supresije** | 28 dana | 85 dana |
| * Prilagođeno za početne faktore stratifikacije, p=0,025.† Uključuje subjekte koji su prekinuli pre 48 nedelje zbog nedostatka ili gubitka efikasnosti i subjekte koji su imali 50 kopija u48. nedelji prozora.‡Uključuje subjekte koji su prekinuli zbog neželjenih događaja ili smrt u bilo koje vreme počev od 1. dana do 48. nedelje prozora analize ako to nije dalo nikakve virusološke rezultate o terapiji tokom prozora analize.§ Uključuje razloge kao što su povlačenje pristanka, gubitak iz praćenja, odstupanja od protokola.**p<0,0001Napomene: DRV+RTV = darunavir + ritonavir, DTG=dolutegravir | ||
U 96. nedelji, virusološka supresija u grupi sa dolutegravirom (80%) je bila superiornija od DRV/r grupe (68%), (prilagođena razlika između lečenja [DTG-(DRV+RTV)]:12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odgovor u 96. nedelji je bio 82% za DTG+ABC/3TC i 75% za DRV/r+ABC/3TC.
U ARIA (ING 117172) randomizovanom, otvorenom, aktivno kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim grupama; 499 odraslih žena inficiranih HIV-1 virusom, koje
prethodno nisu bile na antiretrovirusnoj terapiji randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primale jednu od fiksnih kombinacija; DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg; ili atazanavir 300 mg i ritonavir 100 mg i tenofovir disproksil/ emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Svi lekovi su primenjivani jednom dnevno.
Tabela 6: Demografske karakteristike i virusološki ishodi u 48. nedelji randomizovane terapije u ispitivanju ARIA (snapshot algoritam)
| DTG/ABC/3 TCFDCN= 248 | ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247 | |
| Demografske karakteristike | ||
| Medijana starosti (godine) | 37 | 37 |
| Žene | 100% | 100% |
| Ispitanici koji nisu bele rase | 54% | 57% |
| Hepatitis B i/ili C | 6% | 9% |
| CDC klasa C | 4% | 4% |
| Rezultati efikasnosti nakon 48. nedelja | ||
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 82% | 71% |
| Razlika između lečenja | 10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005]. | |
| Bez virusološkog odgovora | 6% | 14% |
| RazloziPodaci u okviru posmatranog perioda nisu manji od 50 kopija/mLPrekid terapije zbog nedostatka efikasnosti Prekid terapije iz drugih razloga dok nivo nije bio ispod granične vrednosti | 2%2%3% | 6%<1%7% |
| Nema virusoloških podatakaPrekid terapije zbog ND ili smrti Prekid terapije iz drugih razlogaNedostaju podaci u okviru posmatranog perioda, ali se ispitivanje nastavlja | 12%4%6%2% | 15%7%6%2% |
| ND= neželjeni događajHIV-1 – Virus humane imunodeficijencije tip 1DTG/ABC/3TC FDC – abakavir/dolutegravir/lamivudin kombinacija fiksna dozaATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus tenofovir disproksil/emtricitabine kombinacija fiksna doza | ||
STRIIVING (201147) je randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano, multicentrično, kliničko ispitivanje neinferiornosti u trajanju od 48 nedelja sprovedeno na ispitanicima kod kojih nije bilo neuspeha u prethodnoj terapiji, i u čijoj istoriji bolesti nije zabeležena rezistencija ni na jednu klasu lekova. Virusološki suprimirani (HIV-1 RNK<50 kopija/mL) ispitanici su randomizovano raspoređivani (1:1) kako bi nastavili trenutni ART režim (2 leka iz klase NRTI sa PI, NNRTI ili INI), ili su prebačeni na ABC/DTG/3TC FDC jednom dnevno (rani prelaz). Koinfekcija hepatitisom-B je bila jedan od glavnih kriterijuma za isključivanje.
