Ernafil® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Ernafil 100mg
Lek Ernafil je indikovan kod odraslih muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, odnosno nemogućnošću da se postigne ili održava erekcija penisa u meri koja je potrebna za seksualnu aktivnost.
Da bi lek Ernafil bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
Doziranje
Primena kod odraslih osoba
Za započinjanje terapije jačinom od 25 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.
Preporučena doza leka iznosi 50 mg, i uzima se po potrebi približno jedan sat pre seksualne aktivnosti. Doza leka se, na osnovu podataka o efikasnosti i tolerancije, može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg.
Maksimalna preporučena doza leka iznosi 100 mg, a maksimalna preporučena učestalost uzimanja leka je jednom dnevno. Ako se lek Ernafil uzima sa hranom, početak delovanja može biti odložen u poređenju sa uzimanjem leka natašte (videti odeljak 5.2).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti).
Oštećenje funkcije bubrega
Preporuke za doziranje opisane u delu „Primena kod odraslih osoba” odnose se i na pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina: 30 - 80 mL/min).
S obzirom na to da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina < 30 mL/min) potrebno je razmotriti primenu leka u dozi od 25 mg. Na osnovu efikasnosti i toleranciji, doza se može povećati na 50 mg, odnosno, 100 mg prema potrebi.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primenu doze od 25 mg. Na osnovu efikasnosti i tolerancije, doza se može povećati na 50 mg, odnosno, 100 mg prema potrebi.
Pedijatrijska populacija
Nije indikovana primena leka Ernafil kod osoba mlađih od 18 godina.
Primena kod pacijenata koji uzimaju druge lekove
Uz izuzetak ritonavira, čija se istovremena primena sa sildenafilom ne preporučuje (videti odeljak 4.4), kod pacijenta koji su na istovremenoj terapiji CYP3A4 inhibitorima treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg (videti odeljak 4.5).
Da bi se kod pacijenata koji su na terapiji alfa blokatorima, mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću meru, pacijente treba stabilizovati na terapiji alfa blokatorima pre započinjanja primene sildenafila. Osim toga, treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
U skladu sa poznatim dejstvima na sistem azotni oksid/ciklički guanozin-monofosfat (cGMP) (videti odeljak 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivno dejstvo nitrata, i zbog toga je istovremena
primena donora azotnog oksida (kao što je amil nitrit) ili nitrata u bilo kom obliku kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primena inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, zajedno sa stimulatorima guanilat ciklaze kao što je riociguat, jer potencijalno može dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Lekovi za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne smeju se primenjivati kod muškaraca kojima se ne savetuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili ozbiljna srčana insuficijencija).
Lek Ernafil je kontraindikovan kod pacijenta kod kojih se javio gubitak vida na jednom oku kao posledica
nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. non–arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
-
NAION), bez obzira na to da li je taj događaj bio povezan sa prethodnom primenom PDE5 inhibitora ili ne (videti odeljak 4.4).
Bezbednost sildenafila nije ispitivana kod sledećih podgrupa pacijenata i zbog toga je njegova primena kontraindikovana: pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pacijenti sa hipotenzijom (krvni pritisak < 90/50 mmHg), pacijenti koji su nedavno imali moždani udar ili infarkt miokarda, kao i oni sa naslednim degenerativnim oboljenjima retine kao što je retinitis pigmentosa (mali broj ovih pacijenta ima genetske poremećaje retinalnih fosfodiesteraza).
Pre nego što se uzme u obzir farmakološka trepija, treba sprovesti lekarski pregled i razmotriti medicinsku anamnezu i uraditi fizikalni pregled radi postavljanja dijagnoze erektilne disfunkcije i utvrđivanja potencijalnih uzroka.
Kardiovaskularni faktori rizika
Pre započinjanja terapije erektilne disfunkcije, lekari bi trebalo da utvrde kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto postoji određeni stepen rizika po srce, koji je povezan sa seksualnom
aktivnošću. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva koja dovode do blagog i prolaznog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1). Pre propisivanja sildenafila, lekari bi trebalo pažljivo da razmotre
da li će na njihove pacijente, koji već imaju određene primarne bolesti, ovo vazodilatatorno dejstvo imati neželjeni uticaj, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa povećanom osetljivošću na vazodilatatore uključuju i one sa opstrukcijom protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili one koji imaju redak sindrom multiple sistemske atrofije koji se manifestuje kao ozbiljno poremećena autonomna kontrola krvnog pritiska.
Lek Ernafil potencira hipotenzivni efekt nitrata (videti odeljak 4.3.).
U postmarketiškom praćenju zabeleženi su ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularne aritmije, cerebrovaskularnu hemoragiju, tranzitorni ishemijski napad (engl. Transient ischaemic attack - TIA), hipertenziju i hipotenziju vremenski
povezani sa primenom sildenafila. Većina ovih pacijenata, ali ne svi, imali su već postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Zabeleženo je da se veliki broj ovih događaja javio tokom ili neposredno nakon seksualnog odnosa, a mali broj se javio nakon primene sildenafila bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim ili sa nekim drugim faktorima.
Prijapizam
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, treba oprezno primenjivati kod pacijenta sa anatomskim deformacijama penisa (kao što je angulacija, kavernozna fibroza ili Pejronijeva bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja ih predisponiraju za prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipi mijelom ili leukemija).
Tokom postmarketinške primene sildenafila prijavljeni su produžena erekcija i prijapizam. U slučaju pojave erekcije koja traje duže od 4 sata, pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne leči odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka erekcije.
Istovremena primena sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim oblicima terapije erektilne disfunkcije
Bezbednost i efikasnost kombinovanja sildenafila i drugih PDE5 inhibitora, sa drugim terapijama za lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) koje sadrže sildenafil (Revatio) ili drugim oblicima lečenja erektilne disfunkcije nije ispitivana. Zato se primena takvih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Slučajevi poremećaja vida prijavljeni su spontano prilikom istovremene primene sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, retkog stanja, prijavljeni su spontano, kao i tokom opservacione studije, vezano sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja vida, prestanu sa uzimanjem leka Ernafil i odmah zatraže savet lekara (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremena primena sildenafila sa ritonavirom (videti odeljak 4.5). Istovremena primena sa alfa blokatorima
Savetuje se oprez kada se sildenafil primenjuje kod pacijenta koji su na terapiji alfa blokatorima, zato što istovremena primena može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osetljivih pojedinaca (videti odeljak 4.5). Najveća verovatnoća da se ovo javi je tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću meru, pacijenti bi trebalo da budu hemodinamski stabilni uz terapiju alfa blokatorima, pre nego što se otpočne lečenje sildenafilom. Treba razmotriti uvođenje sildenafila dozama od 25 mg (videti odeljak 4.2). Osim toga, lekari treba da savetuju pacijente šta da rade u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro potencira antiagregacijski efekt natrijum-nitroprusida. Nema podataka o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenta sa poremećajima krvarenja ili sa aktivnim peptičkim ulkusom. Zbog toga sildenafil kod ovih pacijenta treba primeniti samo nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.
Žene
Lek Ernafil nije indikovan za primenu kod žena. Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lek Ernafil sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lek.