Pacijenti su uglavnom bili bele (66%) ili crne rase (28%) muškog pola (87%). Glavni prethodni transmisioni putevi su bili homoseksualni (73%) ili heteroseksualni (29%) kontakt. Udeo pacijenata sa pozitivnim
serološkim HCV nalazom bio je 7%. Medijana vremena od početka primene antiretrovirusne terapije je oko 4,5 godine.
Tabela 7: Ishodi randomizovane terapije STRIIVING studije (snapshot algoritam)
| Ishodi kliničkog ispitivanja(HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/mL) u 24. i 48. nedelji – snapshot analiza (ITT-E populacija) | ||||
| ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%) | Trenutna antiretrovirusna terapijaN=278 n (%) | Rani prelaz ABC/DTG/3TC FDCN=275 n (%) | Kasni prelaz ABC/DTG/3TC FDCN=244 n (%) | |
| Vremenski period za procenu ishoda | od 1. dana do24. nedelje | od 1. dana do 24. nedelje | od 1. dana do 48. nedelje | od 24. do 48. nedelje |
| Virusološki uspeh | 85% | 88% | 83% | 92% |
| Virusološki neuspeh | 1% | 1% | <1% | 1% |
| Razlozi | ||||
| Podaci u okviru posmatranog perioda nisu bili ispodgranične vrednosti | 1% | 1% | <1% | 1% |
| Nema virusološkihpodataka | 14% | 10% | 17% | 7% |
| Prekid terapije usledND ili smrti | 4% | 0% | 4% | 2% |
| Obustavljeno iz drugihrazloga | 9% | 10% | 12% | 3% |
| Nedostaju podaci u okviru posmatranog perioda, ali seispitivanje nastavlja | 1% | <1% | 2% | 2% |
| ABC/DTG/3TC FDC = abakavir/dolutegravir/lamivudin fiksna kombinacija; ND = neželjeni događaj; ART = antiretrovirusna terapija; HIV-1 = virus humane imunodeficijencije tipa 1; ITT-E (intent- to- treat exposed) = populacija predviđena za lečenje koja je izloženaleku | ||||
Virusološka supresija (HIV-1 RNK <50 kopija/ml) u ABC/DTG/3TC FDC grupi (85%) statistički nije bila inferiorna u odnosu na grupu koja je nastavila trenutnu ART (88%) u 24. nedelji. Usklađena razlika u udelu i 95% CI [ABC/DTG/3TC naspram dotadašnje ART] iznosili su 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Nakon 24. nedelje svi preostali ispitanici prebačeni su na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (kasni prelaz). Virusna supresija u 48. nedelji održana je na sličnom nivou i kod pacijenata koji su ranije prešli na fiksnu kombinaciju (rani prelaz), kao i kod onih koji su kasnije prešli na fiksnu kombinaciju (kasni prelaz).
De novo rezistencija kod pacijenata kod kojih terapija nije uspela u SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO
Nije otkrivena de novo rezistencija u integraza grupi ni u NRTI grupi kod bilo kog pacijenta koji je primao dolutegravir + abakavir/lamivudin u tri pomenute studije.
Za komparatore tipična rezistencija je detektovana sa TDF/FTC/EFV (SINGLE, šest kod kojih je rezistencija bila povezana sa NNRTI i jednog sa velikom NRTI rezistencijom) i sa 2 NRTIs + raltegravir (SPRING-2; četiri sa velikom NRTI rezistencijom i jedan sa rezistencijom na raltegravir), dok nije bilo de novo rezistencije kod pacijenata koji su primali 2 + NRTIs/DRV RTV (FLAMINGO).
Pedijatrijska populacija
U Fazi I/II 48-nedeljnoj multicentričnoj otvorenoj studiji (P1093/ING112578), procenjivani su farmakokinetički parametri, bezbednost, podnošljivost i efikasnost dolutegravira u kombinovanim režimima kod beba, dece i adolescenata zaraženih HIV-1 virusom.
U 24. nedelji, 16 od 23 (69%) adolescenata (od 12. do 17. godine starosti) lečenih dolutegravirom jednom dnevno (35 mg n=4; 50 mg n=19) plus OBR (optimizovani osnovni režim), postignuto je virusno opterećenje od manje od 50 kopija/mL.