Lek Ernafil sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u jednoj film tableti, tako da je suštinski ”bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se uglavnom ostvaruje posredstvom citohroma P450 (CYP) izoforma 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga, inhibitori tih izoenzima mogu da smanje klirens sildenafila, a induktori tih izoenzima mogu da povećaju klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih istraživanja ukazale su na smanjenje klirensa sildenafila kada se lek primenjuje istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Iako kod ovih pacijenata nije primećeno povećanje incidence neželjenih dejstava, kada se sildenafil
primenjuje istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti početnu dozu sildenafila od 25 mg. Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je veoma snažan inhibitor P450, u
stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do povećanja vrednosti Cmax sildenafila za 300% (4 puta) i povećanja vrednosti PIK za 1000% (11 puta) sildenafila u plazmi. Za 24 sata koncentracija sildenafila u plazmi bila je i dalje približno 200 nanograma/mL, u poređenju sa približno 5 nanograma/mL kada se primenjuje samo sildenafil. Ovo je u skladu sa izraženim dejstvom ritonavira na širok spektar P450 supstrata. Sildenafil nema uticaja na
farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne savetuje se istovremena primena sildenafila sa ritonavirom (videti odeljak 4.4), pa u svakom slučaju maksimalna doza sildenafila ni pod kakvim okolnostima ne sme biti veća od 25 mg unutar 48 sati.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, inhibitora CYP3A4, u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do povećanja Cmax sildenafila za 140% i povećanja PIK sildenafila za 210%. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku sakvinavira (videti odeljak 4.2). Može se očekivati da jači CYP3A4 inhibitori, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primeni zajedno sa eritromicinom, umerenim CYP3A4 inhibitorom, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), uočeno je 182%-tno
povećanje sistemske izloženosti sildenafilu (PIK). Kod normalno zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo znakova uticaja azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na vrednosti PIK, Cmax, tmax, konstantu brzine eliminacije, ili naknadnog poluvremena eliminacije sildenafila i njegovog osnovnog metabolita u cirkulaciji. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, prouzrokovao je povećanje koncentracije sildenafila u plazmi za 56%, kada se primenjivao istovremeno sa sildenafilom (50 mg), kod zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 uključen u metabolizam u zidu creva, može dovesti do umerenog povećanja koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum-hidroksid/aluminijum-hidroksid) nisu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Iako nisu sprovedene specifične studije interakcije za sve lekove, populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema uticaja na farmakokinetiku sildenafila kada se istovremeno sa njim primenjuju sledeće grupe lekova: inhibitori CYP2C9 (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), inhibitori CYP2D6 (kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidi i slični diuretici, diuretici Henleove petlje i diuretici koji štede kalijum, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatori kalcijumskih kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori
metabolizama CYP450 (kao što su rifampicin i barbiturati). U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima muškog pola, istovremena primena antagonista endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umereni], CYP2C9 i verovatno CYP2C19), u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u stanju ravnoteže
(80 mg tri puta na dan), rezultirala je smanjenjem PIK sildenafila za 62,6%, odnosno smanjenjem Cmax sildenafila za 55,4%. Zbog toga se kod istovremene primene jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampin, očekuju veća smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog nitratne komponente u njegovom sastavu, on ima potencijal za ozbiljne interakcije sa sildenafilom.
Uticaj sildenafila na druge lekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 citohroma P450 (IC50 > 150 mikromola). Utvrđena maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 1 mikromol nakon preporučenih doza i ne očekuje se da će lek Ernafil izmeniti klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim dejstvima na sistem azotni oksid/ciklički guanozin monofosfat (cGMP) (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil pojačava hipotenzivna dejstva nitrata, i zbog toga je istovremena
primena sa donorima azotnog oksida ili nitrata u bilo kom obliku, kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Riociguat:
Pretkliničke studije pokazale su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog pritiska, kada su se primjenjivali inhibitori PDE5 u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da riociguat pojačava hipotenzivno dejstvo inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog delovanja ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istovremena primena riociguata sa inhibitorima PDE5, uključujući sildenafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sildenafila i alfa blokatora može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osetljivih pojedinaca. Najveća verovatnoća da se simptomatska hipotenzija razvije je tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila (videti odeljke 4.2 i 4.4). U tri specifične studije interakcije lek - lek, alfa blokatori doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg, ili 100 mg) primenjivani su istovremeno kod pacijenta sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) stabilizovanih na terapiji doksazosinom.
U ispitivanim populacijama obuhvaćenim ovom studijom registrovano je prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg, kao i prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u stojećem položaju srednjih vrednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg. Kada su sildenafil i doksazosin primenjivani istovremeno kod pacijenta stabilizovanim na terapiji doksazosinom, bilo je retkih izveštaja o pacijentima kod kojih se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Ovi izveštaji su uključivali vrtoglavicu i blagu nesvesticu, ali ne i sinkopu.
Nisu zabeležene značajne interakcije kod istovremene primene sildenafila (50 mg) sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg) koji se metabolišu putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao dejstvo acetilsalicilne kiseline (150 mg) na produženje vremena krvarenja.
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa prosečnom maksimalnom koncentracijom alkohola u krvi od 80 mg/dL.
Analiza ukupnih podataka za sledeće grupe antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, angiotenzin II antagonisti, antihipertenzivni lekovi (vazodilatatori i oni sa centralnim delovanjem), blokatori adrenergičkih neurona, blokatori kalcijumovih kanala i blokatori alfa adrenoceptora, nije pokazana razlika u profilu neželjenih dejstva kod pacijenta koji su uzimali sildenafil, u poređenju sa placebom. U specifičnoj studiji interakcije u kojoj je sildenafil (100 mg) primenjen istovremeno sa amlodipinom, kod pacijenta sa hipertenzijom, javilo se dodatno sniženje sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su slične magnitude kao ona koja su zapažena kada se sildenafil primenjuje samostalno kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku stanja ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati CYP3A4.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta na dan) izazvao povećanje PIK bosentana od 49,8% i povećanje Cmax bosentana od 42% (125 mg dva puta na dan).
Lek Ernafil nije indikovan za primenu kod žena.
Nisu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica ili dojilja.
Nakon oralne primene sildenafila, u reproduktivnim studijama na pacovima i kunićima nisu otkrivena relevantna neželjena dejstva.
Nije bilo efekta na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon jedne oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).
Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Pošto su u kliničkim istraživanjima sa sildenafilom zabeležene vrtoglavice i promene vida, pacijenti bi trebalo da procene kako reaguju na lek Ernafil pre upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil leka sildenafil zasnovan je na podacima dobijenim iz 74 dvostruko slepe placebom kontrolisane kliničke studije sprovedene kod 9570 pacijenta.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali sildenafil bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina, naleti vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu procenjenom dužem od 10 godina. S obzirom na to da nisu sva neželjena dejstva prijavljena, njihova učestalost se ne može sa sigurnošću odrediti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U donjoj tabeli navode se sve medicinski značajne neželjene reakcije, koje su u kliničkim ispitivanjima zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do
< 1/1000)).
Dodatno, učestalost klinički značajnih neželjenih reakcija zabeleženih tokom postmarketinškog praćenja je navedena kao nepoznata. U okviru svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Medicinski značajne neželjene reakcije zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prijavljene tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
| Klasa sistema organa | Veoma često(≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Povremeno(≥ 1/1000 do< 1/100) | Retko(≥ 1/10000 do< 1/1000) |
| Infekcije iinfestacije | Rinitis | |||
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, Hipoestezija | Cerebrovaskularni događaj, Tranzitorni ishemijski napad, Konvulzije*, Ponovljenekonvulzije*, |
| Sinkopa | ||||
| Poremećajioka | Poremećajpercepcije boja**, Poremećaji vida, Zamućen vid | Poremećajilakrimacije***, Bol u oku, Fotofobija, Fotopsija,Okularna hiperemija,Osećaj pojačanog svetla uvidnom polju, Konjunktivitis | Nearterijskaprednja ishemijska optička neuropatija (NAION)*,Okluzija krvnih sudova retine*, Hemoragija retine, Arteriosklerotična retinopatija, Retinalni poremećaj, Glaukom,Defekt vidnog polja, Diplopija,Smanjena oštrinavida, Miopija, Astenopija,Plutajuće čestice u staklastom telu, Poremećaj dužice, Midrijaza, Svetlosne aureole, Edem oka,Oticanjeoka, Poremećaj oka,Konjunktivalna hiperemija,Iritacija oka,Neuobičajen osećaj u oku, Edem kapka,Diskoloracija sklere | |
| Poremećaji uha ilabirinta | Vertigo,Tinitus | Gubitak sluha |
| Kardiološkiporemećaji | TahikardijaPalpitacije | Iznenadna srčanasmrt *,Infarkt miokarda, Ventrikularne aritmije*, Atrijalna fibrilacija, Nestabilna angina | ||
| Vaskularniporemećaji | Naleti crvenila,naleti vrućine | Hipertenzija,Hipotenzija | ||
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Nazalna kongestija | Epistaksa, Kongestija sinusa | Stezanje u grlu,Nazalni edem,Suva sluzokoža nosa | |
| Gastrointestinalniporemećaji | Mučnina,Dispepsija | Gastro-ezofagealnarefluksna bolest, Povraćanje,Bol u gornjem delu abdomena,Suva usta | Oralna hipoestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Steven-Johnson-ov sindrom (SJS)*,Toksična epidermalna nekroliza (TEN)* | ||
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva | Mijalgija,Bol u ekstremitetima | |||
| Poremećajbubrega iurinarnog sistema | Hematurija | |||
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | Krvarenje iz penisa,Prijapizam*, Hematospermija,Produžena erekcija | |||
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | Bol u grudima,Slabost, Osećaj vrućine | Razdražljivost | ||
| Ispitivanja | Ubrzan rad srca |
*Prijavljeni isključivo nakon stavljanja leka u promet.