Dvadeset od dvadeset troje dece i adolescenata (87%) je imalo >1 log10kopija/mL smanjenja u odnosu na početnu vrednost kod HIV-1 RNK ili HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 24. nedelji. Kod četiri ispitanika zabeležen je virusološki neuspeh, od kojih nijedan nije imao rezistenciju na INI u vreme virusuološkog neuspeha.
Pokazano je da su tableta leka Triumeq bioekvivalentne sa tabletama koje sadrže dolutegravir kao jedinu aktivnu supstancu i tabletama koje sadrže kombinaciju fiksnih doza abakavir/lamivudin (ABC/3TC FDC) kada su primenjene odvojeno. To je pokazano u dvosmernom ukrštenom ispitivanju bioekvivalentnosti pojedinačne doze leka Triumeq (natašte) u odnosu na 1 tabletu dolutegravira od 50 mg u kominciji sa 1 tabletom 600 mg abakavira/300 mg lamivudin tableta (natašte) kod zdravih ispitanika (n=66). Uticaj obroka bogatog mastima na tabletu leka Triumeq ocenjen je u podgrupi ispitanika u ovoj studiji (n=12). Plazma Cmax i PIK dolutegravira nakon primene leka Triumeq uz obrok bogat mastima bili su 37% odnosno 48% veći, nego oni nakon primene leka Triumeq natašte. Ovo se ne smatra klinički značajnim (videti Resorpcija). Efekat hrane na izloženost abakaviru i lamivudinu u plazmi nakon administracije leka Triumeq sa obrokom bogatim mastima bili su vrlo slični prethodno zapaženim efektima hrane uočenim sa ABC/3TC FDC. Ovi rezultati pokazuju da Triumeq može da se uzima uz hranu ili nezavisno od nje.
Farmakokinetičke osobine dolutegravira, lamivudina i abakavira opisane su u nastavku. Resorpcija
Dolutegravir, abakavir i lamivudin se brzo resorbuju nakon oralne primene. Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira. Apsolutna bioraspoloživost 83% za abakavir i 80-85% za lamivudin nakon oralne primene kod odraslih. Srednja vrednost vremena do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je oko 2 do 3 sata za dolutegravir (posle uzimanja doze u tabletama), 1,5 sati za abakavir i 1,0 sat za lamivudin.
Izloženost dolutegraviru je generalno slična između zdravih ispitanika i ispitanika inficiranih HIV-1 virusom. Kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom, nakon primene 50 mg dolutegravira jednom dnevno, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska sredina [%] CV) na osnovu populacione farmakokinetičke analize bili su PIK(0-24)= 53,6 (27) mikrograma·h/mL, Cmax = 3,67 (20) mikrograma/mL, i Cmin= 1,11 (46) mikrograma/mL. Nakon primene pojedinačne doze abakavira od 600 mg, srednja vrednost (CV) Cmax je 4,26 mikrograma/mL (28%) i prosečno (CV) PIK je 11,95 mikrograma·h/mL (21%). Nakon primene višestruke oralne doze lamivudina 300 mg, jednom dnevno tokom sedam dana,
srednja vrednost (CV) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je 2,04 mikrograma/mL (26%) i prosečni (CV) PIK24 je 8,87 mikrograma·h/mL (21%).
Vrednosti Cmax i PIK u plazmi dolutegravira nakon primene leka Triumeq uz obrok bogat mastima bili su 37% odnosno 48% veći, nego nakon primene leka Triumeq natašte. Za abakavir došlo je do smanjenja Cmax za 23% dok je vrednost PIK ostala nepromenjena. Izloženost lamivudinu bila je slična sa ili bez hrane. Ovi rezultati pokazuju da lek Triumeq može da se uzima sa ili bez hrane.
Distribucija
Prividni volumen distribucije dolutegravira (nakon oralne primene u obliku suspenzije, Vd/F) procenjen je na 12,5 L. Ispitivanja intravenske primene abakavira i lamivudina pokazala su da srednja vrednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,8 i 1,3 L/kg.