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija, eritropsija i ksantopsija.
***Poremećaj lakrimacije: suva služokoža oka, poremećaj suzenja i pojačano suzenje oka.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U ispitivanjima kod dobrovoljaca, neželjena dejstva prilikom primene leka u pojedinačnim
dozama do 800 mg bila su slična onima primećenim prilikom primene leka u manjim dozama, ali su
po intenzitetu i po učestalosti bila izraženija. Primena leka u dozi od 200 mg nije dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca neželjenih dejstava (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna kongestija, poremećaj vida) bila povećana.
U slučaju predoziranja, prema potrebi treba primeniti standardne suportivne mere. Ne može se očekivati da se dijalizom može ubrzati klirens sildenafila zato što se on u velikoj meri vezuje za proteine plazme i ne eliminiše se urinom.
Farmakološki podaci - Ernafil 100mg
Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil je lek za oralnu primenu u terapiji erektilne disfunkcije. Uz seksualnu stimulaciju i upotrebu sildenafila povećava se dotok krvi u penis i na taj način uspostavlja se prethodno narušena erektilna funkcija.
Fiziološki mehanizam, koji je odgovoran za erekciju penisa, uključuje oslobađanje azotnog oksida (NO) u kavernoznim telima tokom seksualne stimulacije. Azotni oksid zatim aktivira enzim guanilat ciklazu, koja dovodi do povećanja koncentracije cikličknog guanozin monofosfata (cGMP), i tako dovodi do relaksacije glatkih mišića u kavernoznim telima i omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznom telu, gde je PDE5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na erekciju. On nema direktno relaksantno dejstvo na izolovano kavernozno telo, ali snažno potencira relaksantno dejstvo NO na ovo tkivo. Kada se aktivira put NO/cGMP, što se događa uz seksualnu stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim vrednostima cGMP u kavernoznim telima. Zbog toga je neophodna seksualna stimulacija kako bi sildenafil ispoljio željeno farmakološko dejstvo.
Farmakodinamsko dejstvo
Ispitivanja in vitro pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5, koji je uključen u proces erekcije. Njegovo dejstvo je snažnije na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Poseduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE6, koja učestvuje u procesima fototransdukcije u retini. Pri maksimalno preporučenim dozama, selektivnost je 80 puta veća u odnosu na PDE1 i više od 700 puta veća nego za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno treba naglasiti da sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, cAMP specifičnoj izoformi fosfodiesteraze, uključenoj u
kontroli srčanih kontrakcija.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dve kliničke studije su bile posebno dizajnirane kako bi se procenio vremenski okvir u kome sildenafil može da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U studiji pomoću penilne pletizmografije (RigiScan) kod pacijenata u stanju gladovanja, prosečno vreme za postizanje erekcije od 60% rigidnosti (dovoljne za seksualni odnos), nakon uzimanja sildenafila bilo je 25 minuta (u opsegu 12- 37 minuta). U posebnoj RigiScan studiji, sildenafil je mogao da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja.
Sildenafil izaziva blago i prolazno smanjenje krvnog pritiska koje, u većini slučajeva, nema kliničke efekte. Srednja vrednost maksimalnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju nakon oralne doze sildenafila od 100 mg, bila je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promena dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mmHg. Ova smanjenja krvnog
pritiska su u skladu sa vazodilatatornim dejstvom sildenafila, verovatno zbog povišenog nivoa cGMP u glatkim mišićima krvnihsudova. Pojedinačne oralne doze sildenafila od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nisu imale klinički značajne efekte na EKG.
U studiji hemodinamskog dejstva pojedinačne oralne doze od 100 mg sildenafila kod 14 pacijenata sa ozbiljnim oboljenjem koronarne arterije (engl. Coronary Artery Disease -CAD) (> 70% stenoze bar jedne koronarne arterije), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u mirovanju bili su smanjeni za 7% odnosno 6% u odnosu na početne vrednosti.
Srednja vrednost sistolnog krvnog pritiska u plućnoj arteriji bila je smanjena za 9%. Sildenafil nije uticao na naminutni volumen srca i nije smanjivao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.
U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju stresa izazvanog fizičkom aktivnošću, praćeno je 144 pacijenata sa erektilnom disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom pektoris, koji su redovno uzimali lekove za terapiju angine (izuzev nitrata). Nisu uočene klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do prestanka anginoznog napada.
Kod nekih ispitanika otkrivene su blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) pomoću Farnsworth-Munsell testa sa 100 nijansi, sat vremena nakon primene doze od
100 mg, bez vidljivih efekata dva sata nakon primene leka. Pretpostavlja se da je mehanizam ove promene u razlikovanju boja povezan je sa inhibicijom PDE6, koja je uključena u kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil nema uticaja na oštrinu vida niti na kontrastnu senzitivnost. U placebo-kontrolisanom ispitivanju sa malim brojem pacijenata (n=9) sa dokazanom ranom makularnom degeneracijom povezanom sa starenjem, nakon primene pojedinačne doze sildenafila od 100 mg nisu uočene značajne promene u sprovedenim testovima za ispitivanje vida: (oštrina vida, Amsler-ova rešetka (test za ispitivanje oštrine vida), Colour discrimination simulated traffic light (za raspoznavanje boja simulacijom semafora), Humphrey perimetrija (za merenje širine vidnog polja) i fotostres test).
Kod zdravih dobrovoljaca, nakon primene pojedinačne doze sildenafila od 100 mg, nije uočen uticaj na pokretljivost ili morfologiju spermatozoida (videti odeljak 4.6).
Ostali podaci iz kliničkih studija
U kliničkim studijama sildenafil je bio primenjen kod više od 8000 pacijenta starosti 19-87 godina. Bile su zastupljene sledeće grupe pacijenata: starije osobe (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%), hiperlipidemijom (19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sledeće grupe nisu bile dobro predstavljene ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja:
pacijenti sa hirurškom intervencijom na karlici, pacijenti koji su prethodno bili na radioterapiji, pacijenti sa teškim oštećenjem fukcije jetre ili bubrega i pacijenti sa određenim kardiovaskularnim stanjima (videti odeljak 4.3).
U studijama sa primenom fiksnih doza leka, procenat pacijenata kod kojih je primena sildenafila dovela do poboljšanja njihove erekcije bio je 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u poređenju sa 25% kod pacijenta koji su primali placebo. U kontrolisanim kliničkim studijama broj pacijenta koji su prekinuli terapiju sildenafilom bio je mali i približno isti kao u placebo grupi.
Uzimajući u obzir sva istraživanja, procenat pacijenta kod kojih je primena sildenafila dovela do poboljšanja bio je sledeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mešovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus (59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP (transuretralna resekcija prostate) (61%), radikalna prostatektomija (43%), povreda kičmene moždine (83%), depresija (75%).