Dolutegravir se u visokom stepenu vezuje (> 99%) za proteine humane plazme na osnovu in vitro podataka. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupno odnos koncentracije radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi, kretao su se u proseku između 0,441 do 0,535, pokazujući minimalnu povezanost radioaktivnosti sa ćelijskim komponentama krvi. Nevezana frakcija dolutegravira u plazmi povećana je pri niskim vrednostima serumskog albumina (<35 g/L) kao što je zapaženo kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Studije vezivanja za proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama samo malo do umereno vezuje (~49%) za proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i pokazuje nizak stepen vezivanja za proteine plazme in vitro (manje od 36%).
Dolutegravir, abakavir i lamivudin su prisutni u cerebrospinalnoj tečnosti (CST).
Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika i kojima je primenjen stabilni terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u proseku iznosile 18 nanograma/mL (uporedivo sa koncentracijama slobodnog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50). Studije sa abakavirom pokazale su da je odnos PIK u CST i u plazmi između 30 i 44%. Posmatrane vrednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 abakavira od 0,08 mikrograma/mL ili 26 mikrogramaM, kada je abakavir primenjen u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u CST-u i serumu 2-4 sata nakon oralne primene iznosila je približno 12%. Stvarni obim penetracije lamivudina u CNS i njegov odnos sa bilo kojom kliničkom efikasnošću nije poznat.
Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu PIK je iznosio 6-10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. U semenoj tečnosti PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a u manjem obimu putem CYP3A (9,7% od ukupne primenjene doze u ispitivanju balansa mase). Dolutegravir je dominantna cirkulišuća komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je niska (< 1% doze). Od ukupne oralne doze 53% se izlučuje u nepromenjenom obliku u fecesu. Nije poznato da li je navedeno u celosti ili delimično posledica neresorbovane aktivne supstance ili bilijarne ekskrecije glukurovanog konjugata, koji se dalje može razgraditi u lumenu creva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne doze 32% se izlučuje mokraćom u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita nastalog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika (3,0% ukupne doze).
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primenjene doze se izlučuje putem bubrega kao nepromenjeno jedinjenje. Glavni metabolički putevi kod čoveka se odvijaju posredstvom alkoholne dehidrogenaze i glukuronidacijom, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida, koji čine oko 66% primenjene doze. Ti metaboliti se izlučuju mokraćom.
Metabolizam lamivudina je manje značajan put njegove eliminacije. Lamivudin se pretežno eliminiše bubrežnom ekskrecijom nepromenjen. Verovatnoća za javljanje metaboličke interakcije lekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%).
Interakcije sa lekovima
In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikroM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ili
UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, organski anjonski polipeptidni transporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, protein povezan sa rezistencijom na više lekova 2 (MRP2) ili MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).
In vitro, dolutegravir nije supstrat humanih OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.
In vitro, abakavir nije indukovao ili inhibirao CYP enzime (koji ne pripadaju grupi CYP1A1 i CYP3A4 [ograničeni potencijal], videte odeljak 4.5) i pokazao je slabu inhibiciju ili nije pokazao inhibiciju na OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Prema tome, nije očekivano da abakavir utiče na koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati ovih enzima transportera.
Abakavir nije značajno metabolisan CYP enzimima. In vitro, abakavir nije bio supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4 tako da lekovi koji utiču na ove transportere ne bi trebalo da utiču na koncentracije u plazmi.
In vitro, lamivudin nije indukovao ili inhibirao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i pokazao je slabu inhibiciju ili nije pokazao inhibiciju na OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Prema tome, nije očekivano da lamivudin utiče na koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati ovih enzima transportera.
Lamivudin nije značajno metabolisan CYP enzimima. Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/h.