Bezbednost i efikasnost sildenafila je održana i u dugotrajnim studijama. Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka sildenafil u svim podgrupama pedijatrijske populacije u svrhu lečenja erektilne disfunkcije (videti odeljak 4.2 zainformacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Zapažene maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u toku 30 do 120 minuta (medijana 60 minuta) nakon oralne primene leka na prazan želudac. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti je 41% (u opsegu 25-63%). Nakon oralne primene sildenafila, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno sa dozom u preporučenom rasponu doza (25-100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, stepen resorpcije je smanjen, sa prosečnim odlaganjem tmax za 60 minuta i prosečnim smanjenjem Cmax od 29%.
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije (Vd) u stanju ravnoteže za sildenafil iznosi 105 L, što ukazuje na distribuciju leka u tkiva. Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg, srednja vrednost maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi je približno 440 nanograma/mL (CV 40%). Kako je 96% sildenafila (i njegov glavni metabolit u cirkulaciji N-desmetil) vezano za proteine u palzmi, stoga je srednja vrednost maksimalne koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi od 18 nanograma/mL (38 nanomola/L). Vezivanje za proteine ne zavisi od ukupne koncentracije leka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su dobijali sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg), manje od 0,0002% (prosečno 188 nanograma) primenjene doze bilo je prisutno u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.
Biotransformacija
Sildenafil se pretežno biotransformiše putem mikrozomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit poseduje profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan kao i sildenafil i in vitro potencijal za PDE5 približno 50% od osnovnog leka. Koncentracije ovog metabolita u plazmi su približno 40% od onih koje su zabeležene za sildenafil. N-desmetil metabolit se dalje metaboliše, a njegovo terminalno polu vreme eliminacije je otprilike 4 sata.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz organizma je 41 L/h sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 3-5 h. I nakon oralne i nakon intravenske primene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita pretežno fecesom (približno 80% primenjene oralne doze) i u manjoj meri urinom
(približno 13% primenjene oralne doze). Farmakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti
Kod zdravih dobrovoljaca starije uzrasne dobi (≥ 65 godina) uočene su smanjene vrednosti klirensa sildenafila, što je za posledicu imalo povećanje koncentracije sildenafila i njegovog aktivnog N-desmetil metabolita u plazmi od približno 90% u poređenju sa koncentracijama zabeleženim kod zdravih, mlađih dobrovoljaca (18-45godina). Zbog razlike u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od godina starosti, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je oko 40%.
Insuficijencija bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina = 30 - 80 mL/min), nakon primene pojedinačne doze leka od 50 mg oralnim putem, farmakokinetika sildenafila nije bila promenjena. Srednja vrednost PIK i Cmax N-desmetil metabolita povećala se za 126% odnosno 73%, u poređenju sa vrednostima istih parametara kod dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez oštećenja funkcije bubrega. Međutim, usled postojanja velikih interindividualnih razlika, uočene razlike nisu statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa težim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do srednjeg povećanja vrednosti PIK i Cmax od 100%, odnosno 88%, u poređenju sa vrednostima istih parametara kod dobrovoljaca iste starosti, ali sa očuvanom funkcijom bubrega. Takođe, došlo je i do značajnog porasta vrednosti PIK (79%) i Cmax (200%) N-desmetil metabolita.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B), klirens sildenafila je bio smanjen,što je dovelo do porasta vrednosti PIK (84%) i Cmax (47%), u poređenju sa vrednostima zabeleženim kod dobrovoljaca iste starosti, ali bez oštećenja funkcije jetre.
Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.
Farmaceutski podaci - Ernafil 100mg
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon K29-32; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry 03F20404 Blue koja sadrži: hipromeloza 6cP;
titan-dioksid (E 171);
makrogol 6000;
indigo carmine aluminium lake (E132).
Ernafil, 50 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Aluminijumski blister koji sadrži 1 ili 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 4 film tablete od 50 mg, ili dva blistera sa 1 ili 4 film tablete od 50 mg i Uputstvo za lek.
Ernafil, 100 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Aluminijumski blister koji sadrži 1 ili 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 4 film tablete od 100 mg, ili dva blistera sa 1 ili 4 film tablete od 100 mg i Uputstvo za lek.