Srednje poluvreme eliminacije abakavira iznosi oko 1,5 časova. Geometrijska srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije intracelularnog udela aktivnog karbotrifosfata (TP) u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 20,6 h. Nakon primene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira se odvija metabolizmom u jetri, sa posledičnom, prvenstveno urinarnom ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromenjeni abakavir čine približno 83% primenjene doze abakavira u mokraći. Ostatak se eliminiše fecesom.
Poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Za pacijente koji primaju lamivudin 300 mg jednom dnevno, terminalno intacelularno poluvreme eliminacije lamivudina-TP je bilo 16 do 19 sati. Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, a najvećim delom se odvija putem bubrega (>70%), putem sistema za transport organskih katjona. Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da renalna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa klirensom kratinina od < 50 mL/min nužno je smanjenje doze (videti odeljak 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primene opsega doza kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primene poslednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.
Intracelularna farmakokinetika
Geometrijska srednja vrednost terminalnog intracelularnog poluvremena eliminacije karbovir-TP u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati, u odnosu na geometrijsku srednju vrednost poluvremena eliminacije abakavira u plazmi od 2,6 sata. Terminalno intracelularno poluvreme eliminacije lamivudina-TP je produženo na 16-19 sati, u poređenju sa poluvremenom eliminacije lamivudina u plazmi od 5-7 sati, što podržava doziranje ABC i 3TC jednom dnevno.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički podaci su dobijeni za dolutegravir, abakavir i lamivudin odvojeno.
Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) primenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost slobodnom dolutegraviru je bila 1,5 do 2 puta veća u poređenju sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) kojima je primenjena pojedinačna doza od 600 mg. Rezultati su pokazali srednju vrednost povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK-a abakavira i 1,58 [1,22; 2,04] puta u poluvremenu eliminacije. Nije moguće dati preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, zbog značajne varijabilnosti u izloženosti abakaviru.
Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatična disfunkcija nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.
Na osnovu podataka dobijenih za abakavir, lek Triumeq se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje bubrežne funkcije
Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za dolutegravir, lamivudin i abakavir.
Renalni klirens aktivne supstance u nepromenjenom obliku predstavlja sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 mL/min). Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke razlike između ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 mL/min) i odgovarajućih zdravih ispitanika. Dolutegravir nije ispitivan kod pacijenata na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa.
Na osnovu podataka za lamivudin, upotreba leka Triumeq se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <50 mL/min.
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom pokazala je da starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci o primeni dolutegravira kod ispitanika starijih od 65 godina života su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (12 do < 17 godina života) sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, pokazala je da oralna primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru koja je uporediva sa izloženošću zabeleženom kod odraslih pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno, oralnim putem.
Ograničeni podaci su dostupni kod adolescenta koji su primali dnevne doze od 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina. Parametri farmakokinetike se mogu porediti sa onima koji su opisani kod odraslih.
Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove utiču na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnom obimu. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7) genotipima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši PIK, u poređenju sa ispitanicima sa genotipima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).
Pol
Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj pola na izloženost dolutegraviru. Nema podataka da bi se zahtevalo podešavanje doze za dolutegravir, abakavir ili lamivudin na osnovu uticaja pola na farmakokinetičke parametre.
Rasa
Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primene pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porekla farmakokinetika dolutegravira čini se sličnom zabeleženim parametrima kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema podataka da bi prilagođavanje doze za dolutegravir, abakavir ili lamivudin bilo neophodno na osnovu uticaja rase na farmakokinetičke parametre.
Istovremena infekcija hepatitisom B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena infekcija hepatitisom C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa istovremenom infekcijom hepatitisom B (videti odeljak 4.4)
Farmaceutski podaci - Triumeq 300mg+600mg+50mg
Jezgro tablete:
Manitol (E421);
Celuloza, mikrokristalna;
Povidon K29/32; Natrijum-skrobglikolat; Magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry II Purple 85F90057 (sadrži: Polivinilalkohol, delimično hidrolizovani; Titan-dioksid; Makrogol; Talk; Gvožđe (III)-oksid, crni; Gvožđe (III)-oksid, crveni).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta i sredstvo za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.